Diet – microbiome – betegség: Az étrend fertőző betegségekkel szembeni rezisztenciára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata a bél mikrobiomjának megváltoztatásával

Erica V. Harris

Biológiai Tanszék, O. Wayne Rollins Kutatóközpont, Emory Egyetem, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Jacobus C. de Roode

Biológiai Tanszék, O. Wayne Rollins Kutatóközpont, Emory Egyetem, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Nicole M. Gerardo

Biológiai Tanszék, O. Wayne Rollins Kutatóközpont, Emory Egyetem, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Absztrakt

Bevezetés

A paraziták súlyosan csökkenthetik a gazdaszervezet fittségét, és a paraziták elleni védekezés erős szelekció alatt áll. A házigazdákat és parazitákat gyakran páros interakcióként tanulmányozzák [1], anélkül, hogy figyelembe vennék a kölcsönhatás környezetét [2]. Ez problematikus, mert a biotikus és abiotikus tényezők erősen befolyásolhatják a gazda parazita fertőzéssel szembeni rezisztenciáját [3,4]. Az egyik egyre inkább elismert környezeti tényező, amely befolyásolja a betegségeket, a gazda diéta (1. ábra). A gazda diéta a gazda sokféle körében fontos formálja a bél mikrobiomját is (2. ábra).

diet

Méheken a vizsgálatok egymástól függetlenül kimutatták, hogy a diéták modulálják a parazitákkal szembeni ellenállást [9,21], az étrendek megváltoztatják a bél mikrobiómáit [75], a bél mikrobiómái pedig a parazitizmust [90,107]. Nem ismert azonban, hogy e közvetlen kapcsolatok alapján van-e közvetett kapcsolat a három között. Alternatív megoldásként a gazdaszervezet immunrendszere közvetve megváltoztathatja ezt a lehetséges háromirányú interakciót azáltal, hogy az antimikrobiális peptideket vagy a mintafelismerő receptorokat diétával vagy a bél mikrobiomjával modulálja a paraziták elleni küzdelem céljából [11,110].

Az egerek és a rovarok ideális rendszerek annak vizsgálatára, hogy milyen potenciális közvetett, háromirányú kapcsolat alakulhat ki a rendszerek kontrollált gazda-étrendje, kezelhető és viszonylag egyszerű mikrobiota és a paraziták kezelhetősége miatt.

A bél mikrobioma pedig a fertőző betegségek döntő mozgatója lehet. Az állat emésztőrendszerében lakó összetett mikroorganizmus-közösség alkotja a bél mikrobiotáját, kollektív genetikai tartalmuk pedig a bél mikrobiómáját. A bélhez kapcsolódó mikrobiális közösség összetételében és változatosságában bekövetkezett változásokat összefüggésbe hozták Clostridium difficile fertőzéssel emberben [5] és malária fertőzéssel szúnyogokban [6].

A diéták modulálják a parazitákkal szembeni ellenállást

Bizonyos étrendek számos állatrendszerben védelmet nyújtanak a fertőző betegségek ellen. Pontosabban, sok állat szerezhet parazitaellenes étrendet, ha mérgező védekező vegyi anyagokat fogyaszt. A fonálféreggel fertőzött csimpánzok például keserű növényeket fogyasztanak fonálféregölő vegyületekkel [13,14], a parazitoid legyekkel fertőzött gyapjas maci hernyók megnövelik a diétás alkaloidok fogyasztását, csökkentve a fertőzést [15]. Hasonlóképpen, az uralkodó pillangó lárvák kevesebb protozoon fertőzést szenvednek, ha nagy szívglikozid koncentrációjú tejfű növényekkel táplálkoznak [16–19], az anicia checkerspot lepkék immunkompetensebbek, ha nagyobb koncentrációban iridoid glikozidokat tartalmazó növényeket táplálnak [20], és az alkaloidot fogyasztó darázsok -gazdag nektár tapasztalat csökkentette a trippanoszóma bélparaziták fertőzését [21,22]. Így számos növényevő a növény védekező kémiai tulajdonságait felhasználva csökkenti a paraziták fertőzését és növekedését.

