Az új prokinetikus itoprid hatása enyhe GERD-ben szenvedő betegeknél: kísérleti tanulmány

Levelezés: Dr. Suck Chei Choi, Belgyógyászati Klinika, Orvostudományi Kar, Wonkwang Egyetem, Iksan, Dél-Korea. rk.ca.gnawknow.cmw@cscdem

Telefon: + 82-63-850-1075 Fax: + 82-63-854-7675

Absztrakt

CÉL: Az itoprid egy újonnan kifejlesztett prokinetikus szer, amely antidopaminerg és anti-acetilkolin-észterázikus hatásokkal egyaránt fokozza a gyomor mozgását. A nyelőcső motoros diszfunkciójának jelentősége a gasztro-nyelőcső reflux betegség (GERD) patogenezisében érdekesvé teszi az itoprid hatásának vizsgálatát a nyelőcső savas expozíciójára.

MÓDSZEREK: Az itoprid hatását a nyelőcső savas reflux változóira 24 órán keresztül vizsgálták 26, GERD tünetekkel rendelkező betegnél, a belépés előtti teljes savi expozíciós idő alatt (pH Kulcsszavak: Gastro-nyelőcső reflux betegség, Itopride

BEVEZETÉS

A gyomor-nyelőcső reflux betegségét (GERD) a gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszafolyása jellemzi szövettani változásokkal vagy anélkül. A gyomorsav túlzott visszafolyása azonban bizonyos szövődményeket vált ki, például nyelőcsőgyulladást, nyelőcső szűkületet, rákot vagy Barrett nyelőcsőjét. A GERD patogenezise az alsó nyelőcső záróizom (LES) diszfunkció, a visszafolyó anyagok rendellenes tisztulóképessége, a késleltetett gyomorürülés és a nyelőcső nyálkahártyájának rendellenes ellenállása a gyomorsavval szemben, de általában az elsődleges motoros diszfunkciót tekintik a legfontosabb tényezőnek [1,2 ]. Ezért olyan prokinetikus szert fejlesztettek ki, amely a LES és a nyelőcső motilitásának növekedésével helyreállítja a gyomor motilitását, és amelyet gyakran alkalmaztak a GERD kezelésében [3]. Számos olyan prokinetikus szer létezik, mint a betanechol, metoklopramid, domperidon és ciszaprid, amelyek potencírozzák az acetilkolin hatást a gyomor-bél traktus simaizomzatára vagy antagonizálják a dopamin aktivitását.

Ezeknek a prokinetikus szereknek azonban vannak bizonyos korlátai a GERD-betegek felírására, mivel bizonytalan hatékonyságot mutatnak a GERD-ben a ciszaprid kivételével, és vannak bizonyos biztonsági problémáik [4,5]. Különösen a ciszaprid gyorsítja a nyelőcső savtisztulását a nyelőcső meghajtó mozgékonyságának fokozásával, amely erősíti a LES-t és serkenti a gyomor kiürülését. Tehát úgy vélik, hogy a ciszaprid ugyanolyan hatékonyságú, mint a GERD gyomorsav-szekréciójának gátlója. Ezen túlsúlyos hatások ellenére a ciszapridot csak ritmuszavarokat kiváltó biztonsági probléma miatt szabad felhasználni.

Az itoprid, a prokinetikus szer új típusa, mind dopamin D2 receptor antagonistaként, mind acetilkolin-észteráz inhibitorként működik. Felgyorsítja a gyomor kiürülését, javítja a gyomor feszültségét és érzékenységét, és hányáscsillapító hatású. Azt is megállapították, hogy az itoprid a ciszapriddal egyenértékű hatékonysággal rendelkezik funkcionális dyspepsia esetén. Az itoprid ezen mechanizmusai hasznosak lehetnek a GERD-betegek számára, de még nem állnak rendelkezésre klinikai adatok tőlük.

