Farmakoterápia elhízás ellen

Mingfang Li

1 Orvosi Tanszék, Hongkongi Egyetem, Hongkong

Bernard M Y Cheung

2 Klinikai Farmakológiai Tanszék, Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Kar, Orvostudományi és Fogtudományi Főiskola, Birminghami Egyetem, Egyesült Királyság

Absztrakt

Az elhízás az olyan állapotok megnövekedett kockázatával jár együtt, mint a magas vérnyomás, dyslipidaemia, diabetes mellitus és obstruktív alvási apnoe. Az elhízás gyógyszeres terápiáját együtt kell vizsgálni az elhízott betegek életmódjának megváltoztatásával, vagy a túlsúlyos betegek más betegségekkel, amelyek a szívbetegség kialakulásának kockázatát jelentik. A Sibutramine és az orlistat az egyetlen két elhízás elleni gyógyszer, amelyet hosszú távon engedélyeztek. A Sibutramine egy szerotonerg és adrenerg gyógyszer, amely csökkenti az élelmiszer-fogyasztást. Az Orlistat egy gyomor-bélrendszeri lipáz inhibitor, amely zavarja a zsír felszívódását. Azonban általában puffadást és hasmenést okoz. A rimonabant az endokannabinoid receptor antagonisták sorozatának első része. Az elhízás kezelésében az étrend és a testmozgás kiegészítéseként az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága hagyta jóvá 2006-ban. A kiterjedt klinikai vizsgálati adatok ellenére az EMEA 2008-ban bejelentette, hogy javasolta a rimonabant szuszpenziója pszichiátriai mellékhatásai miatt. Az elhízás elleni szerek hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát értékelő vizsgálatokra van szükség.

Bevezetés

Az elhízás, egy krónikus állapot, amelyet a testfelesleg jellemez, a fejlett országokban a leggyakoribb táplálkozási rendellenességekké vált [1]. Elterjedtsége világszerte gyorsan növekszik [2]. Egy korábbi tanulmány becslése szerint az Egyesült Államokban az összes felnőtt kétharmada elhízott vagy túlsúlyos volt, és 4,8% -a rendkívül elhízott 2003–2004-ben [3]. A túlsúly és az elhízás az olyan állapotok megnövekedett kockázatával jár együtt, mint a magas vérnyomás, a dyslipidaemia, a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és az obstruktív alvási apnoe [4–6]. A hasi elhízásban szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának [6, 7].

A testtömeg-index (BMI) az elhízás leggyakrabban használt mértéke. A BMI-t az ember magasságából és súlyából (BMI = kg m −2) számítják. Felnőtteknél a túlsúlyt jelenleg 25 és 29,9 kg m −2 közötti BMI-ként, az elhízást mint 30 kg m −2 vagy annál nagyobb BMI-ként, a rendkívüli elhízást pedig 40 kg m −2 vagy annál nagyobb BMI-ként határozzák meg [8]. ]. A BMI azonban nem alkalmas az elhízás mérésére, mivel az azonos BMI-vel rendelkező emberek testösszetétele erősen változó lehet. Különösen idősebb és fiatalabb embereknél nem megbízható [9]. Ezenkívül nem tükrözi az intraabdominális (zsigeri) zsírt, amely összefügg a metabolikus szindrómával és a kardiovaszkuláris kockázatokkal [9].

Az elhízás növekedése és az elhízás által okozott hatalmas gazdasági teher miatt kezelése napjainkban az orvostudomány egyik legsürgetőbb kérdésévé vált. Ha az elhízást krónikus betegségként fogadják el, akkor azt ugyanúgy kell kezelni, mint más krónikus betegségeket, például a cukorbetegséget és a magas vérnyomást. Az elhízás kezelése nem rövid távú „fix” lehet, hanem a normál testtömeg fenntartásának folyamatos, egész életen át tartó folyamata. Az Amerikai Orvostudományi Főiskola (ACP) azt javasolja, hogy a túlsúly és az elhízás kezelésére irányuló stratégiák mindig tartalmazzanak életmód- és viselkedésmódosításokat, például megfelelő étrendet és testmozgást [10–13]. Ezen túlmenően az AKCS azt javasolja, hogy a farmakológiai terápia ajánlott azoknak a személyeknek, akiknek BMI-értéke ≥30 kg m −2, vagy azoknak, akiknek BMI-értéke> 27 kg m −2, és társult betegségekkel, például 2-es típusú cukorbetegséggel, szív- és érrendszeri betegségekkel és obstruktív alvási apnoével [10]. A gyógyszereket nem szabad pusztán kozmetikai okokból alkalmazni [10]. Egy klinikai tanulmány megállapította, hogy a gyógyszeres kezelés és az életmód-kezelés kombinációja, amely magában foglalja az étrendet, a testmozgást és a viselkedésterápiát, nagyobb hatással van a fogyásra, mint akár önmagában a gyógyszeres kezelés, akár az életmód [14]. Ezért az életstílus-menedzsment fontosságát nem lehet túl hangsúlyozni.

