Elhízás és pulmonális hipertónia: A kórélettani mechanizmusok áttekintése

1 Kardiológiai, szív- és érrendszeri részleg, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Libanon, NH 03756, USA

2 Orvostudományi Tanszék, Geisel Orvostudományi Kar, Dartmouth, Hannover, NH 03755, USA

Absztrakt

A pulmonalis hipertónia (PH) potenciálisan életveszélyes állapot, amely a patofiziológiai mechanizmusok sokféleségéből fakad. A hatékony kezeléshez szisztematikus diagnosztikai megközelítésre van szükség az összes reverzibilis mechanizmus azonosításához. Ezen mechanizmusok közül sok releváns az elhízás által sújtottak számára. Az elhízottakban a PH egyedülálló mechanizmusai közé tartozik az obstruktív alvási apnoe, az elhízás hipoventilációs szindróma, az anorexigen alkalmazása, az elhízás kardiomiopátia és a tüdő thromboemboliás betegség. Az elhízott PH újszerű mechanizmusai közé tartozik az endotheliális diszfunkció és a hyperuricemia. Hatékony terápiák széles skálája létezik az elhízott PH fogyatékosságának enyhítésére.

1. A felülvizsgálat oktatási céljai

Az elhízás és a pulmonalis hipertónia (PH) két olyan állapot, amelyek gyakran együtt léteznek a klinikai gyakorlatban. Ebben a cikkben megvitatjuk (1) a pulmonalis hipertónia értékelésének általános megközelítését, (2) a PH prevalenciáját az elhízottakban, (3) azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás PH-hoz vezet, és (4) az értékelést és a PH kezelése elhízottaknál.

2. Tüdő hipertónia

2.1. Meghatározás

A pulmonalis hipertóniát formálisan a átlagos a pulmonalis artéria nyomása meghaladja a 25 Hgmm-t a jobb szív katéterezésénél. Nem invazív jellege miatt azonban az echokardiográfiát általában a PH szűrésére használják, és becsléseket ad a pulmonális artéria szisztolés nyomásának csúcsáról (PASP). Sajnos nincs megbízható echokardiográfiai módszer a meghatározásra átlagos pulmonalis artéria nyomás. Ehelyett az echokardiográfiailag meghatározott pulmonalis artéria 40 Hgmm-nél nagyobb szisztolés nyomást tekintenek kórosnak. Az echokardiográfiai és invazív hemodinamikai eredményeket korreláló tanulmány arról számolt be, hogy a 45 Hgmm-nél nagyobb PASP 97% -os specificitással rendelkezik a pulmonalis hipertónia szempontjából [1]. Nevezetesen, az érzékenység csak 47% volt, kiemelve az echo korlátozását a pulmonalis hipertónia kizárásában. Az invazív értékelés folytatása a klinikai gyanútól, a diagnózis felállításának fontosságától és az invazív eljárás kockázatától függ.

2.2. Klinikai tünetek és tünetek

A pulmonalis hipertóniában szenvedő betegeknél nehézlégzés tünetei vannak, fáradtság, mellkasi fájdalom, ájulás, szívdobogás és alsó végtagi ödéma [2]. A gyakori vizsgálati eredmények közé tartozik a szegycsont emelése, a hangos P2, a jobb oldali S4, a tricuspid regurgitáció morajlása óriási v hullámokkal és a pulzáló máj [2].

Az előrehaladott PH-ban a betegek nyugalmi állapotukban diszpneinikussá válnak és hipoxiássá válnak a súlyosan károsodott diffúziós képesség miatt. Hajlamosak a mellkasi fájdalomra, amely az RV szívizom oxigénigényével jár, meghaladja a kínálatot, és az erőfeszítéses szinkóp, ami az RV elmozdulását jelenti annak megnövekedett utóterhelésével szemben. A krónikusan megemelkedett RA nyomás miatt progresszív alsó végtagi ödéma, májelégtelenség és ascites is előfordul.

2.3. A PH elterjedtsége az általános populációban

A pulmonalis artériás hipertónia (PAH), amelyet gyakran primer pulmonalis hipertóniának neveznek, viszonylag ritka állapot. Egy francia nyilvántartás szerint a PAH prevalenciája millió felnőttre vonatkoztatva 15-re nő. Az idiopátiás PAH a PAH leggyakoribb formája, és nőknél gyakoribb [3].