A kísérleti vizsgálat célja az itoprid hatékonyságának értékelése a GERD kezelésében a klinikai tünetek javulásának és a nyelőcső pH-változásának értékelésével.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Dizájnt tanulni

Ezt a vizsgálatot prospektív módon hajtották végre az itoprid hatékonyságának és dózis-válaszának értékelésére a GERD kezelésében, becsülve az ambuláns 24 órás pH-mérést és a klinikai tüneteket a kezelés előtt és után. A belépési feltételeknek megfelelő betegeket a randomizációs kiosztási ütemezés alapján két csoportba sorolták, és napi 150 vagy 300 mg itopridot kaptak.

Felvételi/kizárási kritériumok

Huszonhat (18-65 év közötti) beteget látogattak meg, akik ellátogattak a Wonkwang Egyetem Belgyógyászati Klinikájára és beleegyeztek, hogy részt vegyenek ebben a tanulmányban, a következő belépési kritériumok alapján toborozták: A befogadási kritériumok (1) többek voltak, mint a mérsékelt gyomorégés tünetei; (2) egynél több felső dyspeptikus tünet, például regurgitáció, epigasztrikus fájdalom, hányinger, hányás, dysphagia, 4 hétnél hosszabb ideig tartó mellkasi fájdalom; (3) Savary-Miller besorolás alapján, endoszkópos vizsgálattal kevesebb, mint a II. Fokú nyelőcsőgyulladás; (4) rendellenes savi expozíció 24 órás pH-metrikus módszerrel (az idő töredéke> 5%, pH = 4 alatt).

Minden tünetnél a súlyossági pontszám a következő: 0 (nincs) = hiányzik; 1 (enyhe) = a tünetről spontán nem számoltak be, hanem konkrét kérdésekre hívták fel őket; 2 (mérsékelt) = a tünetet kezelni kell, de nem szabad beavatkozni a normális tevékenységekbe; 3 (súlyos) = a tünetek zavarják a normális tevékenységeket; 4 (nagyon súlyos) = a tünetek miatt lehetetlen normál tevékenységet végezni.

A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) erős ingerekhez kapcsolódó akut nyelőcsőgyulladás; (2) maró nyelőcsőgyulladás toxikus anyaggal; (3) nyelőcsőgyulladás vagy egyes tünetek gyulladásos fertőzés vagy sugárkezelés útján; (4) H2-blokkolók, prokinetikus vagy antikolinerg szerek rendszeres használata az előző 4 hétben; (5) korábbi gasztrointesztinális műtét; (6) gyulladásos bélbetegség; (7) kardiológiai, légzőszervi, gyomor-bélrendszeri betegségek, endokrin anyagcsere-betegségek és neuropszichológiai betegségek; (8) klinikailag jelentős máj- vagy veseelégtelenség; (9) terhesség vagy a megfelelő fogamzásgátlás hiánya a fogamzóképes nők esetében; (10) olyan beteg, aki nem megfelelő a vizsgálathoz a kutató véleménye alapján.

Tanulmányi eljárások

Ezt a tanulmányt a Wonkwang Egyetemi Kórház intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá, és a betegek részéről tájékozott beleegyezést kaptak a vizsgálatba való felvételhez. A betegeket az alapvető információkról és a korábbi kezelési előzményekről kérdezték. És fizikális vizsgálatként, létfontosságú jelként és laboratóriumi vizsgálatként átvilágították őket. A vizsgálatot befolyásoló gyógyszereket legalább 1 hétig elhalasztották a vizsgálat előtt.

A GERD kiindulási tünetét kérdőív segítségével értékelték. Endoszkópos vizsgálatot végeztek a szerves elváltozások, például a rák vagy a fekély, ellenőrzésére és a nyelőcsőgyulladás súlyosságának értékelésére. A vizsgálat után ambuláns 24 órás pH-mérést végeztünk.

Azokat a betegeket, akik megfeleltek a belépési feltételeknek, véletlenszerűen osztották be az itoprid 150 vagy 300 mg-os csoportjába. Naponta háromszor öt vagy 100 mg itopridot adtak be 4 hétig. 4 hetes itoprid kezelés után fizikális vizsgálatot, életjelet, laboratóriumi vizsgálatot és a GERD tüneteit értékeltük, és 24 órás ambuláns pH-mérést végeztünk.

