Az orális nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítés hatása a krónikus vesebetegség progressziójára krónikus metabolikus acidózisban szenvedő betegeknél: vizsgálati protokoll egy randomizált, kontrollált vizsgálathoz (SoBic-Study)

Próbák kötet 14, Cikkszám: 196 (2013) Idézd ezt a cikket

Absztrakt

Háttér

A krónikus metabolikus acidózis krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a krónikus metabolikus acidózis kb. 25 ml/perc/1,73 m 2 alatti glomeruláris szűrési sebesség csökkenése után alakul ki. Úgy tűnik, hogy a kórokozó mechanizmus hiánya a tubuláris hidrogén-karbonát termelés, amely egészséges egyénekben semlegesíti a sav nettó termelését. Amint azt számos állat- és embervizsgálat kimutatta, az acidotikus közeg megváltoztatja a csont- és D-vitamin anyagcserét, izomfogyasztást vált ki és rontja az albumin szintézist, eltekintve a veseszövet közvetlen változásától az angiotenzin II, az aldoszteron és az endothelin vese szintjének növelésével. A későbbi, különféle terápiás megközelítéseket vizsgáló, nagyon kiválasztott vizsgálati populációkban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a hiányzó bikarbonát orális kiegészítése megállítja a vesefunkció csökkenésének progresszióját. Ezen vizsgálatok módszertani korlátai miatt azonban további vizsgálatokra van szükség sürgősen e terápiás koncepció érvényességének biztosításához.

Módszerek/Tervezés

A SoBic-vizsgálat egyközpontú, randomizált, kontrollált, nyílt klinikai IV. Fázisú vizsgálat, amelyet a Bécsi Orvostudományi Egyetem nephrológiai ambulanciáján végeztek. Kétszáz beteg a CKD 3. Vagy 4. Stádiumába sorolva, a HCO3 szintjének két külön mérésével - 24 ± 1 mmol/l - vagy 20 ± 1 mmol/l szérum célszinttel rendelkező nátrium-hidrogén-karbonát mentő terápiában részesül. A nyomon követés két évig tart. Az elsődleges eredmény a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítésnek a vesefunkcióra gyakorolt hatása, amelyet két év után becsült glomeruláris szűrési sebességgel (4-változó-MDRD-egyenlet) mértek. A másodlagos eredmények a csontanyagcsere markereinek változásai a csoportok között, a halálozási arányok a csoportok között, valamint a vesepótló terápiát folytató alanyok száma csoportonként. A nemkívánatos eseményeket, például az artériás hipertónia súlyosbodását a további nátriumfogyasztás miatt, pontosan ellenőrizni fogják.

Vita

Feltételezzük, hogy a kellően kiegyensúlyozott sav-bázis homeosztázis a vesefunkció csökkenésének csökkenéséhez vezet krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A hiányzó endogén bikarbonát pótlására szolgáló exogén bikarbonát-kiegészítés koncepciója már régóta létezik, de még soha nem vizsgálták eléggé ahhoz, hogy egyértelmű kezelési irányelveket állítson össze.

Próba regisztráció

Háttér

A krónikus vesebetegség (CKD) világszerte körülbelül minden tizediknél fordul elő, és nemcsak orvosi kihívást jelent, hanem nagy társadalmi-gazdasági terhet is jelent. Jelentős erőfeszítéseket tettek a kezelési lehetőségek vizsgálatára, amelynek célja a végstádiumú vesebetegség (ESRD) előrehaladásának lassítása és ezt követően a vesebetegek mortalitásának csökkentése. A renin-angiotenzin rendszer blokkolása angiotenzin-I-konvertáló enzim inhibitorokkal vagy angiotenzin-II-receptor antagonistákkal lassítja a vesefunkció csökkenésének progresszióját [1–5]. A további terápiás beavatkozások azonban nem mutattak hasznot [6–10]. Fink átfogó nyárias et al. hangsúlyozza a bizonyítékokon alapuló kezelési koncepciók hiányát a CKD-ben, sőt megkérdőjelezi a korai stádiumú CKD szűrését és monitorozását [11].

