Bromokriptin: Szimpatolitikus, D2-dopamin agonista a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében

Ebben a cikkben van egy javítás. Lásd:

A brómokriptin egy szimpatolitikus D2-dopamin agonista, amelyet 2-es típusú cukorbetegség kezelésére engedélyeztek. Állat- és humán vizsgálatok alapján úgy gondolják, hogy az ébredéstől számított 2 órán belüli időzített bromokriptin-adagolás növeli az alacsony hipotalamusz dopaminszintjét és gátolja a túlzott szimpatikus tónust a központi idegrendszerben (CNS), ami a fokozott szuppresszió következtében csökkenti az étkezés utáni plazma glükózszintjét. a máj glükóztermelésének Nem mutatták ki, hogy a brómokriptin fokozza az inzulin szekrécióját vagy fokozza az inzulinérzékenységet a perifériás szövetekben (izomzatban). A brómkriptin hozzáadása rosszul kontrollált, 2-es típusú cukorbetegekhez, akiket kizárólag diétával, metforminnal, szulfonilureákkal vagy tiazolidindionokkal kezeltek, 0,5–0,7 csökkenést eredményez a HbA1c-ben. A brómkriptin emellett csökkenti az éhomi és étkezés utáni plazma szabad zsírsav (FFA) és triglicerid szintet. Egy 52 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely 2-es típusú cukorbetegeknél történt, a brómokriptin 40% -kal csökkentette az összetett kardiovaszkuláris végpontot. A gyógyszer szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt jótékony hatásának mechanizmusát még meg kell határozni.

Bevezetés

A 2-es típusú cukorbetegség krónikus anyagcsere-rendellenesség, amelyet inzulinrezisztencia, károsodott β-sejtek működése és több más metabolikus/endokrin rendellenesség jellemez (1). A multifaktoriális patogenezis miatt a normoglikémia helyreállítása nehezen megvalósítható, és több olyan antidiabetikus gyógyszerre van szükség, amelyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és együttesen alkalmazhatók additív hatás elérésére (1,2). Ezért nagyon kívánatos olyan antidiabetikus szerek kifejlesztése, amelyek új hatásmechanizmusúak és a jelenleg jóváhagyott gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.

A 2-es típusú cukorbetegeknél nagy a kockázata az érelmeszesedéses kardiovaszkuláris szövődményeknek (3). Habár a hiperglikémia a koszorúér-betegség és a stroke rizikófaktora, viszonylag gyenge kockázati tényező más megalapozottabb kockázati tényezőkhöz, mint például a diszlipidémia, a magas vérnyomás, az elhízás és az inzulinrezisztencia (metabolikus) szindróma (4,5). A diszlipidémia, a magas vérnyomás és a dysglykaemia korrekciója után azonban a 2-es típusú cukorbetegek továbbra is magas kockázatot jelentenek az érelmeszesedéses kardiovaszkuláris szövődmények szempontjából (6). Ezért olyan antidiabetikus szerek kívánatosak, amelyek nemcsak a glikémiát javítják, hanem csökkentik a kardiovaszkuláris kockázatot is.

A közelmúltban időzített felszabadulású bromokriptint (Cycloset), egy szimpatolitikus dopamin D2 receptor agonistát engedélyezett az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Ez a központilag ható antidiabetikus szer új hatásmechanizmussal rendelkezik; csökkenti a plazma glükóz-, triglicerid- és FFA-szintjét; és egy prospektív 1 éves tanulmányban csökkent a kardiovaszkuláris események száma. Ebben az áttekintésben megvizsgáljuk a Cycloset hatásmechanizmusát, farmakokinetikai tulajdonságait, glükózcsökkentő hatékonyságát, lehetséges antiaterogén előnyeit és biztonságosságát.

A cselekvés mechanizmusa

A brómkriptin egyedülálló abban az értelemben, hogy nem rendelkezik olyan specifikus receptorral, amely közvetíti a glükóz- és lipid-anyagcserére gyakorolt hatását. Hatásait inkább a dopaminerg és szimpatikus tónus visszaállítása közvetíti a központi idegrendszerben (7). Mivel az emberi agy nem hozzáférhető a mintavételhez, a bromokriptin hatásmechanizmusáról tanultak nagy részét állatkísérletekből nyerték.

