Rák genomja

Amikor a beteg - nyugalmazott orvos - 2008 októberében belépett Janessa Laskin onkológus irodájába a British Columbia Cancer Agency-nél, mindketten tudták, hogy haldoklik. Ritka típusú daganata volt, a nyelv adenocarcinoma, amely áttétet adott a tüdejében. Laskinnek két választási lehetősége volt a kezelésre. A hagyományos kemoterápia veszélyes lehet a 77 éves férfi számára, és kevés esélye van a sikerre. Célzott terápiákat fejlesztettek ki a rák néhány más típusában fellépő genetikai diszfunkciók megtámadására, de ezeket soha nem tesztelték változatosságában.

Eközben az ügynökség Genomtudományi Központjának másik oldalán Steven Jones bioinformatikai igazgató és munkatársai egy herkulusi feladatot végeztek. A szekvenáló gépek központjának központját használták fel egy petefészek-daganatsejt-sorozat teljes DNS-szekvenciájának egy-egy bázis vagy betű olvasására. A kutatók abban reménykedtek, hogy összehasonlítva e kémiai egységek sorrendjét a rákos sejtek DNS-ben és a betegek egészséges sejtjeiben, kiderülnek azok a genetikai rendellenességek, amelyek a ráknak romboló növekedési és inváziós erejét adták.

A beteg megkérdezte Laskin munkatársaitól a Genomtudományi Központban, tudnak-e valamit tenni a segítségére, Jones és csapata pedig javaslatot tett egy tervre, amelyet a beteg és Laskin úgy döntöttek, hogy követnek. A kutatók mintát vesznek a daganatából, izolálják a DNS-t, és a szekvenáló gépeken keresztül táplálják, és nyomokat keresnek, amelyek tanácsot adhatnak nekik a kezelés kezelésében. A következő három hetet éjjel-nappal dolgozták. A DNS szekvenálása után az általuk azonosított genetikai hibákat, valamint a rákban szerepet játszó molekuláris útvonalak ismeretét felhasználva modellt alkottak arról, hogy mi lehet rosszul ennek a betegnek a testében. Fáradságosan szűkítették a keresést, amíg el nem értek egy genetikai hibát, amely növeli a rákos sejtek szaporodásához kapcsolódó molekuláris út aktivitását.

Ne elégedj meg a történet felével.
Fizetési fal nélküli hozzáférés a technológiai hírekhez itt és most.

Az MIT Technology Review intelligens és független szűrőt biztosít a technológiával kapcsolatos információk áradatához.

Laskin betegével egy olyan gyógyszerrel kezdte kezelni, amely gátolja a hibás gén aktivitását, és "egy hónapon belül 20% -kal zsugorodott a rákja, míg az előző hat hétben 20% -os növekedés ment keresztül" - mondja. A rák hat hónapig stabilizálódott, de aztán újra növekedni kezdett. Az orvosok kipróbáltak egy második gyógyszerkészletet, amelyet ismét a genom modell irányításával választottak ki. További négy hónapig a rák kontroll alatt maradt. Aztán ismét terjedni kezdett, új daganatok sarjadtak a beteg tüdejében és nyakában. Laskin biopsziát végzett ezeken a daganatokon, és DNS-ét szekvenálta, „hátha meg tudjuk magyarázni a változásokat, és megjósolhatjuk a gyógyszerek következő körét” - mondja. "De sajnos a rák nagyon gyorsan növekedett." Mivel nem tudott további három hetet várni az eredményekre, szokásos kemoterápiával kezelte. A beteg 2009 novemberében halt meg.

DNS-szekvenálás segítségével e változások pontos természetének megfejtésére a tudósok remélik, hogy megértik a folyamatosan fejlődő sejteket. Az eredmények jobb diagnosztikai vizsgálatokhoz és pontosabb prognózisokhoz vezethetnek, megkülönböztetve azokat a betegeket, akiknek a rákja valószínűleg nem fog tovább nőni, azoktól, akiknek a betegsége valószínűleg átterjed, és akiknek előnyösebb lenne az agresszívebb kezelés. Amint a tudósok felhalmozzák a rákhoz kapcsolódó mutációk listáját, feltérképezhetik azokat a sejt komplex molekulahálózataival szemben, és elkezdhetik meghatározni azokat a specifikus utakat, amelyek központi szerepet játszanak a betegségben. Ezzel a térképpel a kezükben meg tudják mondani, hogy felületesen hasonló típusú rákoknak, például két tüdőráknak milyen molekuláris okai vannak. Ezután biztonságosabb és hatékonyabb gyógyszereket tudnak megtervezni, és kifejezetten azokat a betegeket célozzák meg, akik a legnagyobb valószínűséggel reagálnak. "A következő néhány évben létrehozunk egy lényegében teljes mutációkat, amelyek az egyes ráktípusokhoz kapcsolódnak" - mondja Michael Stratton, aki az Egyesült Királyságban működő Wellcome Trust Sanger Institute rákgenom projektjét vezeti. "Megértjük az összes olyan gént, amely rákot képes előidézni, és rendelkezünk egy listával a mutált génekről, amelyek potenciális gyógyszer célpontok lehetnek."

