Energiapazarlás az elhízás kezelésére

Cikk

Az enzimterápia koncepciója legalább a 19. századra nyúlik vissza, amikor hasnyálmirigy-enzimeket kínáltak azoknak a betegeknek, akik exokrin hasnyálmirigy-elégtelenségben szenvedtek. 1 Christian de Duve 1964-ben az enzimkezelést javasolta a lizoszómális rendellenesség terápiás stratégiájaként: három évtizeddel később a glükocerebrozidázpótlás vált a Gaucher-kór kezelésének standardjává. 2 Nemrégiben Long et al. 3 olyan kísérletet írt le, amelyeket olyan enzimatikus aktivitás vizsgálatára terveztek, amely olyan aminosavakat eredményez, amelyek képesek rövidzárlatba hozni a mitokondriális energia áramlását, hasonlóan a barna zsírszövet leválasztó fehérjéjéhez (UCP1), de attól függetlenül. Az enzimmel vagy metabolitjaival kezelt egerek fogyást okoznak a barna adipocitáktól eltérő sejtekben levő független „energiapazarlás” következtében. Ezek a megállapítások felvetik az elhízás elleni küzdelem lehetőségét az enzimmel vagy biokémiai termékeivel történő kiegészítés révén.

A fogyás negatív energiamérlegének megteremtése elvileg könnyű, de a gyakorlatban nehéz egy mozgásszegény társadalomban. Valójában az energiaköltségek tartós növekedése rendszeres testmozgással rendkívül nehéz a túlsúlyos vagy elhízott emberek többségének. A kémiai szétkapcsolás tehát vonzó stratégia a felesleges energia eloszlatására, mivel a felesleges kalória „pazarlódik” (hő formájában) az anyagcsere-szubsztrátok biokémiailag hiábavaló körforgása révén, fizikai mechanikai erőfeszítések nélkül. Ez a stratégia nem új keletű: a farmakológiai elválasztó 2,4-dinitrofenolt súlycsökkentő szerként széles körben alkalmazták az előző évszázad során, de szisztémás toxikus hatása miatt felhagytak alkalmazásával. 4

1.ábra.

1. ábra: Energiapazarlás a fogyáshoz.

A kémiai szétkapcsolás a mitokondriumokban proton tolatással történik egy szétkapcsolódó protein 1 (UCP1) -függő módon (az UCP1 egyedülálló a barna és bézs zsír 5-nél) és egy UCP1-független módon (például 4-es farmakológiai szétkapcsolóval). A szétkapcsolás indukálása a felesleges energia eloszlásához és a fogyáshoz vezet egereknél. Long és munkatársai 3 arról számoltak be, hogy az 1-et tartalmazó peptidáz M20 domén (PM20D1) egy enzim, amely klasszikus barna és bézs („barna zsírszerű”) adipocitákban gazdagodik és a keringésbe szekretálódik, és amely katalizálja a N-acil aminosavak (A panel). Az enzim és termékei egyaránt képesek kiváltani az energia szétkapcsolódását a nem barna zsírszövetekben, például a fehér zsírban és a vázizomban, hipotetikusan azáltal, hogy ligandumként szolgálnak a mitokondriális SLC25 család hordozóihoz, amelyek proton transzlokátorként működnek (B panel). PM20D1 túlexpressziója vagy farmakológiai kezelés N-az acil-aminosavak súlycsökkenést és a glükóz anyagcseréjének javulását eredményezik.

A rágcsálókon végzett vizsgálatok során Long és munkatársai azonosítottak egy korábban nem vizsgált enzimet, amely peptidáz M20 domén néven ismert, amely 1-et tartalmaz (PM20D1), és amelynek leválasztó és zsírégető hatása van. Ez az enzim megfelel az elhízás elleni enzimterápia néhány kritériumának. Először szekretálódik, kimutatható a plazmában és endogén módon termelődik. Ezenkívül a vírusvektorból előállított PM20D1 ellenáll a vér lebomlásának. Másodszor, a kísérletileg megemelkedett PM20D1-szint hatással van a zsírkatabolizmusra az állatokban, ami súlycsökkenést és glikémiás javulást eredményez kompenzációs orexigén adaptáció nélkül. Harmadszor, ellentétben a barna zsírszövet közvetítésével, amely hideg aktiválást igényel, a PM20D1 által kiváltott fogyás hideg expozíció nélkül következik be, ezért alkalmas termoneutrális környezetre (1. ábra).