Asztal 1

A betegek klinikai jellemzői

150 mg		300 mg	P
Kor (év)	44 ± 9	45 ± 12	0,8141
Szex	Férfi	7	5.	0,734
Női	6.	8.
Súly	64 ± 11	61 ± 12	0,4281
A reflux betegség időtartama	2 év	2	3
Előkezelés	Igen	2	1	0,828
Nem	11.	12.
Endoszkópia	0	5.	7	0,717
(Savary-Miller fokozat)
én	7	5.
II	1	1
Ivás	Igen	2	3	0,884
Nem	11.	10.
Dohányzó	Igen	3	3	1
Nem	10.	10.

P érték by 2 teszttel, kivéve 1 két minta t-tesztet.

Az itoprid hatékonysága a GERD tünetein

Az összes tünet, köztük a gyomorégés, a GERD egyik fő tünete, jelentős javulását a 150 és 300 mg itoprid-kezelés után azonosították az előkezeléshez képest (ábra (1A ábra). 1A). A tünetek javulásában nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget két csoport között (ábra (2B ábra 2B).

V: Az átlagos gyomorégési pontszám változása az itoprid kezelése után. A GERD-ben szenvedő betegek gyomorégési pontszáma az itoprid mindkét csoportjában szignifikánsan javult. b P 1 P = 0,0006 az előkezeléshez páros t-teszttel; B: Az átlagos teljes tüneti pontszám változása az itoprid kezelése után. A GERD-ben szenvedő betegek átlagos összes tüneti pontszáma szignifikánsan javult az itoprid mindkét csoportjában. d P 1 P = 0,057 az előkezeléshez képest Wilcoxon aláírt rangtesztjével.

Az itoprid hatékonysága a nyelőcső savas reflux változóin

A felvett sav-reflux változók között a pH teljes ideje (2. ábra). 2). 150 mg-os csoportban az itoprid szignifikánsan csökkentette a leghosszabb epizód időtartamát az előkezeléshez képest. A savas reflux változó értékeit a 150 vagy 300 mg itopriddal végzett kezelés előtt és után a 2. táblázat tartalmazza .

2. táblázat

A savas reflux változók és a DeMeester-pontszám változása 26 GERD-ben szenvedő betegnél 150 vagy 300 mg itopriddal végzett kezelést követően

Változó	Csoport (mg/nap)	Itopride Tx.	n	Átlagos	SD	P
A savas refluxok száma	150	Elő	12.	99,25	88.57	0,97
Post	12.	76,92	60.53
300	Elő	13.	150,77	246.15	0,057
Post	13.	52.23	39.79
5 percnél hosszabb savas refluxok száma	150	Elő	12.	6.08	5.32	0,287
Post	12.	3.83	5.32
300	Elő	13.	6.23	5.12	0,054
Post	13.	2.69	2.5
Leghosszabb ideig savas refluxok (perc)	150	Elő	12.	30.55	33.37	0,018
Post	12.	14.09	11.03
300	Elő	13.	30.25	56.4	0,289
Post	13.	20.78	33.64
Teljes idő pH 4 alatt (perc)	150	Elő	12.	138.42	98,56	0,16
Post	12.	92.09	78.07
300	Elő	13.	145.08	86.1	0,011
Post	13.	71,77	51.43
PH 4 alatti frakcióidő (%)	150	Elő	12.	11.13	9.26	0.211
Post	12.	10.12	12.69
300	Elő	13.	11.2	6.69	0,005
Post	13.	5.27	3.57
DeMeester pontszáma	150	Elő	12.	32.5	16.96	0,16
Post	12.	22.89	18.75
300	Elő	13.	44,48	37.5	0,007
Post	13.	19.56	14.72

Az itoprid biztonságossága

Az itoprid jól tolerálható volt, és csak kisebb mellékhatásokat jelentettek. 150 vagy 300 mg itoprid 4 hetes kezelésével nem volt szignifikáns változás a prolaktin átlagos szintjén (3. ábra). A 300 mg-os csoport két betegnél a prolaktin szint 15 ng/ml felett nőtt, de nem voltak olyan káros események, mint a laktális szekréció.

