Bizonyság Rimonabantról (Zimulti)

Ossza meg

Sidney Wolfe, MD, Ben Wolpaw és Elizabeth Barbehenn Ph.D. vallomása.
A közpolgárok egészségügyi kutatócsoportja
Az FDA endokrin metabolikus gyógyszerekkel foglalkozó tanácsadó bizottságának ülése a Rimonabanttal kapcsolatban

Bevezetés: Kannabinoid receptorok és valószínű rimonabant toxicitás az egész testben

A varázslövedék kábítószerének megfoghatatlan ötlete, amelynek előnye az egyik receptor helyén kifejtett hatása révén közvetett, ugyanakkor a test számtalan más helyén nincs kockázat, még egyszer (mint a Vioxx, a Rezulin, a Redux és még sok más esetében) toxicitásuk miatt eltávolított gyógyszerek) a rimonabant példája. Igen, bizonyíték van az agyban elhelyezkedő étkezési hajtások gátlása miatt bekövetkező fogyásra. De hol vannak még az agyban vagy a test más részeiben ezek a CB1 kannabinoid receptorok (amelyeket a rimonabant gátol)?

A CB1 receptorokat a következők fejezik ki:

  • Agy: szagló és kortikális régiók (neocortex és pyiform cortex), hippocampus és amygdala, bazális ganglionok, thalamus és hypothalamus magok, cerebelláris kéreg és agytörzsi magok. Az egyik leggyakoribb G-fehérjéhez kapcsolt receptor az agyban. [1]
  • Periféria: autonóm idegrendszer, máj, izom, gyomor-bél traktus és zsírszövet, [2] hipofízis, immunsejtek és reproduktív szövetek. [3]

  • Valamennyi CB1 receptoron nagyobb az affinitás a központi idegrendszeri idézetekkel szemben

A kannabinoid rendszer széles körű elérése:

  • „A CB-rendszer különféle fiziológiai funkciókban vesz részt, amelyek szerepet játszanak a stressz helyreállításában és a homeosztatikus egyensúly fenntartásában. Ilyen szerepek például a neurovédelem, a nocicepció modulálása, a motoros aktivitás szabályozása, a memória bizonyos fázisainak ellenőrzése, az immun- és gyulladásos válasz modulációja, a szív- és érrendszeri és légzőrendszerekre gyakorolt ​​hatás, valamint a tumorsejtek proliferációjának megakadályozása. ”[4 ]

Pszichiátriai káros hatások

Tekintettel arra, hogy az agyban sok CB1-receptor található, a gyógyszer által okozott pszichiátriai diszfunkció rendkívül sokféle fajtája (a „statisztikailag szignifikánsan megnövekedett öngyilkosság és egyéb depressziós tünetek mellett”) nem meglepő.

Amint az az alábbi táblázatból kiderül, a szorongás, az álmatlanság, a pánikrohamok, valamint az agresszió (az állatkísérletekben is megfigyelhető) és az agitáció csaknem szignifikánsan növekszik azoknál a betegeknél, akik 20 mg rimonabantot kapnak, szemben a placebóval kezelt betegeknél. Ezenkívül lényegesen több, rimonabantot kapó betegnek volt szüksége nyugtatóra vagy nyugtatóra vagy antidepresszánsra a gyógyszer okozta nemkívánatos események esetén.

Mellékhatásként jelentett pszichiátriai tünetek - összesített RIO-tanulmányok
(Az 23. és 25. oldal adatai, FDA tájékoztató dokumentum: p értékek kiszámítva)

Placebo
N = 1602
# (%)

20 mg rimonabant
N = 2176
# (%)

p Érték

A tüneteket jelentő betegek száma összesen

25x emberi BSA alapján)

Reprodukciós toxicitás (nyúl) *: csökkent alomméret, megnövekedett implantáció utáni veszteség, csökkent magzati testtömeg és fokozott fejlődési rendellenességek (anencephalia, mikro-oftalmia, kiszélesedő agykamrák és omphalocele) a (BSA alapján 5x humán)

  • Genotoxikus riasztást jelző szerkezetű metabolit minden fajban termelődik (Sanofi elkötelezte magát a jóváhagyás utáni nyomon követési intézkedés további tisztázása mellett)

    • Az implantáció és a magzati fejlődés kannabinoid-szabályozásának esetét is példának kell tekinteni arra, hogy a tudósok mennyire korlátozottan értenek e széles körben elterjedt neurotranszmitter-rendszer szerepéhez. A rimonabant a kategóriájában az első gyógyszer, amelyet emberekben alkalmaznak, és sok fontos kérdés megválaszolatlan marad.