Ez a látomás megtestesíti a személyre szabott orvoslás ígéretét - a beteg egyéni genetikáján és más molekuláris tényezőkön alapuló kezelést. De sugallja a kihívásait is. Most már világos, hogy több ezer, esetleg millió genetikai mutáció képes kiváltani a rákot. Ezen információk rögzítése a meglévő technológiával megvalósítható. De ennek megértése más kérdés. "Ma valóban nincsenek eszközeink ezen információk kihasználására" - mondja Tyler Jacks, az MIT David H. Koch Intézetének Integratív Rákkutató Intézetének igazgatója. Amíg ezek az eszközök nem állnak rendelkezésre, senki sem tudja megválaszolni a döntő kérdést: vajon a páciens rákjának részletes térképe valóban segít-e az illetőnek tovább élni.

TÉRKÉPKÉSZÍTÉS
Körülbelül hét évvel ezelőtt Matthew Meyerson, a bostoni Dana-Farber Rák Intézet patológusa kétségbeesett hívásokat és leveleket kezdett kapni. Meyerson nemrég fedezte fel, hogy az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) génjének mutációjával rendelkező tüdőrákos betegek valószínűleg reagálnak bizonyos gyógyszerekre, és a betegek meg akarták tudni, hol tesztelhetik a mutáns gént. De ilyen teszt még nem létezett (az egyiket 2005-ben vezették be). A következő években Meyerson hasonló megállapításokat tett újabb és újabb mutációkkal kapcsolatban. "A betegek és az orvosok is írtak nekünk, hogy segítséget nyújtsunk a diagnosztikai vizsgálatok elvégzéséhez" - mondja. - De néhány kivételtől eltekintve nem voltak elérhetőek.

A kutató laboratóriumok által az elmúlt években generált hatalmas mennyiségű tudás ellenére jelenleg csak néhány genetikai teszt áll rendelkezésre a legtöbb rákos beteg számára, és ezek általában csak egy vagy két gént tesztelnek. Körülbelül öt évvel ezelőtt tehát Meyerson és Levi Garraway, a Dana-Farber onkológusa és tudósa egy átfogóbb teszt létrehozására vállalkoztak a rákhoz kapcsolódó mutációkra vonatkozóan. A cél a genetikai aláírások azonosítása volt, amely több száz mutációt tartalmaz, amelyek segítik az orvosokat a rák diagnosztizálásában a molekuláris tulajdonságok alapján, nem pedig a sejtek mikroszkóp alatt való megjelenése alapján. Bizonyos genetikai osztályozás már folyamatban volt - az emlőrákos betegeket rutinszerűen vizsgálják olyan markerek esetében, mint a HER2 fehérje, amely megjósolja, hogy ki reagál a Herceptin gyógyszerre. De amikor a tudósok a rákhoz kapcsolódó genetikai mutációk sokkal szélesebb körét kezdték felfedezni, az onkológusoknak szükségük volt arra, hogy kiszűrjék az egyes betegeket számos mutáció miatt.

Ez a típusú képernyő szükségszerűen drága. Mivel a tudósok meg akarják állapítani, hogy a rákos sejtek hogyan különböznek genetikailag a normálisaktól, meg kell szekvenálniuk az egészséges szövetből és a tumorszövetből származó DNS-t, megkétszerezve ezzel a szekvenálás költségeit. Hogy még bonyolultabbá tegyük az ügyet, maga a tumorszövet gyakran a normál sejtek és a rákos sejtek keveréke. A tudósok általában 10–40 alkalommal futtatják az egészséges DNS-t a gépen, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy pontos szekvenciát tudnak összerakni, de Gordon Mills, a houstoni MD Anderson Cancer Center molekuláris terápiás osztályának elnöke úgy becsüli, hogy a rákszövetből származó DNS ezerszer meg kell szekvenálni, hogy kimutassák azokat a ritka mutációkat, amelyek a daganatokat ellenállóvá tehetik a gyógyszerekkel szemben.

