Epesav-hasmenés és NAFLD: Közös útvonalak a megkülönböztetett fenotípusokhoz

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához. Keressen további cikkeket a szerzőtől

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához. Keressen további cikkeket a szerzőtől

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Amerikai Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériuma, VA St. Louis Health Care System, John Cochran Division, St. Louis, MO

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Nicholas O. Davidson, MD, D.Sc.

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar

660 S Euclid Ave, St. Louis, MO 63110

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához. Keressen további cikkeket a szerzőtől

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához. Keressen további cikkeket a szerzőtől

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Amerikai Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériuma, VA St. Louis Health Care System, John Cochran Division, St. Louis, MO

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, MO

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Nicholas O. Davidson, MD, D.Sc.

Gasztroenterológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar

660 S Euclid Ave, St. Louis, MO 63110

Absztrakt

Rövidítések

Az irritábilis bél szindróma (IBS), amelyet klinikailag krónikus hasi fájdalom és megváltozott bélszokások határoznak meg azonosítható szerves ok nélkül, a felnőtt lakosság 15% -át érinti. 1 Bár a zsigeri túlérzékenység 2 és a rendellenes bélmozgás 3 alapvető rendellenességek, számos egyéb tényező vesz részt a tünetek kialakulásában az IBS-ben, beleértve a genetikai érzékenységet, 4 változást a széklet mikrobiotájában, 5 bakteriális elszaporodást, 6 bélgyulladást, 7 étrendi intoleranciát (beleértve a szénhidrát felszívódását, ) 8 és a lisztérzékenység. 9 Ezen túlmenően, hasmenéses (IBS ‐ D), irritábilis bél szindrómában szenvedő betegek egy részében a patofiziológia magában foglalhatja az epesavak (BA) felesleges bejuttatását a vastagbél lumenébe, ami nettó folyadék- és elektrolit-szekréciót eredményez. 10, 11

Az elhízás egyre növekvő globális járványa a kapcsolódó kísérő betegségekre irányította a figyelmet, beleértve a NAFLD-t is. Jelentős átfedés van az elhízás és a NAFLD népességi gyakoriságában (1A. Ábra). 17 A feltörekvő tanulmányok azonban rámutatnak az elhízás és az IBS ‐ D közötti átfedésre is (1A. Ábra). 18 Más vizsgálatok kimutatták, hogy a NAFLD nagyobb gyakorisággal fordul elő BAD-ban szenvedő betegeknél, 19 és más munkák fokozott hasmenési tüneteket mutattak a NAFLD-ben szenvedő betegek egy részénél (1. ábra). Ezek a tényezők, az ismert patofiziológiai összefüggések a megváltozott BA metabolizmus és a hasmenés között, valamint az aberrált BA jelátvitelt és a metabolikus homeosztázis károsodását összekapcsoló bizonyítékok, 21 fokozták a közös patofiziológiai útvonalak tudatosságát mind a BAD, mind a NAFLD betegek alcsoportjaiban. Ezt az összefüggést megerősítik az elhízást, a NAFLD-t, az IBS-D-t és a BAD-t összekötő fenotípusok átfedését kimutató adatok (1B. Ábra), valamint a BAM-ot célzó terápiás szerekkel végzett eredmények mind a BAD-ban, mind a NAFLD-ben. Itt áttekintjük a BA patofiziológia és a homeosztatikus jelátvitel szempontjait, különös hangsúlyt fektetve arra, hogy a kiválasztott jelátviteli utak zavarai hogyan járulhatnak hozzá a klinikai megnyilvánulásokhoz, összekapcsolva az elhízás fenotípusait és a BAD-val kapcsolatos rendellenességeket.