A krónikus metabolikus acidózis CKD-ben szenvedő betegeknél a glomeruláris szűrési sebesség (GFR) körülbelül 25 ml/perc/1,73 m 2 alá csökkenése után alakul ki. Úgy tűnik, hogy a kórokozó mechanizmus hiánya a tubuláris hidrogén-karbonát termelés, amely egészséges egyénekben semlegesíti a sav nettó termelését. Amint azt számos állat- és emberkísérlet kimutatta, az acidotikus közeg egyéb káros hatások mellett megváltoztatja a csont- és D-vitamin-anyagcserét [12], izomfogyasztást vált ki [13] és rontja az albumin szintézisét [14]. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a CKD korábbi szakaszaiban is, normál határokon belül a szérum-hidrogén-karbonát szint mellett, fokozott per-nefron savanyítás lép fel a nyilvánvaló metabolikus acidózis kiküszöbölése érdekében [17]. A CKD progressziójához való hozzájárulás tisztázására irányuló vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltattak [18–20]. Vannak azonban bizonyítékok arra, hogy az alternatív komplementrendszert a megnövekedett tubuláris ammóniatermelés aktiválja [21], és hogy az endothelin, az angiotenzin II és az aldoszteron vese koncentrációja megnő a disztális nephron savasodásának közvetlen eredményeként [17, 20, 22]. Ezek a változások együttvéve hosszú távon tubulointerstitialis hegesedést váltanak ki.

Különböző típusú populációkban végzett számos retrospektív vizsgálat eredményei egyértelmű összefüggéseket mutattak ki a sav-bázis egyensúlyhiány és a megnövekedett mortalitás között [23, 24]. Mindenekelőtt a Cleveland Clinic egészségügyi szolgáltató CKD nyilvántartásának nemrégiben közzétett elemzése 41 749 CKD III és IV stádiumú betegnél (becsült (e) GFR 60–15 ml/perc/1,73 m 2, a krónikus vese által mérve Betegség epidemiológiai együttműködés egyenlete). Számos kovariátorral korrigálva az alacsony szérum-hidrogén-karbonát-szinttel rendelkező alanyok összes okozta mortalitását (

Módszerek/Tervezés

Trial design

Résztvevők

A vizsgált populáció az incidenseket és a CKD-ben előforduló prevalens betegeket fogja magában foglalni a tercier ellátási intézmény járóbeteg-ellátásában. A CKD III. Vagy IV. Stádiumú és két külön HCO3 - 2, a vénás szérum HCO3 - 40 kg/m 2, krónikus gyulladás (C reaktív fehérje> 10 mg/dl) vagy immunszuppresszív terápiát folytató betegek kedves, rosszul kontrollált vérnyomás (> 150/90 Hgmm négy szer alkalmazása ellenére), nyilvánvaló pangásos szívelégtelenség vagy ismert mogyoró- vagy szójaallergia kizárásra kerül a vizsgálatból.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel kapcsolatban különféle gyógyszerek ismertek metabolikus acidózist kiváltani [32]. A tervezett vizsgálat szempontjából azonban a legfontosabbak a foszfátkötő szevelamer-hidroklorid és a kálium-megtakarító diuretikumok. A metabolikus acidózist semlegesítő egyéb szerek, például a kalcium-citrát, a nátrium-citrát és a kalcium-karbonát nem megengedettek.

Laboratóriumi mérések

A szérum kreatinint Jaffe módszerrel határozzák meg (referencia tartomány 60 év és ≤ 60 év [34], diabetes mellitus jelenléte (igen/nem) [35], súlyos krónikus metabolikus acidózis (szérum HCO3 - - ≥18 mmol/L) és korábbi lúgkezelés esetén (igen/nem). A korábbi lúgkezelés meghatározása szerint 6 hónapnál hosszabb ideig folytatódik (a tervezett vizsgálat kezelési periódusának> 25% -a) és a szérum HCO3 - ≥20 mmol/L A rétegzett randomizálás a Bécsi Orvostudományi Egyetem által biztosított webalapú randomizer program segítségével történik [https://www.meduniwien.ac.at/randomizer/web/login.php]. használja a minimalizálási módszert 0,9 előnyös kezelési valószínűséggel és 2,0 kombinációs mélységgel annak biztosítására, hogy a kezelés elosztása kiegyenlített legyen a rétegződési tényezők minden szintjén, valamint a rétegződési tényezők minden páros kombinációjában. A randomizálás után az alanyok vagy a nagy dózisú nátrium-hidrogén-karbonátot kapja e, vagy ha szükséges, kis dózisú mentő terápia nátrium-hidrogén-karbonáttal.

Dizájnt tanulni. * Két egymást követő mérés, legalább 1 napos különbséggel. CKD, krónikus vesebetegség.

