Az újabb elhízás elleni gyógyszerek kardiovaszkuláris következményei

Sikeresen hozzáadta figyelmeztetéseihez. Új tartalom közzétételekor e-mailt kapunk.

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérlek, próbáld újra később. Ha a probléma továbbra is fennáll, kérjük, lépjen kapcsolatba a [email protected] címmel.

Az elhízás a felnőttek több mint 30% -át érinti az Egyesült Államokban, és közvetlenül hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatához. Az életmódbeli beavatkozások a kezelés fő alappillérei, de a gyógyszeres terápia kiegészítőként tekinthető legalább 30 kg/m2 BMI-vel rendelkező vagy legalább 27 kg/m2 BMI-vel rendelkező egy vagy több elhízással összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtteknek.

Az elhízás elleni gyógyszerek (pl. Fenfluramin, dexfenfluramin, sibutramin) kivonása az amerikai piacról elsősorban a gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos CV eseményekhez társult. Egészen a közelmúltig az egyetlen, a testsúly szabályozására jóváhagyott gyógyszer a szimpatomimetikus aminok (pl. Fentermin) és az orlisztát (Alli, GlaxoSmithKline; Xenical, Hoffmann-La Roche), egy lipáz inhibitor. Áttekintjük a krónikus súlykezelésre 2012 óta jóváhagyott négy újabb szer CV-vel kapcsolatos következményeit.

Egy pillantás a lorcaserinre

Az FDA 2012-ben három fázisú klinikai vizsgálat (BLOOM, BLOSSOM, BLOOM-DM) alapján jóváhagyta a lorcaserint (Belviq, Eisai) az elhízás kezelésére. A Lorcaserin pozitívan befolyásolta a kardiometabolikus paramétereket (lásd az 1. táblázatot a 7. oldalon), és az átlagot. az 52. héten a súlycsökkenés a kiindulási értékhez képest 5,8% volt a napi kétszer 10 mg lorcaserin, szemben a placebo 2,2% -ával.

A Lorcaserin a szerotonin 5-HT2C hipotalamusz receptorainak szelektív aktiválásával elősegíti a jóllakottságot. Annak ellenére, hogy ez a gyógyszer szelektív az 5-HT2C-vel szemben, aggodalomra ad okot a tünetmentes valvulopathia kialakulása a fenfluramin esetében, ami annak tulajdonítható, hogy az 5-HT2B receptorok nem szelektíven aktiválódnak a szívbillentyűkben. Klinikai vizsgálatokban a szelepes regurgitáció előfordulása 2,4% volt a lorcaserin, szemben a placebo 2% -ával, de a vizsgálatok alulteljesítettek voltak, és a lorcaserint nem értékelték szelepes szívbetegségben, szívelégtelenségben vagy pulmonalis hipertóniában szenvedő betegeknél. A jelentett vizsgálatok során nem észlelték a káros kardiológiai események jeleit.

A CAMELLIA-TIMI 61 folyamatban lévő, hosszú távú (medián követési idő, 3-4 év) vizsgálat értékeli a lorcaserin és a placebo hatásait a súlyos nemkívánatos CV eseményekre olyan betegeknél, akiknél CVD vagy 2-es típusú cukorbetegség, valamint több kockázati tényező van a CVD számára. Az eredmények várhatóan 2018-ban várhatók.

Noha az Endocrine Society 2015. évi, az elhízás farmakológiai kezelésére vonatkozó iránymutatása CVD-ben szenvedő betegeknél javasolja a lorcaserint (és az orlisztát) a szimpatomimetikus aminokkal szemben, mindaddig, amíg több hosszú távú biztonságossági adat nem áll rendelkezésre, a szívbillentyű szívbetegségének lehetséges jeleit mutató betegeket értékelni kell, és a gyógyszer potenciálisan megszűnt. Hatásmechanizmusa miatt a lorcaserint nem szabad olyan személyeknek adni, akik szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókat vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlókat szednek. A fejfájás a leggyakoribb káros hatás. A Lorcaserin alkalmazása nem ajánlott súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél, és nem módosítható az adag enyhe vagy közepesen súlyos vese- vagy májbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 2. táblázat).

A phentermine/topiramát pillantása

A fentermint/topiramátot (Qsymia, Vivus) az FDA 2012-ben hagyta jóvá krónikus súlykezelés céljából. A fentermin egy szimpatomimetikus amin, amely serkenti a noradrenalin felszabadulását a hipotalamuszból; A topiramát egy görcsoldó, amelyről úgy gondolják, hogy elősegíti a fogyást azáltal, hogy fokozza a gamma-aminobutirátot, modulálja a feszültség által vezérelt ioncsatornákat, gátolja az AMPA/kainát gerjesztő glutamát receptorokat és gátolja a szénsav-anhidrázt, bár a súlycsökkenés tényleges mechanizmusa nem világos.

A napi egyszeri 15 mg phentermine/92 mg topiramát klinikai hatékonyságát két 56 hetes 3. fázisú vizsgálat (CONQUER, EQUIP) és egy 52 hetes kiterjesztéses vizsgálat (SEQUEL) támasztja alá, amelyek körülbelül 9% és 10% közötti tartós fogyást mutattak ki. vs. 1,8% placebóval, javított kardiometabolikus markerek és az antihipertenzív gyógyszerek csökkentése 2 éves kezelés után. Megjegyzendő, hogy a gyógyszert szedő betegeknél a dózisfüggő pulzusszám növekedése 1,2-1,7/perc (átlag) volt. A szívdobogás és a tachycardia is gyakrabban fordult elő, de a gyakoriságú nyomástermék statisztikailag nem volt szignifikáns a placebóhoz képest. Ezenkívül nem volt különbség a fő nemkívánatos CV eseményekben a fentermin/topiramát és a placebo között, de az események alacsony száma miatt nem lehet végleges összefüggést létrehozni.