    A hosszú távú biztonsággal kapcsolatos kérdések

    A fentieken túlmenően fontos kérdés a rimonabant használatának hosszú távú hatásaival kapcsolatos megbízható információk hiánya. Az eddig elvégzett vizsgálatok közül kettő két évig tartott, míg a másik három egy évig tartott. Mivel a rimonabant osztályának első kábítószere, nincsenek adatok a széles körben elterjedt kannabinoid rendszer antagonizálásának hosszú távú hatásait értékelő adatokkal. A rimonabant alkalmazása során elvesztett testsúly a használat abbahagyása után visszanyerhető, [24] [25] ami azt jelenti, hogy ha a gyógyszer egyáltalán hatékonynak akar lenni, hosszú távon kell felírni. Tekintettel erre a tényre, a rimonabant embernél hosszabb időn át történő alkalmazásának teljes hiánya komoly aggodalomra ad okot.

    A rimonabanttal végzett állatkísérletek irodalma baljóslatú jelzéseket tartalmaz azokról a problémákról, amelyek felmerülhetnek, mivel az emberek hosszabb ideig folytatják a gyógyszer alkalmazását. Zimmer és mtsai. számoltak be arról, hogy a CB1 knockout egerek számottevően megnövelték a mortalitást az ismeretlen okokból eredő „spontán” halálozások miatt (az alábbi ábra). [26] Zimmer, a kannabinoid-rendszer kutatásának szakértője azt is megjegyezte, hogy a CB1-hiányos egereknek ugyanez a szála fokozódó idegsejtveszteséget mutat az öregedéssel. [27] Noha ez nem általánosítja közvetlenül a rimonabant alkalmazását emberben, mégis aggodalomra ad okot a hosszú távú CB1 antagonizmus hatásait értékelő vizsgálatok hiányában.

    közpolgár

    Zimmer és mtsai., 1999: Halálozási arány CB1 knockout egerekben (-/-), vad típusú (+/+) és heterozigóta.

    Más vizsgálatok kimutatták, hogy a CB1 receptor egyértelmű hatással van a szív- és érrendszerre a hipotenzió és a bradycardia kialakulásában. [28] [29] Nem világos, hogy a rimonabant az endogén agonisták szabályozó hatásainak blokkolásával vagy inverz agonista mechanizmus révén [30] megváltoztathatja-e a szív- és érrendszer működését oly módon, amely hosszú távon károsnak bizonyulhat.

    Következtetés

    A rimonabant nemrégiben végzett alapos áttekintése a szisztematikus felülvizsgálatok Cochrane adatbázisában arra a következtetésre jutott, hogy 1) az átlagos súlyvesztés „szerény”, és 2) szigorúbb hatékonyság- és biztonságossági vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy „teljes mértékben értékeljék ennek az új gyógyszernek az előny/kockázat arányát. ”[31] határozottan egyetértünk ezzel az állítással, amely egyértelműen megköveteli a rimonabant jóváhagyásának elutasítását, mivel nem képes„ teljes mértékben értékelni ennek az új gyógyszernek az előny/kockázat arányát ”.

    [1] Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. Az endokannabinoid rendszer és terápiás kihasználása. Természeti vélemények. Kábítószer-felfedezés 2004;3: 771–84.

    [3] Pertwee, RG. "A kannabinoid receptorok és ligandumaik farmakológiája." International Journal of Obesity 30 (2006): s13-s18. www.nature.com/ijo

    [5] Faith, Myles S., Patty E. Matz és Marie A. Jorge. „Elhízás - depressziós társulások a lakosságban”. Journal of Psychosomatic Research 53 (2002): 935-942.

    [6] Golay, Alain, Anne Laurent-Jaccard, Frank Habicht, Jean-Pierre Gachoud, Mireille Chabloz, Anne Kammer és Yves Schutz. „Az Orlistat hatása elhízott, mértéktelen étkezési zavarban szenvedő betegeknél.” Pharmacology and Therapeutics 13 (2005): 1701-1708.

    [7] Gadde, Kishore M. „A rimonabant hatása a testsúlyra és a kardiometabolikus kockázati tényezőkre.” Vol. 296. John Hopkins Egyetem, 2006.

    [8] Herrmann, Christoph. „Nemzetközi tapasztalatok a kórházi szorongás és depresszió skálájával - az ellenőrzési adatok és a klinikai eredmények áttekintése.” Journal of Psychosomatic Research 42 (1996): 17-41.

    [9] Crawford, J R., J D. Henry, C Crombie és E P. Taylor. "Normatív adatok a HADS-hez nagy, nem klinikai mintából." British Journal of Clinical Psychology 40 (2001): 429-434.

