Szerotonin: elhízás és depresszió

Vernon M Neppe MD, PhD, FRCPC, FFPsych, MMed
Igazgató, a csendes-óceáni neuropszichiátriai intézet, Seattle, WA
Adjunktus, St. Louis University Pszichiátriai Tanszék

Oktatási célok

Az antidepresszánsok sikere és kudarca tágabb megértésének kialakítása, ha sikerül, és mit kell tenni ez ellen.
Oktatás a szerotonin területén a klinikai pszichiátria összefüggésében.
A szerotonin 2 receptor értékelése a kezelési lehetőségek és problémák szempontjából.
A noradrenalin szerepének tisztázása a szerotoninnal és a depresszióval kapcsolatban.
Alternatívák kidolgozása az antidepresszáns mellékhatások csökkentésére, valamint a klinikai és elméleti keretek alkalmazása az SSRI-k hatásának fokozására klinikai refrakteritás és mellékhatások esetén.
Az ideális antidepresszáns vegyület profiljának kialakítása farmakológiai modell alapján.
Az elhízás alapvető kezelésének részletes ismertetése.
Az elhízás elleni gyógyszerek farmakológiai indikációinak megvitatása.
A szerotonin és az elhízás kapcsolatának elemzése.
Keretrendszer kidolgozása antidepresszáns/elhízás elleni szerek kombinált felhasználására.
A kezelési lehetőségek és problémák klinikai következményeinek megvitatása.
Az innovatív pszichofarmakoterápia szélesebb elméletének kidolgozása.

Áttekintjük a depresszió és a szorongás jelenlegi perspektíváit, valamint a vegyes szorongásos depresszió entitását. Az olyan speciális csoportoknak, mint a szenvedélybetegek, az orvosi betegek és az idős betegek, sajátos problémáik vannak - a releváns szempontokat a farmakológiai összefüggésekben vizsgálják. A speciális felosztások eredményesebb megközelítéshez vezetnek a beteg farmakológiai szükségleteivel kapcsolatban.

Három klinikai forgatókönyv azokra a betegekre vonatkozik, akik a szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátló gyógyszerek után nem kapnak kezelést. Akutan megtapasztalhatják a "kimászok a bőrömből" érzést; krónikusabban, több héten keresztül a "Ez már nem működik" panasz; és sok hónapon át egy "ez olyan jól működött azelőtt" csodálkozás. Ez a tanulmány elméleti és gyakorlati lehetőségeket vizsgál a szerotonin antidepresszáns kombinált terápia alkalmazásával, majd új egyszemélyes gyógyszer-megközelítéseket, valamint az elhízással való kapcsolatokat vizsgálja.

A depressziós és elhízott betegek kezelésének tágabb elmélete kidolgozható olyan fogalmak megértésével, mint a neuromoduláció, a részleges agonizmus és a szerotonin kád analógiája a depresszióban. Számos antidepresszáns vegyületet értékeltek a mellékhatások profiljára, különös tekintettel a szerotonin felesleges tünetekre. A szerotonin számos alapfunkciót számos szinten modulál, lehetővé téve a magyarázatot arra, hogy miért olyan változatos a hatása. Valójában hatással van fiziológiai (cirkadián ritmus, hipotalamusz hipofízis funkció, hőmérséklet), viselkedési (agresszió, súly, szex, alvás) és pszichológiai (szorongás, depresszió, rögeszmésség, stressz, memória, labilitás) szintekre. A szerotonin receptorok számos altípusa és specifitása kritikus fontosságú annak felmérésében, hogy a gyógyszerek miért működnek és kudarcot vallanak, és miért fordulhatnak elő olyan paradox reakciók, mint szorongás vagy szorongáscsökkentő hatások ugyanazon gyógyszerrel különböző betegeknél.

A szerotonin 1A receptor altípusnál kifejtett gyógyszerhatás különösen fontos. Ez magában foglalja a posztszinaptikus hatásokat az agy azon területein, amelyek stratégiai jelentőségűek a pszichopatológia szempontjából. Az azapiron osztálynak általában látszólag alacsony toxicitása, a függőség hiánya, a szedáció és a szelektivitás hiánya van a szerotonin 1 A receptoron, részleges agonizmussal, ami jelentős pszichiátriai alkalmazást jelent. Az egyetlen forgalmazott 5HT-1A szelektív gyógyszer az azapiron, buspiron (csak szorongás és vegyes szorongásos depressziós állapotok esetén engedélyezett). A klinikai tapasztalat azonban számos más területen érdekes, de még mindig a kutatás korai szakaszában. A szerotonin újrafelvétel-gátlók, például a fluoxetin, szerotonerg akathisia-t indukálnak, amelyet a buspiron blokkolhat. Amikor az SSRI vegyületek abbahagyják a depresszió újbóli súlyosbodását, az azapironok kiegészítő alkalmazása elméletileg kiterjesztheti hatásukat. Az azapiron magas terápiás dózisa a rögeszmésség és a gyenge antidepresszáns hatások bizonyos mértékű módosítását is magában foglalhatja. Számos antidepresszáns vegyületet értékeltek a mellékhatások profiljára, különös tekintettel a szerotonin felesleges tünetekre.