nafld

A BA anyagcseréjének élettana és eltérései a BAD-ban

Az elsődleges BA-k citoszolos és peroxiszomális BA transzferázok révén konjugálódnak glicinné és taurinná (kb. 70:30 arányban), majd az epesó-exportáló szivattyú/adenozin-trifoszfát-kötő kazetta B-alcsalád 11-es alcsaládján keresztül (Abcb11) exportálódnak a kanalikuláris membránon (Abcb11) 2) és az epehólyagban tárolják, foszfolipidekkel és koleszterinnel együtt. Étkezés után az epehólyag összehúzódását a nyombél l sejtjeiből származó kolecisztokinin szekréció indukálja, 26 elősegítve a lipid emulgeációt, a lipolízist és az étrendi zsíremésztést. Az aktív BA abszorpció a terminális ileumban történik az apikális nátrium-függő epesó-transzporter (ASBT) révén, az oldott hordozó 10-es családjának 2. tagja (Slc10a2) (2. ábra). Az ilealis enterocitán belül a BA-k megkötik a farnesoid X receptort (FXR), 26 amely ezután elősegíti a heterodimerizációt a retinoid X receptorral (RXR), aktiválva az FXR/RXR komplexet. Ezen túlmenően azok a BA-k, amelyek nem kötődnek az FXR-hez és a máj által elkerülik az első passzív anyagcserét, perifériás hatást gyakorolnak a zsír- és izomszövetre, a Takeda G fehérjéhez kapcsolt receptoron 5 keresztül jelezve az energiafogyasztás elősegítése érdekében. 27.

Ennek az FXR/RXR heteromer komplexnek az aktiválása (2. ábra) viszont transzkripcionálisan felfelé szabályozza mind a transzkripciós ko-represszor kis heterodimer partner (SHP) (az Slc10a2 lefelé szabályozása), mind az ilealis enterokin FGF15/19 (FGF15) expresszióját az egér ortológusa). Az FXR/RXR aktiváció transzkripcióval is felfelé szabályozza a bazolaterális ileális enterocita BA exportáló szerves oldott anyag transzporter (Ost) α/β expresszióját, ami elősegíti a BA szekrécióját a kapu vénájába a májba történő recirkuláció érdekében (2. ábra). Az ilealis BA-kat az ilealis BA-kötő fehérje szállítja, és az Ostα/β-n keresztül szekretálja a portális vénába (mint korábban), majd ezt követően a máj nátrium-taurocholate együtt szállító polipeptidje (NTCP), Slc10a1 szállítja a hepatocitába (2. ábra ). 28.

Az Ileal BA abszorpciója és újrahasznosítása rendkívül hatékony, a BA enterohepatikus cikluson megy keresztül naponta legalább tízszer, és a luminalis BA-k csupán 5% -a éri el a vastagbelet. A vastagbélben az elsődleges konjugált BA-k mikrobiális dekonjugáción, epimerizáción és dehidroxilezésen mennek keresztül másodlagos Bas 'DCA-vá, ursodeoxikolsavvá (UDCA) és LCA-vá. Ezek közül néhány visszaszívódik és visszakerül a májba, ahol felvétel, rekonjugáció és szekréció megy végbe az elsődleges BA-val. 22 A vastagbél BA-k a sejtszintű kalcium és az adenozin ciklikus adenozin-monofoszfát növelésével befolyásolják a folyadék szekrécióját, ami viszont felfelé szabályozza az epitheliális klorid/hidrogén-karbonát szekrécióját, ezáltal aktív mechanizmust hozva létre a folyadék és az elektrolit szekréciójához, és ennek következtében a hasmenéshez (2. ábra). 36

Biomarkerek fejlesztése és hasznossága a BAD klinikai értékelésében

Az IBS-D hátterében álló különböző patofiziológiai mechanizmusok fokozott ismerete miatt az empirikus BA szekvestráns terápia helyett a BAD diagnózisának megerősítésére irányuló teszteket ajánlottak. A Kanadai Gasztroenterológiai Szövetség klinikai gyakorlati útmutatója megerősítő vizsgálatot javasol 75 SeHCAT vagy C4 alkalmazással az empirikus BA szekvestráns kezelés megkezdése felett. 47 A BAD végleges diagnózisával rendelkező egyéneknél a BA szekvestráns terápiára adott válaszreakció meghaladja a 70% -ot, szemben a BAD negatív tesztelésével, és csak 25% -os terápiás reakcióval. 48 Ezenkívül a BAD megerősítő vizsgálata valószínűleg költséghatékony, és csökkenti a túlzott diagnosztikai értékelés szükségességét ebben a betegcsoportban. 49