Az állatok növelhetik a parazita ellenállást azáltal, hogy javítják az elfogyasztott ételek minőségét és típusait. Például a változatos pollen-étrenddel rendelkező méhek immunkompetensebbek, mint a monoflóros étrendet tápláló egyedek [23]. Hasonlóképpen, a laboratóriumi nevelésű mézelő méhlárvák rezisztenciát nyernek a gombák kórokozóival szemben, ha a tápanyagban szegény étrendet poliflór pollenekkel egészítik ki [24]. Az alacsony cukortartalmú étrenddel táplált gyümölcslegyeknek alacsonyabb a baktériumok kórokozóinak terhelése és csökken a mortalitásuk, mint magas cukortartalmú étrend esetén [25]. A Chagas-kórt okozó protozoon parazitákkal fertőzött egerek csökkentik a parazitémiát, ha magas zsírtartalmú étrendet táplálnak [26]. Mint más állatoknál, az emberek étrendje is erősen befolyásolja a parazitafertőzést. Az emberi alultápláltság globális aggodalomra ad okot, amely mikrotápanyag-hiányokkal társul, és immunhiányhoz kapcsolódik. Például Pápua Új-Guineaban az alultáplált gyermekeknél nagyobb a maláriafertőzés kockázata. Étrendjük A-vitaminnal történő kiegészítése csökkenti a Plasmodium falciparum sűrűségét és a betegség tüneteit, beleértve a lázat is [27].

A diéták összetett hatással lehetnek a gazdaszervezet képességére a fertőzések leküzdésére. Az étrendi komponens hozzáadása nem mindig pozitívan korrelál a parazita rezisztenciával; az étrend parazitákra gyakorolt ​​hatása negatívan korrelálhat, az étrendi összetevők növekedése korrelálhat a parazita rezisztencia csökkenésével. Például az egerek maláriáját okozó protozoon parazitákkal fertőzött és foláttal kiegészített étrenddel megfertőzött egerek túlélése és ellenállása csökkent az ajánlott folát szokásos adagjával etetett egerekhez képest [28]. Hasonlóképpen, a gombás parazitákkal megfertőzött és magas tápanyagtartalmú étrenddel táplált nagyobb viaszmolyok fogékonyabbak voltak és magasabb halálozási arányt tapasztaltak, mint az alacsony táplálkozású étrendben nevelt fertőzöttek [29].

Így az étrend a paraziták kémiai gátlásával vagy a kórokozók elleni küzdelemhez rendelkezésre álló erőforrások modulálásával közvetlen beavatkozással védelmet nyújthat a fertőző betegségek ellen. Alternatív megoldásként a diéták védelmet nyújthatnak a mikrobiális verseny megváltoztatásával, amelyet a közelmúltig nagy mértékben figyelmen kívül hagytak, és amelyet a következő.

A diéták megváltoztatják a bél mikrobiómáit

A többi ökológiai közösséghez hasonlóan a bélmikrobiális közösségek egymással kölcsönhatásba lépő fajok csoportjai, amelyek egy időben, egy meghatározott helyen együtt fordulnak elő. A legújabb technológiai fejlődés megnövelte a bélközösség összetételének és működésének tanulmányozásának megvalósíthatóságát [30,31]. A bélmikrobiális közösségek olyan szerkezettel rendelkeznek, amelyet a fajgazdagság (a fajok száma), a fajok egyenletessége (az egyes fajok relatív bősége) és a fajok sokfélesége (a fajok gazdagságát és egyenletességét egyaránt figyelembe vevő mutató) jellemzi. Mivel a különféle mikrobiális fajoknak eltérő szerepük lehet, ezeknek a közösségeknek az általános működését jellemzően a teljes genetikai tartalom (metagenomika) és a génexpresszió (transzkripptika) vizsgálatával jellemzik.