A PH prevalenciája lényegesen nagyobb, ha figyelembe vesszük a PH másodlagos formáit. A minnesotai Olmstead megyei lakosok körében végzett felmérés szerint 25% -uk visszhangalapú becslése szerint a PASP meghaladja a 30 Hgmm-t [4]. Ezenkívül a szerzők megállapították, hogy a PA nyomása az életkor előrehaladtával nőtt.

2.4. Osztályozás

2.5. Prognózis

A modern terápia ellenére a PAH prognózisa gyenge, egyéves 15% -os halálozással [7]. A kedvezőtlen prognosztikai markerek közé tartozik a 6 perces séta teszt kevesebb, mint 300 méter, a jobb pitvari nyomás nagyobb, mint 20 Hgmm, a jobb kamrai megnagyobbodás vagy diszfunkció, a szívindex kevesebb, mint 2 L/perc/m 2, az emelkedett BNP és a szkleroderma spektrum etiológiája [2 ].

2.6. Kezelés

Az optimális kezelés a pontos és specifikus diagnózistól függ. Amint azt fentebb megjegyeztük, a PAH-ra kifejlesztett gyógyszerek biztonságosak és hatékonyak csak a PAH (WHO I. csoport) számára, és hirtelen dekompenzációt válthatnak ki a WHO II. Csoportjában (PH a bal szívelégtelenség miatt). A WHO II – V csoportja esetében a PH kezelése általában az alapbetegségre irányul, kiegészítve a hipoxémia kezelésével, valamint a diuretikumok és a digoxin megfontolt használatával [8].

3. Az elhízás és a pulmonalis hipertónia együttélése

3.1. Az elhízás előfordulása

A 2007–2008-as Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) adatai azt mutatják, hogy az Egyesült Államok felnőtt lakosságának több mint kétharmada túlsúlyos vagy elhízott [9]. Tragikus módon ezek az egyének aránytalanul nagy terhet rónak sok krónikus betegségre, beleértve a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a koszorúér-betegséget, a szívelégtelenséget, az ízületi gyulladást és az epehólyag-betegséget [10].

3.2. A PH elterjedtsége az elhízottaknál

Az elhízottakban előforduló PH prevalenciájáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Egy retrospektív single center vizsgálat szerint az egyébként egészséges, 30 kg/m 2-es BMI-vel rendelkező egyének 5% -ának volt közepes vagy súlyos pulmonális hipertóniája (echokardiogrammon a PASP meghaladja az 50 Hgmm-t) [11]. A kisebb súlyosságú PH felvétele valószínűleg jelentősen növelné a prevalenciát. Egyetlen központ azt mutatta, hogy az elsődleges PH-ban szenvedő betegek 38% -a elhízott, a súlyos másodlagos PH-s betegek 48% -a elhízott [12]. Végül pozitív összefüggést írtak le a BMI és az RV diszfunkció (a krónikus pulmonális hipertónia következményei) között az életkor, az inzulin és az átlagos artériás nyomás szabályozása után [13].

Több mechanizmus kapcsolja össze az elhízást a pulmonalis hipertóniával, és egynél több is működhet egyidejűleg egy betegben. Számos kutató több tényező szinergikus hatását javasolta azzal, hogy a pulmonalis hipertóniát aránytalanul bizonyította, mint ami elvárható lenne az egyes mediátorok bármelyike alapján [14, 15]. A következő részben áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek összekapcsolják az elhízást és annak társbetegségeit a pulmonalis hipertóniával.

4. Specifikus kórélettani mechanizmusok

4.1. Obstruktív alvási apnoe

Elszigetelten az OSA általában csak enyhe PH-t okoz, amely nem igényel speciális PH-kezelésre irányuló kezelést [14, 21, 26, 27]. Az OSA-betegek azonban gyakran súlyosabb fokú PH-val jelentkeznek, ha társbetegségeik járulnak hozzá a hipoxémiához. Ezek az állapotok magukban foglalják a diasztolés szívelégtelenséget (gyakran a kardiomiopátia elhízása miatt), a restriktív tüdőbetegséget, a COPD-t, az elhízás hipoventilációs szindrómáját és a közepesen nagy magasságban való tartózkodást [15, 26, 28, 29]. Az obstruktív alvási apnoe által közvetített PH-nak a jobb kamrára nézve vannak lefelé irányuló hatásai. Ezt echokardiográfiai vizsgálatok bizonyították, amelyek azt mutatják, hogy a súlyos OSA összefügg a jobb kamrai hipertrófiával és a jobb kamrai kontraktilitás csökkenésével [30–32]. Míg az elhízottaknál és az OSA-ban szenvedőknél gyakoriak az RV morfológiájának és működésének finom változásai, a végső stádiumú jobb szívelégtelenséget, a cor pulmonale-t általában nem egyedül az OSA okozza [13].

