Elhízás - a COVID-19 fokozott prevalenciájának, súlyosságának és letalitásának kockázati tényezője

Demetrios Petrakis

1 Toxikológiai laboratórium, Krétai Orvostudományi Kar, 71409 Iráklio, Görögország

Denisa Margină

2 „Carol Davila” Orvostudományi és Gyógyszerészeti Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Biokémiai Tanszék, 020956 Bukarest, Románia

Konstantinos Tsarouhas

3 Kardiológiai Osztály, Larissa Egyetemi Kórház, 41110 Larissa, Görögország

Fotios Tekos

4 Biokémiai-Biotechnológiai Tanszék, Thesszáliai Egyetem, 41500 Larissa, Görögország

Miriana Stan

5 ’Carol Davila’ Orvostudományi és Gyógyszerészeti Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Toxikológiai Tanszék, 020956 Bukarest, Románia

Dragana Nikitovic

Kréta Egyetem, Orvostudományi Kar, Szövettani-Embriológiai Laboratórium, 71003 Iráklio, Görögország

Demetrios Kouretas

4 Biokémiai-Biotechnológiai Tanszék, Thesszáliai Egyetem, 41500 Larissa, Görögország

Demetrios A. Spandidos

Krétai Egyetem Orvostudományi Karának Klinikai Virológiai Laboratóriuma, 71110 Iráklio, Görögország

Aristidis Tsatsakis

1 Toxikológiai laboratórium, Krétai Orvostudományi Kar, 71409 Iráklio, Görögország

Társított adatok

Absztrakt

A koronavírusok (CoV-k), a burkolt pozitív értelemben vett RNS-vírusok, az emberi légzőrendszerben fertőzéseket okozó víruscsoportok, amelyek klinikailag enyhe és halálos kimenetelűek. A súlyos akut légzési szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) a vírus felelős. A COVID-19 globális terjedése az emberiség elmúlt évszázadának legsúlyosabb járványaként írható le. A mai napig a COVID-19 több mint 3 000 000 embert fertőzött meg világszerte, és több mint 200 000 embert megölt. Minden korosztály megfertőződhet a vírustól, de az idősebb embereknél és azoknál a betegségnél, mint például a szív- és érrendszeri vagy a tüdőbetegség, súlyosabb tünetek figyelhetők meg, amelyek esetleg halált is eredményezhetnek. Az új adatok súlyosabb tünetekről, sőt negatív prognózisról számolnak be az elhízott betegek esetében. Egyre több bizonyíték köti az elhízást a COVID-19-hez, és számos mechanizmus kapcsolódik az immunrendszer aktivitásának csillapításától a krónikus gyulladásig. A lipidperoxidáció reaktív lipid-aldehideket hoz létre, amelyek metabolikus rendellenességben és COVID-19-ben szenvedő betegeknél befolyásolják annak prognózisát. Végül a terhességgel összefüggő elhízást tovább kell tanulmányozni a COVID-19 kapcsán, mivel ez a fertőzés mind a terhes nők, mind a magzat számára nagy kockázatot jelenthet.

1. Bemutatkozás

A jelenlegi SARS-CoV-2 járvány soha nem látott mértékben kihívja az egész világ egészségügyi rendszereit (1); a tudományos közösséget tesztelték a vírusreakcióval járó kockázati tényezők értékelése érdekében, mivel a kórokozóra adott légzőszervi válasz szempontjából a legérzékenyebb betegek az előfeltétele az egyensúlyhiányos egészségi állapot.

Az elhízás az egyik legfontosabb állapot, amely exponenciálisan növeli a SARS-CoV-2 betegek halálozási kockázatát (2); a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központ (CDC) meghatározta a súlyos betegség nagyobb kockázatú legfontosabb csoportjait, megjegyezve, hogy az elhízás, asztma, krónikus tüdőbetegségek, cukorbetegség, súlyos szívbetegségek, krónikus vesebetegségek, súlyos elhízás, 65 éves kor mellett és idősebbek, az idősek otthonában vagy a tartós gondozó intézményekben élő emberek, az immunhiányos betegek és a májbetegek a leginkább kiszolgáltatottak a szövődményeknek. A megfelelő listát vizsgálva arra a következtetésre juthatunk, hogy a magas kockázatú betegek többségének gyakran vannak olyan betegségei vagy elhízási következményei (cukorbetegség, szívbetegségek, asztma stb.) (3–5).