A közepes és magas kockázatú betegek (AQCLAIM) hosszú távú CV kimenetelének vizsgálatára várva a fentieket/topiramátot szedő betegeknél ellenőrizni kell a pulzusszámot, és a ismert CVD-ben szenvedő betegeknél kerülni kell a fentermint tartalmazó termékeket. kontrollálatlan magas vérnyomás.

Az álmatlanság, a paresztézia, a szájszárazság és a székrekedés a leggyakoribb káros hatás. A gyógyszer nem alkalmazható súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél, és mérsékelt vese- és mérsékelt májbetegségben dóziscsökkentésre van szükség. A fentermin/topiramát teratogén, és a fogamzásgátlás és a havi terhességi tesztelés a kockázatértékelési és -csökkentési stratégia (REMS) program keretében kötelező a reproduktív képességű nők számára. Időszakos vesefunkció-monitorozás szükséges. A görbe alatti terület növekedése és a hipokalémiára gyakorolt additív hatások figyelhetők meg, ha a phentermint/topiramátot tiazid diuretikummal kombinálják, ezért nem kálium-megtakarító diuretikumok esetén a szérum káliumának fokozottabb ellenőrzése szükséges.

Egy pillantás a naltrexonra/bupropionra

A Naltrexone SR/bupropion SR-t (Contrave, Orexigen Therapeutics) az FDA 2014-ben jóváhagyta súlykezelés céljából. A bupropion egy dopamin és norepinefrin újrafelvétel-gátló, amely serkenti az alfa-melanocita-stimuláló hormon felszabadulását a hipotalamusz pro-opiomelanocortin (POMC) idegsejtjeiből. az étvágy csökkentése és az energiafelhasználás növelése érdekében. A tiszta opioid receptor antagonista, a naltrekson blokkolja az opioid receptor által közvetített POMC autoinhibíciót, fokozva a POMC hatásait. A hipotalamusz melanokortin és a mezolimbikus jutalmazási rendszerek szabályozása révén ezek a szinergikus szerek elősegítik a fogyást.

A napi 3 mg naltrexon 32 mg/bupropion 360 mg pozitívan befolyásolta a fogyást, a glikémiás kontrollt és a lipid paramétereket négy, 3. fázisú klinikai vizsgálatban (COR-I, COR-II, COR-BMOD, COR-DIABETES). 56 hetes kezelés után a szisztolés BP (átlag, 1,1 Hg-1,8 Hgmm) és a pulzusszám (átlag, 1 bpm-2,5 bpm) növekedését figyelték meg a gyógyszert szedő betegeknél.

A LIGHT egy hosszú távú CV kimenetelű vizsgálat volt, amely túlsúlyos és elhízott felnőtteknél értékelte a gyógyszert, megerősített vagy magas CVD kockázat mellett. Az elsődleges végpont a fő káros CV események első előfordulásáig eltelt idő volt. Ezt a vizsgálatot idő előtt befejezték a bizalmas 25% -os időközi elemzési adatok közzététele után, amelyből kiderült, hogy a súlyos nemkívánatos CV események 35 (0,8%) betegnél fordultak elő a naltrexon/bupropion csoportban, szemben 59 (1,3%) betegnél a placebo csoportban (HR). = 0,59; 95% CI, 0,39-0,9). A kevésbé kedvező 50% -os időközi elemzés azt mutatta, hogy a súlyos nemkívánatos CV események 90 (2%) és 102 (2,3%) naltrexon/bupropion és placebóval kezelt betegnél fordultak elő (HR = 0,88, korrigált 99,7% CI, 0,57 - 1,34). A vizsgálat befejezése következtében a nem alacsonyabbrendűség nem volt értékelhető, így a CV általános előnyei és biztonsága továbbra sem tisztázott.

A naltrexon/bupropion CV-kimenetelét értékelő második tanulmányt 2022 elején kell befejezni. Amíg további információk nem állnak rendelkezésre, a magas CV rizikójú betegeknél a gyógyszert első vonalként el kell kerülni.

Gyakori mellékhatások: hányinger, székrekedés és fejfájás. A gyógyszer alkalmazása ellenjavallt kontrollálatlan magas vérnyomásban, görcsrohamban, étkezési rendellenességekben vagy krónikus opioidhasználatban szenvedő betegeknél. A Bupropion fekete dobozos figyelmeztetést mutat az öngyilkos gondolkodás/viselkedés és a neuropszichiátriai hatások miatt; A pszichiátriai és alvási mellékhatásokról beszámoló betegek aránya magasabb volt a naltrexon/bupropion mellett, szemben a placebóval a klinikai vizsgálatokban. Máj- vagy vesekárosodásban a maximális napi adagot csökkenteni kell.

Egy pillantás a liraglutidra

A liraglutid (Saxenda, Novo Nordisk) az FDA által jóváhagyott legújabb szer a krónikus súlykezeléshez. A liraglutid egy glükagonszerű peptid-1 receptor agonista, amelyet napi egyszeri injekció formájában adnak be. A liraglutid alacsonyabb dózisú cukorbetegség kezelésére is engedélyezett.