Az elhízás gyógyszeres kezelése

Asztal 1

Általánosan alkalmazott elhízás elleni gyógyszerek

DrogA cselekvés mechanizmusaA súlyra gyakorolt hatásMellékhatások

Fentermin [20]	A táplálékbevitel csökkentése: szimpatomimetikus amin	3,6 kg 6 hónaposan	Fejfájás, álmatlanság, ingerlékenység, szívdobogás és idegesség
Dietil-propion [20]	Mint fent	3,0 kg 6 hónaposan	Mint fent
Fluoxetin [23]	A táplálékbevitel csökkentése: szelektív szerotonin-visszavételi inhibitor	4,74 kg 6 hónapos korban és 3,15 kg 1 év alatt	Izgatás és idegesség
Sibutramine [25]	A táplálékbevitel csökkentése: kombinált noradrenalin és szerotonin újrafelvétel gátló	4,45 kg 1 év alatt	Fejfájás, álmatlanság, szájszárazság és székrekedés
Orlisztát [23]	A zsír felszívódását befolyásolja: lipáz inhibitor	2,59 kg 6 hónapnál és 2,89 kg 1 évnél	Hasmenés, puffadás, puffadás, hasi fájdalom és dyspepsia

Gyógyszerek, amelyek csökkentik az élelmiszer-fogyasztást

Ez a súlykontrollra használt gyógyszercsoport elsősorban a központi idegrendszer neurotranszmittereire hat, hogy csökkentse az ételbevitelt [18]. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja a noradrenerg gyógyszereket, a szerotonerg gyógyszereket, a szerotonerg és az adrenerg gyógyszereket, a γ-amino-vajsav-receptorokhoz vagy a kannabinoid-receptorokhoz kötődő gyógyszereket, valamint néhány peptidet, amelyek csökkentik az étvágyat, vagy jóllakottság érzetét váltják ki [18].

2. táblázat

Nagyméretű klinikai vizsgálatok az 1 éves rimonabant-kezelés hatásának vizsgálatára *

RIO-Europe[35]RIO-észak-amerikai[36]RIO-lipidek[37]RIO-cukorbetegség[38]

A betegek száma	1507	3045	1036	1047
Leírás	BMI ≥ 30 kg m −2 vagy BMI> 27 kg m −2 magas vérnyomás vagy dyslipidaemia esetén	BMI ≥ 30 kg m −2 vagy BMI> 27 kg m −2 magas vérnyomás vagy dyslipidaemia esetén	BMI 27–40 kg m −2 között kezeletlen dyslipidaemia esetén	BMI 27–40 kg m −2 között 2-es típusú cukorbetegség esetén, amelyet nem sikerült megfelelően kontrollálni
A placebó által kivont eredményjavulás napi 20 mg rimonobant alkalmazásával (95% konfidencia intervallum) *
Súly (kg)	4,8 (3,9, 5,7)	4,7 (4,1, 5,4)	5,4 (4,6, 6,2)	3,9 (3,2, 4,6)
WC (cm)	4,1 (3,1, 5,1)	3,6 (2,9, 4,3)	4,7 (3,7, 5,7)	3,3 (2,4, 4,1)
HDL-C (%)	9. (6, 12)	7 (6, 9)	8. cikk (5, 11)	8. (6, 11)
TG (%)	15 (10, 12)	13. (9, 18.)	12. cikk (6, 19)	16. (10., 23.)

RIO, Rimonabant elhízásban; WC, derék kerülete; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin; TG, trigliceridek;

A zsír felszívódását zavaró gyógyszerek

Az energiafelhasználást és a termogenezist növelő gyógyszerek

Az efedrin és a koffein ebbe a kategóriába tartozik. Egy hosszú távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat efedrinnel, koffeinnel vagy ezek kombinációjával kimutatta, hogy az efedrin és a koffein kombinációja nagyobb hatással volt a fogyásra, mint bármelyik önmagában történő alkalmazás esetén. Ezeket az anyagokat egyes egészségügyi kiegészítők tartalmazzák. Az USFDA azonban nem hagyta jóvá az efedrin és a koffein kombinációját súlycsökkentő kezelésként [23].

