Az új koszorúér-betegség kockázati gén, a JCAD/KIAA1462 elősegíti az endothel diszfunkciót és az érelmeszesedést

Hovatartozások

1 Aab Kardiovaszkuláris Kutatóintézet, Orvostudományi Tanszék, Rochesteri Egyetem Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Rochester, NY, USA.
2 NHC Antibiotikumok Kulcstechnológiai Laboratóriuma, Gyógyászati Biotechnológiai Intézet, Pekingi Unió Orvosi Főiskola és Kínai Orvostudományi Akadémia (CAMS), Peking, Kína.
3 Az Oktatási Minisztérium, a Ningxia Orvostudományi Egyetem, Yinchuan, Kína, az Oktatási Minisztérium Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéke termékenységmegőrzésének és fenntartásának fő laboratóriuma.
4 Gyermekgyógyászati Klinika, Tüdőbiológiai és Betegség Program, Rochesteri Egyetem Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Rochester, NY, USA.
5 Coulter Orvostechnikai Tanszék, Emory Egyetem és Georgia Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA.
6 Kardiológiai Tanszék, Emory Egyetem, Atlanta, GA, USA.
7 Érrendszeri és Endovaszkuláris Sebészeti Osztály, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen, Németország.
8 Közegészségügyi Genomikai Központ, Államtudományi Tanszék, Virginia Egyetem, Charlottesville, VA, USA.

PMID: 31539914
PMCID: PMC6698662
DOI: 10.1093/eurheartj/ehz303

Ingyenes PMC cikk

Szerzői

Hovatartozások

1 Aab Kardiovaszkuláris Kutatóintézet, Orvostudományi Tanszék, Rochesteri Egyetem Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Rochester, NY, USA.
2 NHC Antibiotikumok Kulcstechnológiai Laboratóriuma, Gyógyászati Biotechnológiai Intézet, Pekingi Unió Orvosi Főiskola és Kínai Orvostudományi Akadémia (CAMS), Peking, Kína.
3 Az Oktatási Minisztérium, a Ningxia Orvostudományi Egyetem, Yinchuan, Kína, az Oktatási Minisztérium Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéke termékenységmegőrzésének és fenntartásának fő laboratóriuma.
4 Gyermekgyógyászati Osztály, Tüdőbiológiai és Betegség Program, Rochesteri Egyetem Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Rochester, NY, USA.
5 Coulter Orvostechnikai Tanszék, Emory Egyetem és Georgia Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA.
6 Kardiológiai Tanszék, Emory Egyetem, Atlanta, GA, USA.
7 Érrendszeri és endovaszkuláris sebészeti osztály, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen, Németország.
8 Közegészségügyi Genomikai Központ, Államtudományi Tanszék, Virginia Egyetem, Charlottesville, VA, USA.

Absztrakt

Célok: A legújabb genom-szintű asszociációs tanulmányok (GWAS) kimutatták, hogy a JCAD-lokusz a koszorúér-betegség (CAD) és a szívizominfarktus (MI) kockázatával jár. Azok a mechanizmusok azonban, amelyek alapján a JCAD jelölt gén betegségkockázatot ad, továbbra sem tisztázott. Megbeszéltük, hogy a JCAD befolyásolja-e és hogyan befolyásolja az érelmeszesedés kialakulását, amely a CAD gyakori oka.

Módszerek és eredmények: A Genotype-Tissue Expression (GTEx) adatbázisban lévő adatok bányászatával megállapítottuk, hogy a JCAD-lokuszban a CAD-hoz kapcsolódó kockázati variánsok az emberi artériákban megnövekedett JCAD-génexpresszióhoz kapcsolódnak, implikálva a JCAD-t mint ok-okozati CAD gént. Ezért generáltunk globális és endothel sejt (EC) -specifikus-JCAD knockout egereket, és megfigyeltük, hogy a JCAD-hiány gyengítette a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott érelmeszesedést ApoE-hiányos egerekben. Az egerek JCAD-hiánya szintén javította az endothelium-függő relaxációt. A JCAD-kimerített humán koszorúér-EC-k genomszintű transzkripciós profilja azt mutatta, hogy a JCAD-kimerülés gátolta a YAP/TAZ útvonal aktiválódását és a downstream pro-atherogén gének, köztük a CTGF és a Cyr61 expresszióját. Ennek eredményeként a JCAD-hiányos EC-k kevesebb monocitát vonzottak a lipopoliszacharid (LPS) stimulációra adott válaszként. Ezenkívül a JCAD expressziója EC-ben csökkent egyirányú lamináris áramlás mellett in vitro és in vivo. A proteomikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a JCAD szabályozza a YAP/TAZ aktivációt azáltal, hogy kölcsönhatásba lép az aktin-kötő fehérjével, a TRIOBP-vel, ezáltal stabilizálja a stressz rostképződést. Végül megfigyeltük, hogy az endotheliális JCAD expresszió megnövekedett az egér és az emberi érelmeszesedéses plakkokban.

Következtetés: Jelen tanulmány bemutatja, hogy a GWAS által azonosított JCAD CAD kockázati gén elősegíti az endothel diszfunkciót és az érelmeszesedést, kiemelve ezzel a CAD új terápiás stratégiáinak lehetőségét a JCAD megcélzásával.

Kulcsszavak: Érelmeszesedés; A koszorúér-betegség; Endoteliális funkció; GWAS; JCAD/KIAA1462; Terápiás cél.