Hogyan indukálja a PM20D1 a fogyást? Long és mtsai. megállapította, hogy ez az enzim lipideket varr az aminosavakra a termeléshez N-acil aminosavak. Ezek az újonnan szintetizált lipidált metabolitok bekapcsolják a szétkapcsolást azokban a sejtekben, amelyekből hiányzik az UCP1, beleértve a fehér zsírsejteket és az izomsejteket is. Bár az alapul szolgáló mechanizmusok további tisztázásra várnak, az előzetes eredmények azt mutatták, hogy ezek kötődnek N-acil aminosavak mitokondriális transzporterekhez (például az SLC25 család), amelyek táplálhatják a proton tolatását és ezáltal utánozhatják az UCP1 működését. Figyelemre méltó, hogy az egereket N-az acil-aminosavak növelik az energiafelhasználást és csökkentik a glükózszintet, így összefoglalják az egerekben megfigyelt metabolikus előnyöket, amelyek túlzottan expresszálják a PM20D1-et. Ezért ezeknek a zsírégetéseknek a kiegészítése N-az acil-aminosavak szintén elfogadható kísérleti terápiás stratégiát jelentenek.

A PM20D1 nem található a fehér zsírsejtekben, és csak az UCP1-et expresszáló adipocitákban található meg. Ide tartoznak a klasszikus interscapularis barna és bézs zsírsejtek; az utóbbiak „barna zsírszerű” sejtek, amelyek a lágyék belsejében lévő fehér zsírban indukálódnak hideg hatással. Jóllehet a barna zsírszövet csecsemőkor után csökken, az adipociták jelentős része - amelyek bézs adipocitává válhatnak - felnőtt emberek nyakában és szubkután fehér zsírjában található. 5 A PM20D1 expressziója termogén UCP1-expresszáló adipocitákban utalhat evolúciós eredetére. Hipotermikus fenyegetés esetén fokozatosan felveszik a nem rezgést (a barna zsírszövet közvetíti) és a borzongó (izom által közvetített) termogenezist a maghőmérséklet védelme érdekében. A borzongás hátrányos hatással van a vadászatra, a hatékonyság és a túlélés összegyűjtésére a hidegben, ezért a szelekció elősegíthette egy barna zsírszövet által kiválasztott enzim expresszióját, amely más szövettípusokban (például fehér zsírban és izomban) meggyújtja a termogenezist - ami mintha ügyeleti hipotermia megmentő alakulat - amíg az indukálható fehér adipociták idővel „bézsá” nem válnak.

Továbbá, bár a PM20D1 plazmaszintje változatlan a hideg-akklimatizált egerekben, a hideg expozíció sok N-acil aminosavak. Diagnosztikai szempontból a PM20D1 enzim – szubsztrát – metabolit miliő tartalmazhat olyan helyettesítőt, amely az egész test „barna – bézs” tartalékára utal. „Hidegnek kitett” plazma N-Az acil aminosav metabolomikus aláírása felhasználható az emberek termogén kapacitásának követhető biomarkerként.

Természetesen sok kérdést kell megfontolni, mielőtt a PM20D1-et vagy annak termékeit az elhízás elleni gyógyszerek jelöltjének lehetne tekinteni. A PM20D1 fiziológiai jellemzőit emberben teljes körűen fel kell tárni, és a nem célzott toxikus hatásokat preklinikai modellekben kell megvizsgálni, amit a 2,4-dinitrofenol okozta halálozások is aláhúznak. Long és munkatársai tanulmánya azonban megvilágította a feltérképezetlen kutatási területeket az elhízásellenes terápiás arénában, és üdvözlő - bár kísérleti - kontextust kínál a sokak számára N-emlősökben felfedezett acil-aminosavak, amelyek biológiai jelentősége nagyrészt ismeretlen maradt.