Az elhízás és a vírusfertőzések szövődményei közötti szoros összefüggésre korábban rámutattak, az influenza vírus, valamint a korábbi, széles körben elterjedt fertőzéseket okozó koronavírusok (SARS, MERS) között. Ez az összefüggés fontos az eredmények elemzése során, mivel fokozott genetikai hasonlóság mutatkozik a SARS-CoV-2 (meghatározó COVID-19), a SARS-CoV (80%) és a MERS-CoV (50%) között (6). Tanulmányok azt mutatják, hogy az elhízott betegek nagyobb kockázatot jelentenek a kórházi felvételre, vírusállapotuktól függetlenül, és az elhízott betegeknél nagyobb a kórházi kezelés kockázata, mint a normo-ponderális betegeknél, ha influenza érinti őket (7,8).

2. Elhízás és a COVID-19 metabolikus kapcsolata

Az irodalmi adatok szerint közvetlen metabolikus összefüggés van a gyulladás állapota (például a cukorbetegséggel és a metabolikus szindrómával járó állapot) és a „citokin-vihar” között, amely hozzájárul a COVID-19 betegek légzési csökkenéséhez. A vírus sejtbe jutását a tüdő sejtfelszínén elhelyezkedő ACE2 ektoenzim és a TMPRSS2 szerin proteáz közvetíti; így nyilvánvaló a korreláció a renin-angiotenzin rendszerrel. Valóban, az ACE1 aktivitás megnő és az ACE2 gátolt; míg az angiotenzin II aktiválja az 1. és 2. angiotenzin receptorokat (AT1R, AT2R), amelyek gyulladásgátló választ és ennek következtében megnövekszik az érrendszeri permeabilitást. Fontos, hogy ezt a metabolikus egyensúlyhiányt súlyosbítja a már meglévő cukorbetegség vagy magas vérnyomás, az elhízás szokásos következményei (9,10). Sőt, egyes, elhízott betegek szövődményeinek kezelésére gyakran használt gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, sztatinok, tiazolidin-dionok) hajlamosak az ACE2 szabályozására, növelve ezzel a vírusfelvétel mértékét (11–13). Korábbi állatkísérleti preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cukorbetegség MERS-CoV-vel való társulása csökkentette a test képességét arra, hogy hatékony immunválaszt indítson, és rosszul gyógyult meg betegség után (14).

Az elhízás betegségterhe nyilvánvaló a kórházban ápolt COVID-19 betegeknél, és szoros kapcsolatban áll az elhízással összefüggő súlyos és halálos szövődmények kialakulásával. Az obezogén társbetegségek (15,16) a kórházi betegek súlyos egészségügyi problémáivá váltak, ideértve a megnövekedett inzulinrezisztenciát (17–20) és a 2-es típusú cukorbetegséget (21), a zsíros májbetegségeket (22,23), az érrendszeri gyulladásokat és a szívkoszorúér betegségeket (24, 25.), immunbetegségek (26), az agyi ischaemia és az agysérülés kockázata (27), érelmeszesedéses érrendszeri betegségek és szívizominfarktus (28), valamint rákos megbetegedések (29). A zsírszövet és az adipociták leptint és más molekulákat termelnek, amelyek befolyásolják a szív- és érrendszer működését. Ezen anyagok termelését külön endokrin, autokrin és parakrin mechanizmusok révén hajtják végre, és feltételezhető, hogy a máj citokin által közvetített gyulladásos elváltozásához, valamint szisztémás gyulladáshoz és érelmeszesedéshez vezet (30–33).

A tüdőszövet a legérzékenyebb emberi szövet az intenzív osztályon (ICU) végzett COVID-19 betegeknél. A csökkent tüdőfunkciók, a megnövekedett adipokinek és citokinek, a bél (60) és a tüdő (61) mikrobioma változásai (62), a krónikus obstruktív tüdőbetegség miatti kardiopulmonális, vaszkuláris és epitheliális szövődmények (63) következtében kialakuló szisztémás hipoxia kofaktorok kórházi betegek COVID-19 betegséggel számoltak be Zhanjiang tartományban (64) és Jiangsu tartományban, Kínában (65), valamint New York City-ben (66). Petrilli és mtsai rámutattak, hogy a COVID-19 ICU-ban szenvedő betegeknél a legnagyobb kockázatot a ≥75 évesek, a testtömeg-index (BMI)> 40 és a szívelégtelenség jelentik. Ezenkívül az erős kritikus betegség paraméterek a befogadó oxigéntelítettség 2500, a ferritin> 2,500, valamint a C-reaktív fehérje (CRP)> 200 volt.