A legerősebb bizonyíték az OSA-ra mint a PH független okára azokból a vizsgálatokból származik, amelyek azt mutatják, hogy az OSA folyamatos pozitív légúti nyomással (CPAP) történő kezelése csökkenti a pulmonalis artéria nyomását. A CPAP javítja a PH-t azáltal, hogy korrigálja a hipoxiát és az acidózist, csökkenti a szimpatikus tónust és javítja az endotheliális funkciókat [33, 34]. Arias et al. placebokontrollált, crossover konstrukciót használt az OSA betegek randomizálásában, és a normál kontrollokat a CPAP-ra vagy az ál-CPAP-ra 12 hétig [29]. A hatékony CPAP a pulmonalis artéria szisztolés nyomásának statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Egy korábbi vizsgálatban az OSA-ban és PH-ban szenvedő betegek hat hónapos CPAP-terápiája kicsi, de statisztikailag szignifikáns 3 mm Hg-os csökkenést eredményezett az átlagos PA-nyomásban. Az OSA kezelésével járó PA nyomásesés erősen rámutat az OSA-ra, mint a PH független és okozó mediátorára. Azonban a legtöbb beteg ezekben a vizsgálatokban csak enyhe PH-val rendelkezett. Ezenkívül a CPAP a PA nyomás viszonylag kicsi, bár statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a CPAP klinikai szempontból releváns javulást eredményez-e a funkcionális állapotban vagy az eredményben az OSA-ban szenvedő PH-betegeknél.

Összefoglalva: az OSA a PH független rizikófaktoraként jelent meg. Az OSA CPAP-val történő kezelése szerényen javítja a pulmonalis artéria nyomását. Az izolált OSA általában csak enyhe PH-t eredményez, de ha az OSA-t kombinálják a hypoxemia második okával, a PH mérsékelt vagy súlyos lehet.

4.2. Elhízás hipoventilációs szindróma

A pulmonalis vaszkuláris ágyak hipoxémiára adott kezdeti válasza az érszűkület a pulmonalis arterioláris és kapilláris szinten. A hypoxemia megkönnyebbülésével ez az érszűkület reverzibilis. Krónikus hipoxémia esetén azonban, amint az OHS-ben látható, a pulmonalis artéria átalakulása következik be, és az idő múlásával a pulmonalis artériás hipertónia átmegy az érszűkület folyamatából az endotheliális diszfunkció, az artériás fal megvastagodása és a fibrózis egyikébe. Ezen a ponton a PH-t sokkal nehezebb megfordítani.

Mint korábban említettük, az OHS súlyosabb PH-val társul, mint az OSA. Egy kicsi tanulmány, amelyben 26 OHS-s beteget vizsgáltak, ugyanannyi OSA-s beteghez viszonyítva, azt mutatta, hogy az OSH-betegek szignifikánsan nagyobb valószínűséggel szenvednek cor pulmonale-ban (esélyhányados 9, CI 1,4–57,1) [38]. Az OHS CPAP-val történő kezelése hatékonyan javítja a hipoxémiát és a hiperkapniát [28]. Feltételezhető, hogy a CPAP javítja a PH-t reverzibilis pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél, vagyis olyan betegeknél, akiknél a krónikus hipoxia következtében nem alakult ki pulmonalis arterioláris átalakulás. Számos kicsi, nem randomizált tanulmány szerint a CPAP javítja a PH-t [39]. A bariatrikus műtét és a tracheostomia az OHS hatékony kezelése, amely javítja a hipoxémiát és a hiperkapniát [37, 40, 41]. Ezeknek a kezeléseknek a PH-ra gyakorolt hatását nem vizsgálták kifejezetten.