A különböző gazdafajoknak különböző mikrobiómái vannak a gazda genetikájától, az evolúció történetétől és a fejlett étrendi specializációtól függően [32–34]. A termeszek például a cellulóz alapú növényi anyagok fogyasztói, de nem tudják közvetlenül lebontani a cellulózt; ehelyett vertikálisan terjedő mikrobiális bélszimbiontusokat - baktériumokat, protisztákat és archeákat - hordoznak, amelyek cellulóz-emésztő géneket tartalmaznak [35]. A különböző táplálkozási csoportokra szakosodott termeszek (pl. Fa, fű, humusz, talaj és gomba) jelentősen különbözik a bélmikrobák együtteseitől [36], ami a fejlett mikrobiom-specializáció aláírása.

A mikrobiom azonban szintén plasztikus, és az étrend megváltoztatása megváltoztathatja a bél mikrobiális közösségének összetételét [37,38], és ezáltal potenciálisan fontos lehet a közösség működésének alakítása. Például a fával táplálkozó termeszeknél az étrend változásai a protista fajok dominanciájának elmozdulásával járnak [39]. Embereknél az étrend jelentős elmozdulása (vagyis a magas zsírtartalmú/alacsony rosttartalmú étrendről az alacsony zsírtartalmú/magas rosttartalmú étrendre való áttérés) rövid időn belül jelentősen befolyásolja a bélközösség összetételét is [38,40]. Az emberi bél mikrobiómája azonban idővel viszonylag stabil [40,41], a hosszú távú étrend szorosan összefügg a baktériumok enterotípusával, a mikrobiómaminták osztályozása az ordinációs elemzések klaszterezése alapján [37,42,43]. A táplálkozási zavarok után a közösségek hajlamosak visszaállni eredeti közösségi összetételük felé és stabilizálódni. Bár a bél mikrobiomjának ilyen plasztikus változásait az étrendi változásokra reagálva megfigyelték az állatvilág egész területén [44–49], nem világos, hogy az étrendek rendszerein át hasonló mechanizmusok révén változtatják-e a mikrobiómot, és hogy ezek a változások általában stabilak vagy átmenetiek-e.

Az egerek a leggyakoribb állatmodellek, amelyeket a bélmikrobiómák kutatásának az emberi egészségre való átültetésére használnak, részben azért, mert az emberi ürülék mikrobiális közösségei sikeresen megtelepíthetik a csíra nélküli, beltenyésztett egér törzseket [44]. A zsíros/magas rosttartalmú étrendről a magas zsírtartalmú/magas cukortartalmú étrendre való áttérés ilyen egerekben gyors változásokat okoz a mikrobiális közösség felépítésében és működésében [44,68]. Így, mint az embereknél, az étrend is az egerek mikrobiom-összetételének fő mozgatórugója.

A rovarok kiváló rendszereket is kínálnak az étrendnek a bél mikrobiomjára gyakorolt ​​hatásainak tanulmányozására [64]. A korábban említett termeszekhez hasonlóan, a gyümölcslégyfajok mikrobiális közösségei különböznek a különböző gyümölcsöktől és virágoktól, amelyeken ezek a fajok specializálódtak. A légymikrobiális közösségek szintén műanyagak, diétás váltásokkal változnak [69]. Például a Drosophila elegans légy egyetlen populációján belül két különböző virágos növénynemzetségből táplálkozva az uralkodó baktériumcsaládok különböző mennyiségű mennyiségét eredményezi. Hasonlóképpen, a Drosophila suzukii gyümölcsalapú természetes és nem gyümölcsös mesterséges étrend etetése megváltozott közösségeket eredményez [70]. Az étrend befolyásolja a Drosophila melanogaster bél mikrobiális közösség összetételét is [71–73]. Például a D. melanogaster diéta zsírtartalmának megváltoztatása, különösen a magas zsírtartalmúaktól a zsírmentesig (azaz éhezés), megváltoztatja egyes baktériumok mennyiségét, valamint megváltoztatja a közösség mikrobáinak számát [74].