Amikor Meyerson és Garraway 2005-ben elkezdték fejleszteni a tesztet, több mint egymillió dollárba került az emberi genom szekvenálása. Tehát a kutatók úgy döntöttek, hogy tesztjüket bizonyos „forró pontokra” korlátozzák - a genom olyan régióira, amelyekről köztudottan magas a rákot okozó mutációk koncentrációja. A DNS elemzéséhez viszonylag olcsó technológiát is választottak, tömegspektrometriának hívják. Kimutathatta a korábban azonosított mutációkat, de újakat nem tudott feltárni. 2008-ra azonban a DNS-szekvenálási technológia forradalma lehetővé tette a teljes rákgenomok megfizethető elolvasását, és a rákkutatók gyorsan elkezdtek ilyen kísérleteket. Mivel a technológia költségei folyamatosan zuhannak (az emberi genom szekvenálása most körülbelül 10 000 és 20 000 dollárba kerül), a rák genomjainak százait szekvenálják a laboratóriumokban szerte a világon, kiegészítve a rákhoz kapcsolódó mutációk adatbázisával.

A szekvenálási vizsgálatokból származó kép arra utal, hogy a rák genomikája még bonyolultabb, mint azt a tudósok feltételezték. Néhány évvel ezelőtt a kutatók úgy gondolták, hogy körülbelül öt-hét mutációra van szükség a betegséget meghatározó kontrollálatlan sejtburjánzás kiváltásához. De a legutóbbi becslések eléri a 20-at egyes rákos megbetegedésekben, és átlagosan a tudósok 5-15 mutációt találnak benne. Az újonnan felfedezett mutációk túlnyomó része ritka, a specifikus rákos megbetegedések kevesebb mint 5 százalékában fordul elő. Valóban, minden újonnan szekvenált rákgenom olyan mutációkat tár fel, amelyeket még soha nem láttak.

ALAPÍTVÁNY ÉPÍTÉSE
2010 elején Garraway, Meyerson és a Broad Institute két munkatársa - igazgatója, a genomika úttörője, Eric Lander és Todd Golub, a rákgenomika szakértője - a harmadik rock nevű bostoni kockázatitőke-csoport finanszírozásával kezdték meg az Alapítványi Gyógyszert. Ventures. Az induló célja egy valós, klinikai szintű teszt létrehozása, amely segít az orvosoknak nemcsak abban megállapítani, hogy valakinek van-e az egyre növekvő számú mutációja a specifikus rákos megbetegedésekben, hanem hogy mennyire súlyos a beteg rákja és mely gyógyszerek valószínűsítik válaszol. Az Alapítvány tesztje szekvenálástechnológiát használ a gének százainak összes olyan mutációjának azonosítására, amelyek a korábbi vizsgálatok során rákhoz kapcsolódtak.

Mivel a teszt annyi gént ölel fel, az Foundation terméke teljesen különbözik a ma alkalmazott egygénes tesztektől. Ezeket meglehetősen egyszerű értelmezni: ha a betegnek van egy bizonyos mutációja, akkor valószínűleg reagál egy bizonyos gyógyszerre. De több száz mutáció jelentésének egyidejű elemzése nagyságrendekkel összetettebb. Stask Jonesnak Laskin rákbetegének genomjában történő áttekintéséhez nagy csapatra volt szüksége, amely szerteágazó szakértelemmel rendelkezik az orvostudomány, az onkológia, a genomika és az informatika területén, és a folyamat három hétig tartott.