Számos bizonyíték magában foglalja az endogén dopaminerg és szerotonerg ritmusokat az SCN és a VMH esetében az inzulinérzékeny állapotból az inzulinrezisztens állapotba való átmenet során. A VMH-nak több kapcsolata van más hipotalamusz magokkal, és kulcsszerepet játszik az autonóm idegrendszer működésének, a hormonális szekréció, a perifériás glükóz/lipid anyagcsere és az etetési viselkedés modulálásában (10–13).

A brómkriptin javasolt hatásmechanizmusa a glükóz homeosztázis és az inzulinérzékenység javítása érdekében. HGP, máj glükóztermelés; TG, triglicerid.

Összefoglalva: gerinceseknél a célszövet inzulinra adott válaszának cirkadián ritmusa, azaz a lipolízis, a máj glükóztermelése és az izom inzulinérzékenysége a CNS, azaz az SCN és a VMH keringési ritmusain keresztül közvetített, és ideiglenesen a szezonális változások szabályozására szolgál. az anyagcserében és a testzsír-raktárakban/izomtömegben.

Hogyan vonatkoznak ezek a cirkadián ritmusok az emberekre, és milyen következményekkel jár a bromokriptin, mint a 2-es típusú cukorbetegség terápiája, mivel az emberek nem mutatják ki ezeket a kifejezett cirkadián rezgéseket/szezonális változásokat az anyagcserében? Cincotta és munkatársai (7,29,32) áttekintése szerint az ezeket a cirkadián ritmusokat szabályozó hipotalamusz központok (SCN és VMH) nemcsak az optikai chiasm révén kapnak fotikus bemenetet, hanem a központi idegrendszer egészének más központjaitól, a perifériás neurogén ingerektől is szövetek és gyomor-bél traktus, hormonális jelek és a keringő metabolitok jelei. A nettó eredménynek, miután mindezen inputok a hipotalamuszba integrálódtak, nem kell cirkadián jellegűnek lennie. Mindazonáltal az olyan beavatkozások, mint a bromokriptin, amelyek megváltoztatják a monoamin neurotranszmitter szintjét ezekben a hipotalamuszos cirkadián központokban, jelentős hatást gyakorolhatnak a glükóz és a lipid anyagcserére.

Farmakokinetika és dózis

Lenyelés után a Cycloset (bróm-scriptin-mezilát) tabletta gyorsan feloldódik és 30 percen belül felszívódik (29). Éhgyomorra lenyelve a maximális plazmakoncentrációt 60 percen belül eléri. A felszívódást késlelteti a táplálék, és a plazma csúcsszintet ~ 120 percnél éri el táplált állapotban. Kiterjedt a máj első passzos extrakciója és anyagcseréje, és a bevitt dózisnak csak 5–10% -a éri el a szisztémás keringést (33–35). A bevitt brómokriptin 88 százaléka ürül ki az epe útján, eliminációs felezési ideje ~ 6 óra. A májban a bromokriptint nagymértékben metabolizálja a citokróm P450 rendszer, elsősorban a CYP3A4. Van néhány 20–30 metabolit, de biológiai aktivitásuk nagyrészt ismeretlen.