4.3. Anorexigen használata

4.4. Az elhízás kardiomiopátia

Az elhízás az elhízással járó szívelégtelenség kialakulásának jól megalapozott kockázati tényezője, amely kétszerese vagy annál nagyobb mértékben növeli az incidens pangásos szívelégtelenség kockázatát [47, 48]. Az elhízás kardiomiopátia olyan klinikai szindróma, amelyet súlyosan elhízott betegeknél excentrikus kamrai hipertrófia (dilatáció a fal megvastagodása nélkül) és diasztolés szívelégtelenség jellemez [49]. A bal kamra meghibásodásával járó krónikusan megemelkedett bal kamrai töltési nyomások „másodlagos” PH-hoz vezethetnek. Amikor a PH ennek a mechanizmusnak köszönhetően kialakul, a WHO II. Csoportjába tartozik. Kezdetben a megemelkedett bal kamrai diasztolés nyomás átjut a pulmonalis vénás rendszerbe, emelve a pulmonalis vénás nyomást, ami csak enyhe PH-t eredményez, amely jellemzően reverzibilis. Azonban idővel a krónikusan megemelkedett pulmonalis vénás nyomás pulmonalis arterioláris átalakuláshoz és fix emelkedett pulmonalis vaszkuláris ellenálláshoz vezet [50].

Az elhízás kardiomiopátia leghatékonyabb és tartós kezelése a súlycsökkenés [56]. A fogyás bármilyen eszközzel, beleértve az étrendet, a testmozgást és a bariatrikus műtétet, kimutatta, hogy javítja a kamrai funkciót az elhízás kardiomiopátiájában szenvedő betegeknél [56, 60, 61]. A mindössze 5 font súlycsökkenés javítja a bal kamrai kontraktilitást, a diasztolés funkciót és az endothel funkciót [61]. Úgy tűnik, hogy a súlycsökkenés eszközei befolyásolják a szívműködés javulását. Wirth és Kroger megállapította, hogy a diéta és a testmozgás révén elért súlycsökkenés az excentrikus hipertrófia szignifikánsabb regresszióját eredményezte, mint a kizárólag diétával elért súlycsökkenés [60]. A farmakológiailag kiváltott fogyásnak az elhízás kardiomiopátiájára gyakorolt hatásait nem dokumentálták megfelelően. Az elhízás kardiomiopátiájára kevés igazolt kezelés létezik [56].

4.5. Krónikus thromboemboliás betegség

A WHO IV. Csoportjába tartozó krónikus tromboembóliás pulmonális hipertónia (CTEPH) az akut PE-t túlélő betegek körülbelül 4% -ánál fordul elő [62]. A CTEPH elterjedtsége az általános populációban és az elhízottakban nincs jól jellemezve [63]. Az elhízás és az inzulinrezisztencia független kockázati tényező mind a mélyvénás trombózis, mind a tüdőembólia szempontjából [64–66]. Így ésszerűnek tűnik azt feltételezni, hogy az elhízottak aránytalanul nagy terhet rónak a CTEPH-ra. A mozgásszegény életmód és a krónikus alacsony fokú gyulladás régóta felismert kapcsolat az elhízás és a vénás trombók között. Az obstruktív alvási apnoe protrombotikus állapothoz vezet a vérlemezke-aggregáció felfelé történő szabályozásával, a megnövekedett alvadási faktor-aktivitással és az endotheliális diszfunkcióval [67–69]. Akut körülmények között a tüdőembólia a tüdő artériás fában elhelyezkedő embólia hemodinamikai hatásai révén okozza a PH-t. Krónikusan a pulmonalis erek torzulása van a parenchymás változások és a simaizom hipertrófia miatt.

4.6. Újszerű mechanizmusok

A hiperurikémia a pulmonalis hipertónia primer és szekunder formáiban egyaránt gyakori, a PH súlyossága korrelál a húgysav szintjével [87]. Zharikov et al. azt javasolták, hogy a hyperuricemia inkább a PH kóros mediátora, mint másodlagos jelenség [88]. A krónikus hiperurikémia az endothelinszint megnövekedett szintjével, a nitrogén-oxid termelésének csökkenésével és az áramlás által közvetített dilatáció csökkenésével jár, az endothel diszfunkció összes markere [89, 90]. A cukorbetegség, az elhízás és a metabolikus szindróma a hyperuricémiát magában foglaló mechanizmus révén pulmonalis magas vérnyomáshoz vezethet. A húgysavszint csökkentését a PH kezelésére még nem vizsgálták teljes mértékben.