Még nem lehet elég nagy méretben elemezni és értelmezni a rákgenomokat ahhoz, hogy ez a megközelítés a kezelés rutinszerű részévé váljon. De az Alapítványi Gyógyászat célja, hogy egy lépést tegyen ebbe az irányba: a vállalat a gének egy részére koncentrál, egy kissé könnyebb feladatra. A vállalat termékének része lesz egy adatbázis, amely összeállítja a gyorsan fejlődő tudományos irodalmat számos specifikus mutációról és arról, hogy ezek hogyan befolyásolják a páciens reakcióját a különböző gyógyszerekre. A szoftvernek meg kell prognosztizálnia, hogy a daganatsejt DNS-jében mely mutációk vezetik a rákot, és melyek genetikai hibák, amelyeknek nincs kis következménye. És meg kell birkóznia olyan ritka vagy újszerű mutációkkal, amelyek legfeljebb néhány tanulmány kínálnak bármilyen alapot a jóslatokhoz. (Ilyen esetekben a kutatók általában megpróbálják megjósolni a mutáció hatását azzal, hogy megvizsgálják, hogyan befolyásolja a gén által termelt fehérje szerkezetét és működését, majd megvizsgálják, hogy ez a fehérje milyen szerepet játszik a sejt különböző jelátviteli hálózataiban.) az alapítvány az Medicine Medicine felhasználói felületet épít az onkológusok számára az információk értelmezésében.

Alexis Borisy, a Third Rock és az Alapítvány megbízott vezérigazgatójának partnere óvatosan mondja, hogy a szoftver nem fogja megmondani az orvosoknak, mit kell tenniük. Inkább információs rétegeket nyújt, amelyek segítenek nekik abban, hogy döntsenek arról, mely gyógyszereket és egyéb kezeléseket próbálják ki. Ma már csak néhány genetikailag megcélzott rákellenes gyógyszer elérhető széles körben a betegek számára, de Borisy szerint az Alapítvány tesztje akkor is hasznos lesz, ha nem mutat rá ezekre a gyógyszerekre. Megcélzott gyógyszerek százai vannak most emberi tesztelés alatt, így azokat a betegeket, akik bizonyos mutációkra pozitív eredményt mutatnak, megfelelő klinikai vizsgálatokra lehet irányítani. Ezenkívül ismert, hogy néhány hagyományosabb rákellenes gyógyszer, amelyeket jelenleg genetikai teszt nélkül írnak fel, specifikus molekuláris utakon hatnak. Azok az orvosok, akik úgy találják, hogy a betegek rákos megbetegedései magukban foglalják ezeket az utakat, javasolhatják ezeknek a gyógyszereknek a kipróbálását.

Ennek ellenére nem mindenki profitál. Borisy szerint az alapítvány kutatói, akik megkezdték a vállalat tesztjének korai változatának értékelését, azt állítják, hogy eredményeik szerint az elemzett beteg szövetminták körülbelül fele hihetően „használható” információt szolgáltatna, ami azt jelenti, hogy az elemzés egy adott gyógyszercsoportra vagy jobbra utalhat meghatározza a rák típusát. (Az arány növekszik, amikor a gyógyszergyárak új, célzott gyógyszereket fejlesztenek ki.) A társaság azt tervezi, hogy jövő év elején megkezdi a betegek tesztelését, egyetemi orvosi központokkal és gyógyszeripari vállalatokkal együttműködve. Amint a bizonyítékok arra épülnek, hogy a teszt javítja a betegellátást, "azt várjuk, hogy elterjed a szélesebb onkológiai közösségben" - mondja Borisy.

Az Foundation Medicine tesztje eleinte korlátozott számú rákhoz kapcsolt gén DNS-szekvenciáját olvassa el, de a vállalat arra számít, hogy a betegek tumorsejtjeinek teljes genomját szekvenálni fogja, amint a technológia elég olcsó lesz. A szekvenálás költségei gyorsan megfelelnek más orvosi vizsgálatok és rákkezelések költségeinek; egy MRI vizsgálat például körülbelül 6000 dollárba kerül, és a rákos betegeknél általában több is van. Ennek ellenére, ha Gordon Millshez hasonló szakértők helytállnak, több száz szekvenciafutásra lesz szükség ahhoz, hogy a beteg rákos DNS-ét elég pontosan elemezzék az orvosi döntéshozatalhoz. Ebben az esetben a betegek genomszintű szekvenálása legalább néhány évig leáll.

A BIZONYÍTÁS TERHE
2001-ben Mark Levin vállalkozó, a személyre szabott orvoslás egyik korai híve nagyszerű jóslatot tett a Technology Review-nak: „Az elkövetkező öt-10 évben nemcsak [diagnosztikai] tesztek robbanását fogjuk tapasztalni, hanem az integráció a személyre szabott orvoslás tesztjeinek és terápiájának vizsgálata ”(lásd:„ Medicine új évezrede ”, 2001. december).