Minden vizsgálati látogatás egy éhomi vérvételből áll (az utolsó táplálékbevitelnek, beleértve a vizsgálati gyógyszert is, legalább 8 órával azelőtt kell lennie), valamint a vizeletvizsgálatból, az életfontosságú jelek méréséből, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek változásainak és a nemkívánatos események értékeléséből (1. táblázat). A vizsgálat elején fizikai vizsgálatot végeznek, és felmérik a testtömegét és magasságát. Tanulmányi látogatásokra a 4., 8., 12., 20., 29., 38., 47., 60,73., 86. és 104. héten kerül sor.

Közbelépés

Az intervenciós csoport kezdeti és fenntartó dózisát a kiindulási HCO3 szint és az utólagos látogatások során mért szintek alapján határozzák meg. A kísérleti adatok alapján azt várjuk, hogy az intervenciós csoport napi dózisa két és hat kapszula között változhat, a Nephrotrans 840 mg kapszula (napi 1680-5,040 mg nátrium-hidrogén-karbonát). A kiindulási látogatáskor vagy a nyomon követés során a HCO3 esetén - alacsonyabb, mint 19 mmol/L, a kontrollcsoportba randomizált alanyok mentő terápiát kapnak. Arra számítunk, hogy a napi adag nulla-három kapszula Nephrotrans® 840 mg (0–2 520 mg nátrium-hidrogén-karbonát naponta) lesz a kontrollcsoportban. Minden vizsgálati látogatás után a javasolt gyógyszeres algoritmus segítségével (2A és B táblázat) a tényleges HCO3-szintnek és a megfelelő célértéknek megfelelően lehet a titkosítani a tényleges HCO3-szintet és a megfelelő célértéket. Azonban az egyénen belüli gyógyszer-válasz különbségek miatt az algoritmus nem kötelező, és szükség esetén módosítható a cél HCO3-szint elérése érdekében.

Kimeneti paraméterek

Az elsődleges eredmény a vesefunkció, amelyet az eGFR segítségével mérnek, amelyet a 4-változó-MDRD tanulmányi egyenlet alapján számolnak [36].

A másodlagos kimenetel a halál és a vesepótló terápia (RRT) szükségessége (vesetranszplantált, hemodializált, peritonealis dialízisben szenvedő betegek és azok, akiknek szükségük van RRT-re, de személyesen úgy döntenek, hogy nem kezdik el). Az RRT szükségességét klinikailag értékelik, ideértve az urémiás tünetek (émelygés és/vagy hányás, fáradtság, táplálkozási állapot romlása és jelentős súlycsökkenés, neuropathia, encephalopathia vagy pszichés zavarok), vér- és folyadékzavarok (térfogat túlterhelés, rosszindulatú daganatok) monitorozását. magas vérnyomás, vérszegénység, vérző diatézis, mellhártyagyulladás és/vagy szívburokgyulladás) és jelentős elektrolit-egyensúlyhiány. További másodlagos eredmény a csontmetabolizmus markereinek százalékos változása (csontalkalikus foszfatáz, oszteokalcin, I. típusú kollagén c-telopeptid-piridinolin keresztkötések és I. típusú prokollagén N-propeptid) csoportonként.

Minta nagysága

Feltételezve, hogy az eGFR kiindulási szintje egyenlő a két vizsgálati csoport között, klinikailag releváns 5 ml különbség az eGFR-ben 2 év után, és 12 ml becsült szórás az eGFR változására 2 év után (kísérleti adatok, 2. ábra), független minta t-2 × 100 páciens mintaméretű teszt 80% -os erőt ad a statisztikai szignifikancia eléréséhez kétoldalas 5% -os szignifikancia szinten.

A kohort elemezték a minta méretének kiszámításához. CKD, krónikus vesebetegség; eGFR, becsült glomeruláris szűrési sebesség.

statisztikai módszerek

Vita

1931-ben Lyon et al. először leírta azt az egyszerű megközelítést, amely szerint a metabolikus savfelesleget 17 krónikus nephritisben szenvedő beteg sorozatában pótolják lúgos étrenddel vagy lúgos sók helyettesítésével [39]. 2012-ben a tudományos közösségnek továbbra is foglalkoznia kell azzal a kérdéssel, hogy a metabolikus acidózis szisztematikus kezelése CKD-ben van-e vagy sem, az elfogadható bizonyítékok kevéssége miatt [40–42].