Az elhízás elleni gyógyszerek jövője

Jelenleg több mint 30 gyógyszer létezik a kutatás és fejlesztés különböző szakaszaiban [49]. A klinikai vizsgálatok különböző szakaszaiban sok új gyógyszer létezik, beleértve az APD-365, CD-945 598, MK-0364, Qnexa (fentermin és topiramin), Contrave (bupropion és naltrexon), ATL-962, GT 389–255, AOD9604, leptin, YY peptid (3–36), TM30338 és pramlintid (3. táblázat) [50–52]. Remélhetőleg ezek egy része végül hatékonynak és biztonságosnak bizonyul az elhízás kezelésében.

3. táblázat

A potenciálisan új elhízás elleni gyógyszerek mechanizmusai a klinikai vizsgálatokban [50–52]

KezelésA cselekvés mechanizmusa

Központi mechanizmus
1	APD-356	Az 5-HT2c receptor szelektív agonistája a hipotalamuszban
2	CP-945,598	CB1 receptor antagonista
3	MK-0364	CB1 receptor antagonista
4	Phentermine + topiramin (Qnexa)	A fentermin és a topiramin kombinációja, amely csökkenti a mértéktelen evés gyakoriságát
5.	Bupropion + naltrexon (Contrave)	A bupropion, a dopamin és a noradrenalin visszavételének gátlója és a naltrexon, egy opioid-receptor antagonista kombinációja
Perifériás mechanizmus
1	Lipáz inhibitor
ATL-962 GT 389–255	Az étkezési zsír felszívódásának gátlása a gyomor-bél traktusban Lipázinhibitor és emésztetlen trigliceridek megkötésére szolgáló polimer kombinációja
2	Lipid anyagcsere modulátor
AOD9604	Az emberi növekedési hormon szintetikus fragmense, növeli a zsírvesztést és csökkenti az új zsír szintézisét
Adipokine
1	Leptin	Az étvágystimuláló tényezők, például a hipotalamusz Y neuropeptid szintézisének és felszabadulásának gátlása; növeli az étvágycsökkentő neuropeptidek, például az α-melanocita stimuláló hormon aktivitását
Bél hormon
1	Glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)	Az étvágy csökkentése a központi idegrendszer GLP-1 receptorán keresztül; a vércukorszint csökkentése stimulált inzulin szekréció révén, gátolta a glükagonok szekrécióját és késleltette a gyomor ürítését
2	YY peptid (3–36)	Az YY hormonpeptid szintetikus formája (3–36), amely csökkenti az étvágyat a hipotalamusz íves magjának Y2 receptorain keresztül
3	TM30338	Az étvágycsökkentő Y2 és Y4 receptorok agonistája
Hasnyálmirigy-hormon
1	Pramlintide	Az amylin hasnyálmirigy hormon szintetikus változata, amely késlelteti a gyomor-bélrendszeri mozgékonyságot és csökkenti az étvágyat és fokozza a jóllakottságot

A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) egy inkretin, a bélben lévő glükózra válaszul kiválasztódó hormon, amely lassítja a gyomor kiürülését és serkenti az inzulin szekrécióját [50]. Bár hányingert okoz és injekciót igényel, csökkenti az étvágyat és megkönnyíti a fogyást. A gliptinek növelik az inkretinek keringő koncentrációját azáltal, hogy gátolják a dipeptidil-peptidáz IV-t (DPP-4), az enzimet, amely lebontja az inkretineket és más peptideket [53]. Orális beadási módjuk előny. Az exenatid egy jóváhagyott antidiabetikus szer, amely utánozza a GLP-1 hatásait [54]. Tudott, hogy súlycsökkenést vált ki [54]. Megállapították, hogy a liraglutid, amely a vizsgálat során GLP-1 analóg, javítja a glükózkontrollt és növeli a fogyást a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél [55]. Ezek az inkretin rendszerre ható gyógyszerek jelenleg nem elhízásra, hanem glikémiás kontrollra javallt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik már metformint kapnak.

Következtetés

Az elhízás gyógyszeres kezelése csökkenti a testsúlyt, és várhatóan csökkenti az elhízással járó egészségügyi kockázatokat. A jelenleg rendelkezésre álló elhízás elleni gyógyszerek többségét az USFDA csak rövid távú használatra hagyta jóvá. A Sibutramine és az orlistat az egyetlen két gyógyszer, amelyet hosszú távú alkalmazásra engedélyeztek. A klinikai vizsgálatokban a kezelés leghosszabb időtartama 2 év a sibutraminnál és 4 év az orlistatnál. Ezek a kísérletek csak korlátozott információt szolgáltathattak a hosszú távú morbiditásról és mortalitásról. Ezért hosszú távú klinikai vizsgálatokra van szükség. Ezen gyógyszerek biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél, serdülőknél és időseknél is értékelni kell, mivel az elhízás minden korosztályt érintő probléma. Ezen túlmenően az elhízás elleni gyógyszereket szinergikus hatások szempontjából kell feltárni, ha kombinációban alkalmazzák őket.