A BA metabolizmusát módosító szerek klinikai vizsgálata a BAD-ban és az IBS-ben

A kolesztiramin egy BA elválasztó szer, amely csökkenti a hasmenést a BAD minden típusában. Számos esetsorban a betegek 71–93% -a reagált a kolesztiraminra. 50-52 Az IBS ‐ D-ben akár 96% -ról is beszámoltak arról, hogy reagálnak az empirikus kolesztiramin terápiára, a BAM súlyosságán alapuló dózis-válasz (jobb válasz súlyosabb BAM esetén). 12 A kolesztipol egy alternatív BA szekvestráns, amelyet a BAD, 11 és a koleszevelam kezelésében tanulmányoztak, és ez egy másik szekvencia, javította a hasmenést a BAD-ban szenvedő betegek 83% -ánál, 53 a 24 órás vastagbél tranzitidejének lassulási tendenciájával. 54.

Mint korábban említettük, az OCA egy erős szintetikus FXR agonista, amelyet korlátozott BAD-os betegeknél vizsgáltak. Ez a szer javította a klinikai tüneteket, csökkentve a széklet heti számát és az átlagos székletformát az elsődleges BAD-ban szenvedő betegeknél és a másodlagos BAD-ban szenvedő betegeknél, rövid ilealis reszekcióval (55).

Az ileális BA transzport inhibitorát, az elobixibatot is tanulmányozták székrekedésben domináns rendellenességekben, és az ASBT lokálisan ható inhibitora. Az ilealis BA transzport blokádja megnöveli a BA koncentrációját a jobb vastagbélben, valamint szekréciós és motoros hatásokat, amelyek elősegítik a székrekedést. Másodlagos hatás a megnövekedett szérum C4, amely korrelál a vastagbél tranzitjával és a széklet formájával. 56

Megváltozott BA és FGF19 jelzés a máj triglicerid metabolizmusában és a NAFLD-ben

Az FGF19 fontos fiziológiai szerepét az étrendi zsírtartalomra jellemző keringési szintek kiszámítható postprandialis növekedése sugallja, 57 ami enterokinként szerepet játszik a homeosztatikus metabolikus szabályozás integrálásában a BA szintézis szabályozásán túl.

Első szerző (referencia) NAFLD N diagnózis (esetek) FGF19 éheztetés (medián pg/ml) P Érték
Eren 68 Biopszia 91 (felnőttek) 130 (NAFLD) 69 Biopszia 21 (felnőttek) 57 (NASH) 0,114
101 (SS)
116 (kezelőszervek)
Schreuder 66 Ultrahang 20 (felnőttek) 180 (NAFLD) 0,94
260 (kezelőszervek)
Friedrich 67 Ultrahang 26 (felnőttek) 116 (elhízott NAFLD) 0,01
128 (túlsúlyos)
178 (kezelőszervek)
Nobili 70 Biopszia 33 (gyermek) 55 (NASH) 60 Biopszia 84. (gyermek) 41 (NASH) 60 Azt a hipotézist, miszerint az FGF19 hiány a máj steatosisának súlyosbodásához vezet, egy FXR antagonistával, az UDCA-val végzett randomizált vizsgálat is alátámasztja Roux-en-Y gyomor bypass műtéten átesett, morbid elhízott betegeknél. 71 elhízott, 3 héten át UDCA-val kezelt beteg alacsonyabb szérumkoncentrációt mutatott az FGF19-ben és megnövekedett a máj steatosisának súlyossága, amit intraoperatív májbiopszián észleltek.