3. Kor és elhízás

2020 márciusában (1) közzétettek egy áttekintést a 2019-es járványról (COVID-19), amely alátámasztja, hogy „a nemzetközi utazási sűrűség és a lakosság immunitásai miatt a„ COVID-19 letalitása magasabbnak bizonyul a korábbi járványoknál ”. Elhízott COVID-19 betegeknél a zsírszövet kölcsönhatásba lép az immunrendszerrel, megkönnyítve a betegség súlyosságát és letalitását biokémiai, molekuláris, sejtes, valamint immun kölcsönhatáson keresztül.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) mind a COVID-19 járványt, mind az elhízás „járványát” nemzetközi közegészségügyi vészhelyzetként jellemezte. A globális klinikai és epidemiológiai megfigyelések megerősítik, hogy a CoV-k súlyosabb tüneteket és szövődményeket okozhatnak az elhízással összefüggő betegségben szenvedőknél. Valójában Wu és munkatársai (4) megállapították az összefüggést az elhízás okozta immunhiány és a COVID-19 káros hatásai között.

4. Elhízás és gyulladás

Immunológiailag az elhízást krónikus szubklinikai gyulladásos kóros entitásként jellemzik, amely közvetlen, közvetett és epigenetikus (73,74) mechanizmusok révén befolyásolhatja a fertőző betegségek immunválaszát. Evans és munkatársai (75) különféle zsírszövethez kapcsolódó citokineket (adipokinek) írtak le, amelyek a szervezetben a zsigeri zsírszövet mennyiségének arányában termelődnek és szabadulnak fel. A szérum amiloid-A az adipociták által kiválasztott adipokin, amely közvetlenül a makrofágokra hatva gyulladásos citokinek, például tumor nekrózis faktor (TNF) -α, interleukin (IL) -1 és IL-6, valamint rezisztin ( 22,23,75). Alam és munkatársai (76) valóban részletesen beszámoltak arról, hogy a megfelelő adipokinek többsége gyulladásos mediátor, például IL-8, PAI-1, MCP-1, IL-6, IL-1Ra, TNF-a, sTNFRII és IL -18.

Ezenkívül az IL-8, IL-10, a gamma-interferon (IFN-y) és az indukálható 10 fehérje (IP-10 vagy CXCL10) kimutatták, hogy összefüggenek a túlzott testtömeggel (77). Az elhízás által kiváltott adipokintermelés, például a leptin/adiponektin arány növeli az inzulinrezisztenciát a 2-es típusú cukorbetegségben, ami azt eredményezi, hogy képtelenség érezni és detektálni a jóllakottsági leptint a mediobasalis hipotalamusz íves magjában (78). Ezenkívül a magas energia-raktározás ellenére is nyilvánvalóan káros hatások vannak az éhségre, az élelmiszer-energiafelhasználásra, a testmozgásra és az energiaegyensúlyra, valamint a tanulási és memóriafunkciók hippokampusz által közvetített hiányára (79 Ezenkívül a tartós krónikus gyulladás és az obesogenesis során elhúzódó IFN válaszok tartalmazzák a vírusérzékenység és az elhízás közötti kölcsönös okozati összefüggéseket (80). Az elhízás további epigenetikus aláírásait szintén megváltoztatják, beleértve a specifikus és általános metabolikus folyamatokban részt vevő gének metilációs és/vagy hiszton-acetilezési szintjét, megváltoztatva ezzel az utódok metabolikus fenotípusát (81–83). Bár nincs specifikus terápia ezen tényezők hatásainak blokkolására, az optimális betegkezelés fontos része az adipokin felszabadulás magas kockázatának felismerése és a gyulladással összefüggő szövődmények előrejelzése.

5. Elhízás és immunválasz

Az elhízás csökkentheti az immunsejtek funkcionalitását, kiválthatja a bél mikrobiomjának/virómájának egyensúlyhiányát, a gyulladásos citokin fenotípust, és növelheti az antivirális, antimikrobiális és antikoaguláns rezisztenciát az 1. ábra szerint. Túlsúlyos gyermekeknél az anti-tetanus IgG antitestek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a normál testsúlykontrollhoz képest, az IL-6 magasabb szintje által kifejezett krónikus alacsony fokú gyulladás miatt (84). Hasonlóképpen, a kutatók egy 2019-es tanulmányban arról számoltak be, hogy a túlsúlyos/elhízott felnőtteknél az étel csökkentése vagy megszüntetése az idő múlásával csökkent IgG-koncentrációt eredményezhet (85.