Az étrend erősen befolyásolja a méhek, a pillangók és a lepkék mikrobaközösségeit is. A méh bél mikrobaközösségeiben nyolc domináns baktérium filotípus dominál (a szekvencia hasonlóságán alapuló baktériumfürtök), amelyek alternatív szirup és pollen diétákkal módosíthatók [33,75]. Hasonlóképpen a bélmikrobiális közösség összetételének függősége az alternatív lárva gazdanövényektől széles körben elterjedt a lepidoptera fajokban is [76–79]. Például a három alternatív gazdanövénnyel táplált dohánybimbó-lárváknak jelentősen eltérő baktériumcsaládjaik vannak [76], és a cigány lepke mikrobiomjában az alternatív növényi étrend alapján a baktériumok filotípusai eltérnek [80]. Bár ezek a példák azt mutatják, hogy az étrend sok állati rendszerben befolyásolja a bél mikrobiómáját, ennek mechanizmusai nagyrészt ismeretlenek (1. háttérmagyarázat).

1. háttérmagyarázat: Fontos szempontok a diéta – mikrobiom – betegség kölcsönhatások vizsgálatában

A mikrobiális közösségek összehasonlítása. A mikrobiómák kutatásának egyik legnagyobb kihívása annak meghatározása, hogy milyen variációt számszerűsítsen és milyen variáció számít [30,111,112]. Bár viszonylag egyszerű a bél mikrobiális közösségének jellemzése, nehezebb megállapítani, hogy a kísérleti csoportok között milyen eltérés van biológiailag jelentős. A gazda fenotípusokat befolyásoló különbségek a mikrobiális közösség jelenlétében és változatosságában, bizonyos taxonok jelenlétében, bizonyos taxonok bőségében vagy mikrobiális génexpresszióban rejlenek, függetlenül a származási genomtól. A technológiai megközelítések abban különböznek, hogy milyen mértékben tudják jellemezni ezeket a különbségeket. Továbbá, a taxonómiai szintű különbségek esetén a tanulmányok eltérő módon határozzák meg a közösségi összetételt a menedékjog (Wu és munkatársai, 2011), a nemzetség [45], a fajok [113] és a törzs [114,115] szintjén. Ez az inkonzisztencia azt mutatja, hogy nincs munkafüzet, amelyik számszerűsíthető lenne, és amely minden vizsgált rendszer alapos vizsgálatát igényli.

Az egyes mikrobiómaváltozások elszámolása. A bél mikrobiom összetételében jelentős egyéni eltérések vannak, amelyek genetikai, abiotikus vagy biotikus tényezők vagy sztochaszticitás következményei lehetnek. Ezenkívül a bél mikrobaközösségei változnak a fejlődés során, néha nagy fajforgalommal, több variációt adva az állati rendszer számára [116, 117]. A mikrobiómák sokféle változatossága miatt nehéz tanulmányozni az étrend, a mikrobiom és a betegség közötti összefüggést, mivel a mikrobiom diétától eltérő okok miatt változhat. Így a legfontosabb az étrend változásai miatti releváns variáció meghatározása és annak meghatározása, hogy ezek a bizonyos változások hogyan korrelálnak a betegségekkel szembeni rezisztenciával.

A bélmikrobiomák modulálják a parazitizmust

A bélmikrobiom védőhatása származhat a gyarmatosítási rezisztenciából, egy vagy több faj bőségéből és egyenletességéből különböző taxonómiai szinteken, bizonyos fajok jelenlétéből vagy hiányából, vagy bizonyos gének jelenlétéből vagy bőségéből. Ezek a forgatókönyvek nem teljesek és nem zárják ki egymást [107].

Az egyes taxonok jelenléte a bél mikrobiomjának védő tulajdonsága is lehet. Számos malária-asszociált állatkísérlet összefüggést talált az egyes bakteriális taxonok és a Plasmodium fertőzés között. Azoknál a maliai gyermekeknél, akiknél a P. falciparum malária parazita fertőzésének kockázata alacsonyabb, a Bifidobacterium és a Streptococcus nemzetségek aránya magasabb, mint a magasabb kockázatú egyéneknél [101]. Ez a példa, csakúgy, mint mások, csupán összefüggést mutat be bizonyos bélbaktériumok taxonjainak és parazitáinak jelenléte és hiánya között [102, 103]. Okozati összefüggést igazolva az Anopheles szúnyogokban a Chromobacterium lenyelése és kolonizációja immungének indukcióját, valamint a P. falciparum fertőzésre és a dengue vírusra való érzékenység csökkenését eredményezi [104]. Hasonlóképpen, a Bifidobacteriumot és a Lactobacillust tartalmazó tenyésztett mikrobiális koktéllal beoltott antibiotikummal kezelt egereknél a kontroll egerekhez képest a malária parazita terhelése csökkent, ami arra utal, hogy ezek a taxonok moduláló hatást gyakorolnak a parazitizmusra [7].