Összefoglalva, az emberi adatok igazolják az alacsony szérum FGF19-szint és a máj steatosis közötti összefüggést. Ennek a kapcsolatnak a biológiailag legmegbízhatóbb magyarázata az, hogy az FGF19 hiány megelőzi a steatosis kialakulását, mivel ez a hiány csökkenti a máj triglicerid oxidációját, ugyanakkor növeli de novo lipogenezis. Ennek ellenére továbbra is fennáll az ok-okozati viszony megfordítása (vagyis a máj steatosisának alacsony az FGF19 értéke); ez azonban ellentmond azoknak a vizsgálatoknak, amelyek jelentősen megemelkedett FGF19-szintet mutattak ki olyan betegeknél, akiknek más etiológiájú májbetegségük volt, például alkoholos hepatitis és kolesztázis. 72

Az FGF15 szerepe a NAFLD egérmodelljeiben

Az FGF19 tengellyel kapcsolatos első szerzői (referencia) diétás beavatkozási eredmények
Schumacher 75 Magas zsír és chow FGF15 KO A steatosis fokozatában nem volt különbség
Schmitt 74 1% koleszterin vs. chow Szelektív (ilealis vagy máj) FXR KO 1% koleszterin diéta (de nem chow) az ilealis FXR ‐ KO egerekben hajlamosítanak a máj steatosisára
Chen 76 Tetraciklin FGFR4 extracelluláris domén Az FGFR4 antagonizmus megakadályozza a mikrovezikuláris máj steatózist
Fu 73. Ob/ob egerekben magas a zsírtartalom, szemben a chow-val Transzgenikus expresszió FGF19 A megnövekedett szérum FGF19 véd a NAFLD ellen
Huang 63 Magas zsír és chow FGFR4 KO A magas zsírtartalmú étrenddel táplált FGFR4 KO egerek a fokozott diszlipidémia ellenére védettek voltak a máj steatosis ellen

A jelátvitelt az FGF19 tengelyen keresztül módosító szerek klinikai vizsgálata a NAFLD-ben

A rekombináns FGF19 klinikai alkalmazását eredetileg korlátozottnak tekintették, tekintettel az FGFR4/KLB receptor szignáljelének átalakítóján és a transzkripció 3 aktivátorának (STAT3) útján történő szignalizáció által okozott potenciális hepatocarcinogenitásra. 79 Az NGM282, az FGF19 biomotorizált mutáns változata azonban nem jelez a STAT3-on keresztül, és bebizonyosodott, hogy hatékony a steatosis, a gyulladás és a fibrózis visszafordításában, és véd a hepatocelluláris rák ellen egy zsíros/magas zsírtartalmú egérmodellben. fruktóz diéta. 80 A 2. fázisú, NGM282 parenterális injekcióval végzett humán vizsgálat sikeresen teljesítette azt az elsődleges végpontot, hogy a 3 mg-mal és 6 mg-mal kezelt betegek 74% -ában és 78% -ában mágneses rezonancia proton-sűrűségű zsírfrakcióval mérve kevesebb, mint 5% -os májzsír-veszteséget ért el. illetve a placebóban csak 9% -kal. 81 Ezek a megfigyelt változások a plazma C4 szintjének jelentős csökkenésével jártak, ami arra utal, hogy a hatásmechanizmus megváltozott BA szintézist foglal magában. Az NGM282-kezelés a szérum alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszintjének növekedéséhez vezetett, elsősorban nagy LDL részecskékben. 81.

Hasonlóképpen, az erős FXR ligandum, az OCA, jelentősen növeli az FGF19 szekréciót. 82

Összegzésként elmondható, hogy a BAD és a NAFLD patogenezise látszólag megosztja egymást átfedő mechanizmusokat és útvonalakat (3. táblázat). A májban egy rokon FGFR4/KLB receptor révén az FGF19 aktivitása nemcsak szabályozza a BA homeosztázisát, hanem kulcsszerepet játszik a lipid anyagcserében és az inzulinérzékenységben is. Így az FGF19 alacsony szérumszintjei szerepet játszanak a BAD patogenezisében az IBS ‐ D, valamint a NAFLD esetében, következésképpen az FGF19 homeosztázist befolyásoló kezelési paradigmák jó eredményt mutattak a rendellenességek mindkét csoportjában végzett kis vizsgálatokban. A jövőbeni vizsgálatok tovább tisztázzák az érintett mechanizmusokat és útvonalakat, és várhatóan új terápiás célpontokat és specifikus farmakológiai szereket hoznak létre, amelyek hasznosak lehetnek a BAD és a NAFLD betegek megkülönböztető alcsoportjainak kezelésében.