    [10] Simon, Gregory E., Michael Von Korff, Kathleen Saunders és mtsai. "Az elhízás és a pszichiátriai rendellenességek társulása az Egyesült Államok felnőtt lakosságában." Arch Gen Psychiatry (2006): 824-830.

    [11] 14. oldal, FDA felülvizsgálati dokumentum

    [12] Xie, S., M. A. Furjaniec, J. J. Ferrara, E. L. Ardino és mtsai. "Az endokannabinoid rendszer és a rimonabant: új gyógyszer, újszerű hatásmechanizmussal, bevonva a kannabinoid CB1 receptor antagoinst - vagy inverz agonizmust - potenciális elhízáskezelésként és egyéb terápiás alkalmazásként." Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 32 (2007): 209-231.

    [13] Van Gaal, Luc F., Aila M. Rissanen, Andre J. Sheen és mtsai. "A kannabinoid-1 receptor blokkoló hatása a testsúlycsökkentésre és a túlsúlyos betegek kardiovaszkuláris kockázati tényezőire: 1 éves tapasztalat a RIO-Europe tanulmányból." Lancet 365 (2005): 1389-1397.

    [14] Pi-Sunyer, F., Louis J. Aronne és Hassan M. Heshmati. "A Rimonabant, egy kannabinoid-1 receptor blokkoló hatása a túlsúlyos vagy elhízott betegek testsúlyára és kardiometabolikus kockázati tényezőire (RIO-North America: Randomized Controlled Trial)." JAMA 295.7 (2006): 761-775.

    [15] Scheen, Andre J., Nick Finer és Priscilla Hollander. "A rimonabant hatékonysága és tolerálhatósága túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: randomizált kontrollált vizsgálat." Lancet 368 (2006): 1660-1672.

    [16] Despres, Jean-Pierre, Alain Golay és Lars Sjostrom. "A rimonabant hatása a túlsúlyos, diszlipidémiás betegek metabolikus kockázati tényezőire." NEJM 353 (2005): 2121-34.

    [17] Leung, Wilson, G. N. Thomas, Juliana Chan és mtsai. "Súlykezelés és jelenlegi lehetőségek a gyógyszerterápiában: Orlistat és Sibutramine." Klinikai terápia (2002): 58-80.

    [18] Simmons-Morton, Denise G., Eva Obarzanek és Jeffrey A. Cutler. „Elhízáskutatás - a módszerek, mérések és gyógyszerek korlátai.” JAMA 295.7 (2006): 826-828.

    [19] Curioni, C. és C. Andre. „Rimonabant a túlsúly vagy az elhízás miatt (áttekintés).” Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisa (2006).

    [20] Yanovski, Susan Z. „Az elhízás gyógyszerterápiája - ígéret és bizonytalanság”. NEJM (2005): 2187-2189.

    [21] Curioni, C. és C. Andre. „Rimonabant a túlsúly vagy az elhízás miatt (áttekintés).” Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisa (2006).

    [22] Sanofi tájékoztató dokumentum, 15. oldal.

    [24] Pi-Sunyer, F., Louis J. Aronne és Hassan M. Heshmati. "A Rimonabant, egy kannabinoid-1 receptor blokkoló hatása a túlsúlyos vagy elhízott betegek testsúlyára és kardiometabolikus kockázati tényezőire (RIO-North America: Randomized Controlled Trial)." JAMA 295,7 (2006): 761-775.

    [25] Prescire szerkesztősége. - Rimonabant. Prescrire International 15 (2006): 123-126.

    [26] Zimmer, Andreas, Anne M. Zimmer és Andrea G. Hohmann. "Fokozott mortalitás, hipoaktivitás és hipoalgesia a kannabinoid CB1 receptor Knockout egerekben." PNAS 96 (1999): 5780-5785.

    [28] Varga, Karoly, Kristy Lake, Billy Martin és Kunos György. „A regény antagonistája a CB1 kannabinoid receptorokat alkalmazza az anandamid hipotenzív hatásában.” European Journal of Pharmacology 278 (1995): 297-283.

    [29] Lake, Kristy D., David R. Compton, Varga Karoly, Billy R. Martin és George Kunos. "A kannabinoidok által kiváltott hipotenziót és a bradycardiát RAts-ban a CB1-szerű kannabinoid receptorok közvetítik." Journal of Pharmacolocy an Experimental Therapeutics 281 (1997): 1030-1037.

    [30] Pertwee, RG. „Inverz agonizmus a kannabinoid receptoroknál.” International Congress Series 1249 (2003): 75-86.