A prolaktin átlagos szintjének változása az itoprid-kezelés után. A prolaktin szintje nem változott az itoprid GERD-ben történő kezelése után.

VITA

Ennek a kísérleti tanulmánynak az eredménye azt mutatja, hogy az itoprid GERD-ben szenvedő betegeknél jelentős mellékhatások nélkül csökkenti a nyelőcső savas refluxját és enyhíti a tüneteket. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az itoprid javíthatja a GERD kóros állapotát.

A GERD kezelésének célja a tünetek enyhítése és a sérült elváltozások gyógyulása, ha az endoszkópos vagy kóros vizsgálatok során kiderült, hogy a nyelőcső nyálkahártya károsodott. Jelenleg úgy gondolják, hogy hosszú távú kezelésre van szükség, mert a GERD-t olyan krónikusan relapszáló betegségnek tekintik, mint a magas vérnyomás és a diabetes mellitus [12,13].

Számos terápiás gyógyszer közül egy prokinetikus szert alkalmaztak a GERD kórokozó mechanizmusának kezelésére és javítására, mint például a gyomor-bélrendszeri motilitási rendellenességek, az inkompetens LES relaxáció, a nyelőcső savtisztításának romlása és a gyomor elhúzódó elhúzódása. A prokinetikus gyógyszerek fajtái közül számos tanulmány a ciszaprid GERD-re gyakorolt hatására összpontosított. Az egyikükben a ciszaprid egészséges egyéneknél fokozta a nyelőcső perisztaltikájának tónusát és a LES dózisfüggését [14,15]. Éppen ellenkezőleg, a másik tanulmányban a ciszaprid nem volt hatással az étkezés utáni nyelőcső perisztaltikára, a gyomorsavra [16] és a LES nyomásra [17] egészséges egyéneknél.

Annak ellenére, hogy ez a tanulmány nem erősíti meg az itoprid hatékonyságát a nyelőcső perisztaltikájában és a LES-ben, figyelembe véve, hogy az itoprid javítja a GERD-ben szenvedő betegek tüneteit és hatékonyan csökkenti a savas refluxot, feltételezhetjük, hogy az itoprid némi hatást gyakorol a nyelőcső motoros diszfunkciójának javítására. További vizsgálatokra lesz szükség az itopridnak a GERD nyelőcső motoros diszfunkciójára gyakorolt hatásának megállapításához.

A tünetek javulásának és a nyálkahártya gyógyulásának szempontjából azt figyelték meg, hogy a ciszaprid 10 mg napi négyszeri (qid) és 20 mg napi kétszeri (bid) adagolása javította a nyelőcső refluxját a placebóhoz képest, és a ciszaprid ugyanolyan hatású volt, mint H2-blokkoló enyhe nyelőcsőgyulladásban szenvedő betegek kezelésében [6,7]. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a ciszapriddal és a H2-blokkolókkal végzett kombinált terápia hatékonyabb volt, mint a monoterápia súlyos reflux oesophagitisben szenvedő betegeknél [18].

Bár néhány funkcionális diszpepszia-tanulmány kimutatta, hogy az itoprid hatékonysága egyenértékű volt a ciszapridéval [11], ez az első olyan tanulmány, amely arról számol be, hogy az itoprid 4 héten át történő beadása javítja a GERD tüneteit, beleértve a gyomorégést (a GERD fő tünete) mind a 150, mind a 300 mg-os csoport. Tehát a továbbiakban további vizsgálatokra lesz szükség az itoprid monoterápia vagy a H2 receptor gátlókkal végzett kombinált terápia nyálkahártya károsodással járó nyelőcsőgyulladásra gyakorolt hatásának kiértékelésére, mint kezdeti és fenntartó kezelés.