Kísérleti megközelítések az étrend – mikrobiom – betegség kölcsönhatások tanulmányozásához

Amint az az előző példákból kitűnik, az étrend számos állatban megváltoztatja a parazita rezisztenciát és a bél mikrobiómákat. Mivel a mikrobiom a parazita-rezisztencia fontos mozgatórugója, ezek a kapcsolatok arra utalnak, hogy a diéták megváltoztathatják a paraziták ellenállását a bél mikrobiomjára gyakorolt ​​hatásuk révén. Tudomásunk szerint azonban az étrendnek a mikrobiomra gyakorolt ​​hatása révén a fertőző betegségekre való fogékonyságra gyakorolt ​​hatását egyetlen rendszer sem bizonyította egyértelműen. Nem emberi állati rendszerek, amelyek külön kimutatták, hogy az étrend megváltoztatja a parazitákkal szembeni ellenállást, az étrend megváltoztatja a bél mikrobiomját, és a bél mikrobiome megváltoztatja a parazitizmust, ideális rendszerek ahhoz, hogy empirikusan teszteljék az étrend azon lehetőségét, amely megváltoztatja a betegségekkel szembeni ellenállást a bél mikrobiomjának modulálásával. Ennek a kapcsolatnak a teljes körű feltárásához a kutatóknak kontrollált, kísérleti körülmények között kell párhuzamosan tanulmányozniuk az étrendet, a mikrobiómát és a betegségeket. A legjobb esettanulmányok a jelenlegi irodalom alapján kísérletileg kezelhető rovar- és egérrendszereknek tűnnek (2. ábra, 2. háttérmagyarázat).

2. háttérmagyarázat. Esettanulmány: A bél mikrobiális közösségének összetétele modulálja a malária súlyosságát egerekben

Következtetés

A meglévő tanulmányok azt sugallják, hogy az étrend megváltoztathatja a gazda parazitákkal szembeni ellenállását a bél mikrobiomjának modulálásával, de meggyőző tanulmányok még mindig hiányoznak. Bár az étrend – mikrobiom – betegség kölcsönhatások megértése kritikus az emberek számára, alternatív állatmodell-rendszereket javasolunk ennek a potenciális kölcsönhatásnak az alapvető tulajdonságainak tesztelésére. Ezek az állatok relevánsak a mezőgazdaság és az epidemiológia szempontjából, és gondosan ellenőrzött kísérleteket tesznek lehetővé, a minta méretének kevés korlátozásával. Ami a legfontosabb, hogy ezek olyan járható rendszerek, amelyek erős bizonyítékokkal rendelkeznek az egyes különféle interakciókról: a diéták modulálják a parazitákkal szembeni ellenállást, az étrendek megváltoztatják a bél mikrobiómáit, a bél mikrobiomák pedig a parazitizmust (2. ábra). A meglévő kísérleti eszközök lehetővé teszik a kutatók számára, hogy a különálló, közvetlen kapcsolatokra építsenek annak megállapítására, hogy van-e közvetett kapcsolat a gazda étrendje, a gazda bél mikrobiómája és a parazita fertőzés között. Egy ilyen kapcsolat fontosságának és mindenütt jelenlétének tisztázása segít jobban megérteni az étrend és a bél mikrobiómák terápiás lehetőségeit a fertőző betegségek kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Tiffanie Alcaide-nak az összes ábra illusztrálásáért, a Gerardo és a de Roode laboratórium tagjainak hasznos megjegyzéseikért.

Finanszírozási nyilatkozat

Ezt a munkát az NSF Grant (IOS-1557724) támogatja a JCdR-nek és az NMG-nek, az NSF GRFP (DGE-1444932) az EVH-nak és Woodrow Wilson MMUF Dissertation Fellowship (EVH). A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.