Levin nagy tétet adott erre az ötletre, az 1990-es évek elején megalapította a Millennium Pharmaceuticals-t; a gyógyszerfejlesztő cég személyre szabott terápiákat akart létrehozni a genom ismeretei alapján. Az előre jelzett robbanás eddig inkább csepegés volt, de Levin, aki a Third Rock Ventures társalapítójaként folytatta, optimista, hogy végre itt az ideje. „Amikor megalapítottuk a Millenniumot, a technológia még mindig primitív volt; nem volt elegendő adat, és akkoriban az iparban nem sok ember hitt abban ”- mondja. "20 év telt el azóta, hogy ez az egész valóban elkezdődött, de most jött össze, ahol ezt költséghatékonyan megtehetjük, és nagy változást hozhatunk a betegek számára." (A Millenniumot a Takeda Pharmaceuticals, Japán legnagyobb gyógyszercége vásárolta meg 8,8 milliárd dollárért 2008-ban.)

Levin úgy véli, hogy az Alapítványi Orvostudomány végre megvalósítja elképzeléseit a személyre szabott orvoslásról a rák kezelésében. Az onkológia valóban személyre szabottabb, mint az orvostudomány legtöbb területe. "A rákkezelés - a többi betegségnél jobban - a betegség molekuláris megértésén alapult" - mondja Michael Stratton. - És ez folyamatosan növekszik.

De az elmúlt 20 évben a személyre szabott gyógyszert sújtó kérdések közül sok megválaszolatlan maradt. Még senki sem tudja, hogy a komplex genetikai profilok kidolgozása elősegíti-e a betegek hosszabb, egészségesebb életét. A válasz számos tényezőtől függ: léteznek-e gyógyszerek az egyén genetikai furcsaságainak megcélzásához, és vajon az ilyen gyógyszerek jobban működnek-e, mint azok, amelyek szélesebb körű rákkeltő mechanizmusokat céloznak meg. Praktikusnak bizonyulhat olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek leküzdik a gyakoribb mutációkat - mondjuk azokat, akik bizonyos rákos megbetegedésekben legalább 5 százalékban fordulnak elő. Ebben az esetben a ritka mutációkkal rendelkező betegek elmaradhatnak. Vagy talán a legsikeresebb kezelések olyan molekuláris mechanizmusokat fognak megcélozni, amelyek sok rákban közösek, így az átfogó genetikai tesztelés értelmetlen.

A személyre szabott gyógyszert természeténél fogva nehéz felmérni. Janessa Laskin páciense esetében nem lehet tudni, hogy a drogválasztást vezérlő genomi információk segítettek-e tovább élni, mint egyébként. A tudósok általában tesztelik az új gyógyszereket és a diagnosztikát, összehasonlítva az ilyen beavatkozásokban részesülő betegek és azok nem eredményeit, de Laskin soha nem találkozhat más olyan betegnél, akinek ugyanaz a ritka mutációja van.

A kutatóknak és a szabályozóknak egy teljesen új módszert kell kitalálniuk azon betegek kezelésére, akik genetikai rendellenességei egyedülállóak lehetnek. "Nem egy gént vagy egy meghatározott algoritmust mérünk" - mondja Borisy. „Tágabb kérdést teszünk fel arra vonatkozóan, hogy ez az információkészlet hogyan támogatja az orvosok döntéshozatalát. Ehhez más megközelítésre van szükség a klinikai vizsgálatokhoz. ”

Például Borisy a petefészekrákos betegek kis számát említi, akiknél mutációk vannak az EGFR génjében, ugyanaz a genetikai hiba, amelyet Meyerson több évvel ezelőtt a tüdőrákban alkalmazott gyógyszeres reakcióhoz kötött. Míg számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az EGFR-gátlóként ismert specifikus gyógyszerek a legjobban működnek tüdőrákos betegeknél, akiknél ezek a mutációk vannak, hasonló vizsgálatokat lehetetlen lenne lefolytatni petefészekrákos betegekkel. - Az Egyesült Államokban talán csak ezer nő van ebben a helyzetben. Évtizedekbe telik, mire elegendő beteget gyűjthet egy tipikus klinikai vizsgálat elvégzéséhez ”- mondja. - De ha Ön beteg, hozzáférést szeretne ehhez a gyógyszerhez.

Emily Singer a Technology Review orvosbiológiai szerkesztője.