A klasszikus fürdőkád-példa a szerotonin-visszavételt gátló gyógyszerekre vonatkozik, amelyeknek általában nincs ellenjavallt hatásuk a szerotoninszint emelésére: ez hasznos a látszólagos szerotoninhiányos biológiai depresszió kezelésében. A modell leegyszerűsített, mert számos receptor altípus létezik. A szerotonin 2A receptor altípus releváns, mivel a blokád látszólag antidepresszáns hatásokkal függ össze. A szexuális libidinalis és más mellékhatások, az émelygés, az akathisia, a szorongás, az izgatottság, az álmatlanság és a fejfájás összefüggéseit potenciálisan módosíthatja az SSRI gyógyszerek által kiváltott szerotoninfelesleg. Azok a gyógyszerek, amelyek mérsékeltebb hatást gyakorolnak a szerotonin újrafelvételére, csökkenthetik ezeket a hatásokat, különösen, ha valamilyen szerotonin blokáddal rendelkeznek a releváns receptoroknál, például a 2A-nál.

A serotonin norepinefrikus hatás nélküli, a klasszikus SSRI-modellel ellentétes hatását a depresszióban vizsgálják, és alternatívákat, például venlafaxint alkalmaznak, amely mindkét receptort magában foglalja. Ennek a megközelítésnek a korlátai kapcsolódhatnak az ellentétes cselekvés vagy moduláció dilemmájához. Ebben a tekintetben egy új antidepresszáns, a nefazodon kifejlesztése elméletileg izgalmas előrelépést jelent, mivel a moduláció nem kádtöltéssel történhet mindkét receptor szinten, de főleg szerotonerg szinten. Ennek elméletileg hatékonyságot kell eredményeznie, kevesebb "túltelítő" mellékhatással. Fürdőtüske-hatásai, például a jelentős szerotonin 2 A blokád a szorongásellenes hatás lehetőségét eredményezik a depresszió összefüggésében, valamint bizonyos nyugtató hatásokat, amelyek alkalmazhatóságot jelentenek az izgatott depressziós beteg számára.

Az azapironok és az új antidepresszánsok, mint például a nefazodon és a venlafaxin megjelenése jelentős előrelépést jelentett, és példaként szolgálhat a különböző dózisú gyógyszerek által adott receptorokba ható különböző dózisok által játszott neuromoduláló szerepekkel, valamint a szerotonin és norepinefrin blokád- és visszavételi gátlásának egyensúlyával. szintek. A nefazodont és a venlafaxint mint az SSRI utáni új gyógyszereket és az SSRI-k gyümölcsöző alternatíváit vizsgálják.

Az elhízás, csakúgy, mint a depresszió, rendkívül fontos és gyakori epidemiológiai állapot. A túlsúlyhoz mutatókra van szükség, hogy mikor kell farmakológiailag beavatkozni pl. 20% -kal meghaladja az ideális testsúlyt vagy a testtömeg-indexet> 27-30 felett. Az ilyen farmakológiai beavatkozások logikusak, mivel a morbiditási és mortalitási statisztikák alátámasztják az anorexigén szerek használatát, mindig kombinálva a szükséges kalóriakontroll, aktivitás és étkezési szokások megváltoztatásával. Az ilyen előírások jobban csökkentik az általános kockázatokat, mint a tiszta étrend, a testmozgás és a drog nélküli viselkedési beavatkozások hármas kezelése.

A szerotonin receptorok kapcsolata az étvágyzal, a vágyakozással és a súlykontrollal szintén fontos. A szerotonin-blokkoló szereket, például a ciproheptadint, jellegzetesen összefüggésbe hozták a súlygyarapodással, és számos antidepresszáns vegyületet, például az SSRI-csoportot és a trazodont alkalmaztak a súlycsökkentésben, bár hatásuk kiszámíthatatlan. A pontos receptor altípusok és mechanizmusok pl. agonizmus vagy antagonizmus a súlykontroll szempontjából nem világos. Ezeket az adatokat az elhízott betegek jelentős egyharmada zavarja, akiknek jelentős depressziós rendellenességük van.

Az elhízás elleni szerek, például a dexfenfluramin kifejlesztése lenyűgöző szerotonerg kapcsolatokat vetett fel mind az étvágycsökkentés, mind a szelektív szénhidrát utáni vágy iránt, és jelentősen csökkentette a korábbi vegyületek norepinefric/amfetamin-szerű hatásainak kockázatát. A dexfenfluramin a fenfluramin aktív izomerje, vagyis a korábban szükséges dózis fele ugyanolyan hatással és a levo-fenfluramin extra mellékhatásai nélkül bevehető. Sajnos ezt a két gyógyszert kivonták az USA-ból és esetleg más piacokról olyan szívbillentyű-elváltozásokkal kapcsolatos kérdések miatt, amelyek kapcsolódhatnak vagy nem.

Mivel a receptor altípus hatásait nem vizsgálták jól, a szerotonin aktív gyógyszerek kölcsönhatása összetett és időnként nem egyértelmű. Vannak azonban jó elméleti utalások arra, hogy csökkentett dózist javasolnak óvatos kombináció esetén, csak a rövidebb hatású antidepresszánsokkal, amelyek nem túlfolynak a szerotonerg kádban, de amelyek jelentős norepinefric hatásokkal bírhatnak.