5. Az elhízottak pulmonalis hipertóniájának értékelése és kezelése

5.1. Diagnosztikai megközelítés

5.2. A betegség fokozata

A PH etiológiájának meghatározása mellett a terápia intenzitásának testre szabása szükséges. Ez általában magában foglalja a funkcionális osztály (I – IV), a 6 perces sétatávolság (méterben) megítélését, az invazív hemodinamika (RA nyomás, átlagos PA nyomás, PVR és szívteljesítmény) figyelembevételét, valamint az RV dilatáció és szisztolés diszfunkció echokardiográfiával.

5.3. Kezelés

A pulmonalis hipertónia kezelésének részletes tárgyalása meghaladja e cikk kereteit, de a specifikus orvosi terápia általában csak a WHO I. csoportjának pulmonalis hypertoniájában (pulmonalis artériás hypertonia) szenvedőkre korlátozódik [91]. Az FDA 3 farmakológiai osztályba tartozó gyógyszereket (foszfodiészteráz-5 gátlók, endotelin receptor antagonisták és prosztanoidok) szájon át, inhalálva, folyamatos szubkután és folyamatos intravénás úton adnak be az FDA pulmonalis artériás magas vérnyomás kezelésére. Kimutatták, hogy ezek a szerek javítják a tüneteket és a funkcionális kapacitást, de a mortalitási előnyök bizonyítéka csak az IV epoprostenolra korlátozódik [92].

A II – V csoport gyógykezelése mindeddig nem volt sok publikált klinikai vizsgálat tárgya, de általában az I. csoportba tartozó szerek nem voltak hatékonyak a II – IV. Csoportokban [93]. A II. Csoportban (bal oldali szívelégtelenség) a kezelés általában a bal szívelégtelenség kiváltó okára és a pulmonalis vénás nyomás csökkentésére irányul. Az elhízásra specifikusan a diasztolés funkció javítására irányuló terápia a legfontosabb. Amint azt korábban megjegyeztük, életmóddal és műtéti úton történő fogyás kimutatta, hogy javítja a diasztolés funkciót [60, 61]. Egy nemrégiben készült kis tanulmány szerint a szildenafil hatékony lehet a szívelégtelenséghez társuló pulmonalis hipertónia kezelésében, fenntartott LV funkcióval [94]. Ezt a szélesebb körű elfogadás előtt egy nagyobb tárgyaláson kell megerősíteni. A III. Csoportban (krónikus tüdőbetegség) az elhízás szempontjából kifejezetten releváns kérdések közé tartozik az obstruktív alvási apnoe kezelése súlycsökkenéssel és CPAP-val, valamint az elhízás hipoventilációs szindrómájának kezelése a tracheostomia figyelembevételével. A IV. Csoportban (krónikus thromboemboliás betegség) mérlegelni kell a pulmonalis endarterectomia értékelését egy speciális központban [95].

6. Következtetés

A tüdő hipertóniáját figyelembe kell venni az elhízott betegek dyspnoéjának értékelésekor. Ha az emelt pulmonális nyomást echokardiográfiával dokumentálják, további vizsgálatokra van szükség a diagnózis pontosításához és a terápia megválasztásának irányításához. Az elhízott betegek bármely olyan etiológiában szenvedhetnek, amely a nem elhízott betegeket érinti, de fokozott az obstruktív alvási apnoe, az elhízás hipoventilációs szindróma, az elhízás kardiomiopátia, a restriktív tüdőbetegség, a krónikus tromboembólia és az anorexigénnel összefüggő pulmonalis hipertónia kockázata. Ezenkívül lehetnek további mechanizmusok, amelyek még vizsgálódnak. Az optimális kezelés a pontos és specifikus diagnózistól függ. Az FDA által a PH kezelésére jóváhagyott gyógyszerek az I. csoportba tartoznak. A különféle eszközökkel történő fogyás bebizonyosodott, hogy hatékonyan csökkenti a pulmonalis artéria nyomását és javítja a szív- és érrendszer működését.

Rövidítések

BMI:	Testtömeg-index
CPAP:	Folyamatos pozitív légúti nyomás
CTEPH:	Krónikus thromboemboliás pulmonalis hipertónia
EKG:	Elektrokardiogram
OHS:	Elhízás hipoventilációs szindróma
OSA:	Obstruktív alvási apnoe
PAH:	Pulmonalis artériás hipertónia
PCWP:	Pulmonalis kapilláris éknyomás
PH:	Pulmonális hipertónia
PVH:	Pulmonalis vénás hipertónia
V/Q:	Szellőztetés és perfúziós szcintigráfia.