Mahajan et al.[26] nemrégiben összehasonlították a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-klorid és a placebo GFR-re gyakorolt hatását korai hipertóniás nephropathiában szenvedő betegeknél 5 éven keresztül. Ez egy randomizált vak vizsgálat volt CKD II stádiumú, magas vérnyomásban és albuminuriában szenvedő betegeknél (200–2000 mg/g kreatinin), de a plazma normál összes szén-dioxid-szintje (egyenértékű a szérum-hidrogén-karbonát-koncentrációval). Bár a vizsgált populáció nem mutatott a metabolikus acidózis biokémiai jeleit, a nátrium-hidrogén-karbonát pótlása a vesefunkció szempontjából kedvező volt: az eGFR változásának sebessége a nátrium-hidrogén-karbonát csoportban -1,47 ± 0,19 volt, összehasonlítva a -2,13 ± 0,19 (P Évente 2 (P 2 évente, P - szinteket és a kezelésre adott válasz különbségét, a vérszintet rendszeresen fenn kell tartani. Ezen laboratóriumi eredmények megvakítása aránytalanul sok erőfeszítést és költséget okozott volna az előnyökhöz képest.

Magát a beavatkozást tekintve a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítés egyszerű terápiás manővert jelent a sav-bázis egyensúly helyreállítására a CKD-s betegeknél. Kevés mellékhatást jelentettek orális nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítéssel kombinálva. A hasi puffadás ártalmatlannak tűnik, mivel elkerülhető, ha a napi adagot több kisebb részre osztjuk.

Említésre méltó aggodalom a további nátriumfogyasztás, amelyet a vizsgálati gyógyszer vált ki. Minden 100 mg nátrium-hidrogén-karbonát esetében a további nátrium-bevitel körülbelül 27,4 mg. A táplálékkal bevitt nátrium-bevitel negatívan befolyásolja az artériás hipertóniát, ezért a vérnyomást gondosan ellenőrizni kell, és ha szükséges, vérnyomáscsökkentő szerekkel kell kezelni. Különösen az emberen végzett vizsgálatok egyike sem figyelt fel az artériás hipertónia súlyosbodására a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítéssel kapcsolatban. Ennek ellenére ezt a nemkívánatos eseményt állatkísérletek során jelentették [18]. Korábbi vizsgálatok azonban azt sugallták, hogy a vérnyomásemelő hatást klorid és nem nátrium vezeti. Noha a nátrium-visszatartás és a súlygyarapodás hasonló volt a vizsgálati csoportokban, az artériás vérnyomás emelkedése nem volt kimutatható azoknál az alanyoknál, akik további diétás nátriumot fogyasztottak a klorid helyett alternatív anionhoz kötve [53–55]. Ezenkívül elméleti aggályok merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a hosszú távú nátrium-hidrogén-karbonát-bevitel elősegítheti a kalcium-foszfát- és magnézium-foszfát-kövek kialakulását a húgyúti traktusban, de ezt eddig embereknél nem figyelték meg.

Egyetlen vizsgálatot végeztek tenyésztett sejtekben és urémiás patkányokban annak megvizsgálására, hogy a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítés befolyásolja-e az erek kóros meszesedését. De Solis et al. arról számoltak be, hogy a savas közeg megakadályozta a tenyésztett vaszkuláris simaizom sejtek meszesedését, és hogy a nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelt urémiás patkányok szignifikánsan magasabb aorta meszesedési indexszel rendelkeztek [56]. Figyelembe véve a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítés pozitív változásának minden bizonyítékát, ezeket az aggályokat szem előtt kell tartani, és a nyomás alatt szorosan figyelemmel kell kísérni a vérnyomást.

Összességében a korábbi vizsgálatok, beleértve a megfigyelési és az állatkísérleteket, bizalmat adnak annak, hogy a nátrium-hidrogén-karbonát egyszerű kiegészítése bármilyen fokú CKD-s betegeknél pozitívan megváltoztathatja a vesefunkció csökkenését. A lehetséges nemkívánatos események a haszon és a kockázat elfogadható arányán belül vannak, azonban a nemkívánatos eseményeket szorosan követni fogják a vizsgálat résztvevői.

Összefoglalva, úgy gondoljuk, hogy a nátrium-hidrogén-karbonát-kiegészítés hatásának felderítésére szolgáló metabolikus acidózisban és előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatnak sürgősen megfelelő kezelési stratégiát kell kidolgoznia e betegek számára. Ez nemcsak az egyes betegek prognózisát javítaná, de hozzájárul az egészségügyi kiadások csökkentéséhez is, mivel a nátrium-hidrogén-karbonát viszonylag olcsó kezelési lehetőséget jelent.

Próba állapota

A toborzás a tervek szerint 2013 októberében kezdődik.