A Cycloset gyors felszabadulásával különbözik a hagyományos brómkriptin készítményektől, például a Parlodeltől, amely 60 percen belül biztosítja a csúcskoncentrációt. Nincs AB besorolású megfelelője a Cycloset-nek. A cikloset 0,8 mg tabletta formájában kerül forgalomba. A kezdő adag 0,8 mg/nap, és legfeljebb 4,8 mg/napra titrálható. A Cycloset-et naponta egyszeri dózisban adják be az ébredést követő 2 órán belül. A 2-es típusú cukorbetegekről úgy gondolják, hogy kora reggel a dopaminerg tónusba süllyed, ami fokozott szimpatikus aktivitáshoz vezet (25). Gerinces fajokban a cirkadián plazma prolaktin szintje szorosan párhuzamosan változik a dopamin hipotalamusz szintjén és az inzulinérzékenységben (rev. 7-ben és 32-ben). Karcsú, normál glükóz-toleráns inzulinérzékeny embereknél a plazma prolaktin-koncentrációja éjszaka éri el csúcsát alvás közben. Ezzel szemben az elhízott inzulinrezisztens egyéneknél a plazma prolaktinszintje (kétszeres) emelkedett (kétszeres) (29), összhangban a csökkent dopaminerg tónussal (36). A Cycloset ébredéstől számított 2 órán belül történő beadása csökkenti az emelkedett prolaktinszintet (29,37,38), és feltételezik, hogy helyreállítja a dopaminerg aktivitást, ezáltal csökkenti az étkezés utáni plazma glükóz-, triglicerid- és FFA-koncentrációt anélkül, hogy növelné a plazma inzulinszintjét (lásd a későbbi vitát).

Hatásmechanizmus - emberpróbák

Számos 2. fázisú vizsgálatot végeztek a Cycloset hatásmechanizmusának vizsgálatára. Egy 12 nem cukorbeteg elhízott hiperinsulinémiás (≥20 μU/ml) alany (38) kis vizsgálatában a bromokriptin (1,6 mg/nap 2 hétig) csökkentette az éhomi és étkezés utáni (standardizált étkezés) glükózszintet a testsúly változása nélkül és mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni plazma inzulin koncentrációjának csökkenése ~ 50% -kal (1. ábra).

Egy hasonló vizsgálatban 8 hetes időzített brómokriptin csökkentette a napi plazma glükóz-, triglicerid- és FFA-szintet a testsúly változása és a plazma inzulin koncentrációjának kicsi csökkenése nélkül 13 cukorbeteg elhízott nőnél (2. kiegészítő ábra) (31). Az inzulinnal stimulált glükóz ártalmatlanítása az inzulin szuppressziós teszttel mérve nem változott. Mivel az inzulin szuppressziós teszt elsősorban az inzulin által közvetített glükóz elhelyezkedését tükrözi az izomban, az étkezés utáni plazma glükózszint javulása (31) nagy valószínűséggel a máj glükóztermelésének inzulin általi fokozott szuppresszióját tükrözi, hasonlóan az állatoknál leírtakhoz (26). A mai napig azonban egyetlen tanulmány sem vizsgálta a máj glükóztermelését glükóz bevétele vagy az ember plazma inzulin koncentrációjának fiziológiás növekedése nyomán. Az étkezés utáni plazma FFA és triglicerid koncentrációk csökkenése (32) hasonló az állatoknál megfigyelt megfigyelésekhez (26,38).

Egy 16 hetes kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 22 elhízott, 2-es típusú cukorbetegben, akiket Cycloset-vel kezeltek 16 héten keresztül, a HbA1c 1,2% -kal, az éhomi plazma-glükóz 54 mg/dl-rel csökkent, és az átlagos plazma-glükóz orális glükóz tolerancia során teszt 46 mg/dl-rel a plazma inzulin koncentrációjának, testtömegének vagy testzsír százalékának változása nélkül (30) (3. ábra). A kétlépcsős euglikémiás-hiperinsulinémiás bilincs során az első, fiziológiás inzulinkapcsolási lépés során nem javult az inzulinérzékenység (80 μU/ml), bár a maximálisan inzulinnal stimulált (377 μU/ml) glükóz-elhelyezés növekedett. Ezek az eredmények összhangban vannak az inzulin szupressziós teszt (31) eredményeivel, és azt mutatják, hogy a hiperinzulinémia fiziológiai tartományán belül a Cycloset nem javítja az izom inzulinhatását. Az első inzulin befogási lépés során a máj glükóztermelésének elnyomását a Cycloset nem fokozta. Az egyensúlyi állapotú plazma inzulinkoncentráció, bár izomra fiziológiás, messze meghaladta a máj glükóztermelésének félig maximális elnyomásához szükséges szintet, ami megnehezítette annak meggyőződését, hogy az inzulin fokozta-e a máj inzulinérzékenységét.

Egy provokatív vizsgálatban (39) az inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeket 12 hétig randomizálták placebóba (n = 11) vagy Cycloset-be (n = 21) (4,8 mg/nap). A placebóval összehasonlítva a Cycloset 0,7% -kal csökkentette a HbA1c-t és 8% -kal az átlagos plazma-glükóz-koncentrációt (7: 00-19: 00) a testtömeg változása nélkül. Ezek az eredmények összhangban vannak az inzulinérzékenység javulásával, bár a helyet, azaz a májat az izomhoz képest még meg kell határozni.

Egy kicsi (n = 17) kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (38) nem cukorbeteg elhízott, emelkedett napi prolaktinszinttel rendelkező egyéneknél (a plazma prolaktin változásai párhuzamosan az inzulinérzékenység szezonális változásai és a gerincesek glükóztoleranciája [7]) Cycloset (1,6–2,4 mg/nap), valamint a 25% kalória-korlátozott étrend szignifikánsan csökkentette a testtömeget és a testzsírtartalmat a placebó plusz étrendhez képest. Egy nagyobb (n = 387), placebo-kontrollos, 24 hetes vizsgálatban azonban a Cycloset plus diéta nem eredményezett nagyobb súlycsökkenést, mint a placebo és a diéta elhízott, cukorbetegeknél (29). Érdekesség, hogy egy post hoc elemzés feltárta, hogy az elhízott, emelkedett napi prolaktinszinttel rendelkező alanyok (akik a csoport ∼1/4-ét képviselték) nagyobb súlyt vesztettek (5,7 vs. 3,0 kg), mint a normál prolaktinritmusú alanyok.

3. fázisú hatékonysági vizsgálatok

Négy 3. fázisú vizsgálatban értékelték a Cycloset és a placebo hatásosságát a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében (29,40,41). Valamennyi vizsgálatban a Cycloset-et reggel 2 órán belül az ébredés után adták be, és az atipikus nappali-éjszakai műszakban szenvedő személyeket kizárták a vizsgálatból. Ez a négy vizsgálat tartalmazta 1) 24 hetes monoterápiás vizsgálatot (n = 159) (29), 2) két 24 hetes kiegészítő szulfonilureás vizsgálatot (n = 494) (30) és 3) 52 hetes kiegészítést különböző orális antidiabetikus szerek vizsgálatához (41) (1. táblázat). Ennek a négy vizsgálatnak az eredményei következetesen a HbA1c 0,5–0,7% -os csökkenését mutatták ki a placebóval. A randomizálás előtt és 6 hónap elteltével a monoterápiában és a szulfonilurea-vizsgálatokban (29) szereplő 2-es típusú cukorbetegek 12 órára (7–19 óráig) felvételt nyertek a klinikai kutatóközpontba, és reggelire standardizált étkezést kaptak (0700 h), ebéd (1200 óra) és vacsora (1700 óra). A szérum glükóz-, inzulin-, FFA- és triglicerid-koncentrációkat az étkezés utáni 1 és 2 órás bevétel előtt, valamint annak 2 és 2 órával történő bevitele után mértük. A placebóhoz viszonyítva a Cycloset szignifikánsan csökkentette az éhgyomri, a posztolás utáni, az ebéd utáni és a vacsora utáni glükózkoncentrációt (4. ábra) anélkül, hogy megváltozott volna a szérum inzulinszintje vagy a testsúlya. A cikloset jelentősen csökkentette az éhomi és étkezés utáni szérum FFA és triglicerid koncentrációt is (5. ábra).

3. fázisú Cycloset hatékonysági vizsgálatok

A monoterápia és a szulfonilkarbamid-kiegészítő vizsgálatok során egy előre meghatározott elemzést végeztek a Cycloset-válaszadókkal (minimális HbA1c-csökkenés a kiindulási értékhez képest = 0,3% a 8. héten), szemben a teljes Cycloset-kezelt csoporttal (2. ábra). Monoterápiában és a szulfonilureával végzett vizsgálatokban a HbA1c csökkenése a kiindulási értékhez képest -0,65, illetve -0,63 volt, és a válaszadók a teljes Cyclosettel kezelt csoport 63 és 65% -át tették ki (29). A placebóval kivont HbA1c különbség a válaszadókban 1% volt mind monoterápiában, mind szulfonilurea-kísérletek kiegészítéseként (2. ábra).

A hatékonyságra vonatkozó adatok szintén rendelkezésre állnak egy nagy, 52 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatból, amelyben Cycloset-et adtak a gyengén kontrollált (HbA1c> 7,5%) 2-es típusú cukorbetegek kezeléséhez, akik egy-két orális hipoglikémiás szert szedtek. (OHA-k) (41–43). Az átlagos kiindulási HbA1c 8,3% volt, átlagéletkor 58 év, átlagos BMI 33 kg/m 2; 63% férfi volt. 2-es típusú cukorbetegeknél, akik 24 hetes kezelést végeztek, és akik a gyógyszerük ≥80% -át szedték, a placebóval kivont HbA1c-csökkenés 0,6 és 0,9% között mozgott, és következetes volt azoknál az egyéneknél, akiknél semmilyen OHA-hiány, metformin ± OHA-hiány, metformin-hiány + szulfonilkarbamid és hiányzó tiazolidindion ± OHA (6. ábra) (41–43).

Biztonság és tolerálhatóság

A Cycloset monoterápiában és a szulfonilureás kísérletek kiegészítésében (29) a Cycloset és a placebo csoportban gyakrabban előforduló mellékhatások voltak: hányinger (26 vs. 5%), aszténia (15 vs. 8%), székrekedés (11 vs. 4). %), szédülés (11 vs. 6%) és nátha (8 vs. 5%). Általában ezek a mellékhatások enyheek és átmenetiek voltak. A Cycloset-tel kezelt alanyok 13 százaléka visszavonult a nemkívánatos események miatt, szemben a placebóval kezelt alanyok 3-5% -ával (P 2, és az átlagos HbA1c 8,3%. Az alanyok 57 százaléka férfi volt, az etnikai háttér 68% kaukázusi és 17% afroamerikai. A ciklosett terápiát 0,8 mg/nap dózissal kezdték, és 4,8 mg/napra titrálták, tolerálva. 3 hónap elteltével megengedték az egyéb antidiabetikus gyógyszerek megváltoztatását.

Felső: Kaplan-Meier grafikonja az első kardiovaszkuláris (MACE) eseményig (miokardiális infarktus, stroke és halál) 2-es típusú cukorbetegeknél, akiket Cycloset vagy placebo 52 héten át kezelt (41. hivatkozás). Alsó rész: Kaplan-Meier grafikonja az első kardiovaszkuláris eseményig (miokardiális infarktus, stroke, kórházi kezelés angina vagy CHF miatt, koszorúér revaszkularizáció és halál) 3070 2. típusú cukorbetegben, akiket Cycloset vagy placebo 52 héten át kezelt (42. hivatkozás). CVE-k, kardiovaszkuláris események.

Azok a nemkívánatos események, amelyek> 5% -os gyakorisággal fordultak elő, és számszerűen nagyobbak voltak a Cycloset csoportban, az émelygés (32,2 vs. 7,6%), szédülés (14,8 vs. 9,2%), fáradtság (13,9 vs. 6,7%), fejfájás (11,4 vs. 8,3%), hányás (8,1 vs. 3,1%), hasmenés (8,1 és 8,0%) és székrekedés (5,8 és 5,1%).

Azt a mechanizmust (mechanizmusokat), amelyek révén az időzített brómokriptin csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket a 2-es típusú cukorbetegeknél, még meg kell határozni. A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatban (41) a brómokriptin 0,6% -kal csökkentette a HbA1c értéket (P Defronzo RA

. Banting-előadás: A triumvirátustól az ominózus oktettig: új paradigma a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében. Cukorbetegség 2009; 58: 773 - 795 pmid: 19336687