Glükagonszerű peptid-1 analógok az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás ellen: lehetséges fiziológiai előnyök

Absztrakt

Háttér

Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás egy fő megoldatlan klinikai probléma, amely végső soron a várható élettartam 25 évvel történő csökkentésével járhat. A túlsúly az agy romlásával, a kognitív hanyatlással és a rossz életminőséggel jár, amelyek a normál testsúlyú skizofréniában szenvedő betegeknél már veszélyeztetettek.

Itt felvázoljuk az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás elleni jelenlegi stratégiákat, és leírjuk a bélhormon glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) perifériás és agyi hatásait. Ezenkívül figyelembe vesszük a skizofrénia és a túlsúlyos betegek agyi változásainak hasonlóságait.

Vita

Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás elleni jelenlegi beavatkozások nem segítik elő a jelentős és tartós fogyást. A 2-es típusú cukorbetegség kezelésében alkalmazott GLP-1 analógok jelentős és tartós súlyvesztéssel járnak a túlsúlyos betegeknél. Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásban szenvedő skizofréniás betegek GLP-1 analógokkal történő kezelésének lehetséges hatásait tárgyaljuk.

Következtetések

Javasoljuk, hogy a GLP-1 analógokkal végzett kiegészítő kezelés új utat jelenthet az antipszichotikumok okozta súlygyarapodásban szenvedő skizofrén betegek metabolikus és agyi hiányainak kezelésére és megelőzésére. Az ötlet alátámasztására irányuló klinikai kutatások rendkívül indokoltak.

Háttér

A skizofrénia súlyos és heterogén agyi betegség, amelynek előfordulása a világ népességében körülbelül 0,5% -os [1]. Az antipszichotikumok képezik a skizofrénia kezelésének alapkövét. Ugyanakkor a skizofréniában szenvedő betegek túlzott mortalitásának nagy része az antipszichotikumok által kiváltott metabolikus mellékhatásoknak tulajdonítható [2]. A túlsúly (testtömeg-index (BMI) ≥25 kg/m 2) és az elhízás (BMI ≥30 kg/m 2) prevalenciáját a skizofrénia-betegek körében körülbelül 60% -ra becsülik [3], míg 20-30% -nál kevesebbet az általános népességben [4–7]. Ennek megfelelően a skizofréniában szenvedő betegek várhatóan várhatóan 25 évnél hosszabb élettartamot veszíthetnek, a koraszülött halálozások ezen túlsúlyának többségét az elhízással összefüggő kardiovaszkuláris betegségek és nem öngyilkosság okozza [2, 8].

Mind a genetikai, mind a környezeti tényezők hozzájárulnak ehhez a skizofrénia és a túlsúly közötti kifejezett társbetegséghez [9, 10]. Ez utóbbiak közül az antipszichotikus gyógyszerek és különösen a második generációs antipszichotikumok (SGA) kulcsszerepet játszanak [11, 12]. Különösen a klozapin és az olanzapin kapcsolódik túlzott súlygyarapodáshoz (havi 2 kg-ig) [13, 14], de a glükóz és a lipidek anyagcseréje is változó mértékben befolyásolja [15, 16]. Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), amely az elhízás általánosan ismert szövődménye, az antipszichotikus gyógyszeres kezelés lehetséges mellékhatása is lehet, és a skizofrénia betegeknél a NAFLD magas előfordulását figyelték meg [16]. Így a mai klinikai körülmények között az optimális antipszichotikus kezelés gyakran sérül az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás és „diszmetabolizmus” miatt.

Az elhízást a dyslipidaemia, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és végső soron az idő előtti halál kialakulásának legfontosabb kockázati tényezőjének tekintik [17]. Az elhízás a megbélyegzéshez és az életminőség romlásához is társul [18, 19]. Az Egészségügyi Világszervezet szerint a skizofrénia a hét fogyatékosabb betegség egyike, a 15–44 évesek „fogyatékossággal élett éveiben” mérve, míg a cukorbetegség a 20. [20]. A skizofrénia és az elhízás közötti együttes megbetegedés valószínűleg tovább rontja az életminőséget és lerövidíti az élettartamot. Ezenkívül az elhízott (pszichiátriai együttes megbetegedés nélkül) betegek orvosi költségei 30% -kal magasabbak, mint a normál testsúlyúaké [21]. Ennek megfelelően az egészségesebb súly előmozdítására irányuló kezdeményezéseknek egészségügyi gazdasági előnyei is lesznek [22].

A következő szakasz az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás elleni jelenlegi stratégiák felvázolásával, valamint a bélhormon glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) perifériás és agyi hatásainak ismertetésével kezdődik. Ezután a skizofrénia [23] és a túlsúlyos betegek [24] közötti agyi változások hasonlóságait vesszük figyelembe. Végül azt javasoljuk, hogy a GLP-1 analógdal végzett kiegészítő kezelés ígéretet jelent, mint új módszer az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásban szenvedő skizofrén betegek metabolikus és agyi hiányainak kezelésére.

Vita

Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás elleni jelenlegi beavatkozások

Nevezetesen, az összes jelenlegi beavatkozás a legjobb esetben semleges. Ez azért van így, mert a súlycsökkentő beavatkozás elfedheti a nettó súlygyarapodást (például a jelentett 4 kg-os súlycsökkenés alapja lehet az intervenciós csoport 2 kg-os súlygyarapodása, szemben a placebo-csoport 6 kg-os súlygyarapodásával. [28]). Az abszolút, placebo-kontrollált súlycsökkenést csak erőforrásigényes beavatkozásokkal lehet elérni, amelyek szigorú étrendet és intenzív fizikai edzést tartalmaznak a kórházi betegek között [29], vagy rövid kezelési időszakokban (≤12 hét) [30].

Az általános populációban az elhízás kezelése gyakran magában foglalja az étrend, a testmozgás, a napi rutin módosítását és a gyógyszeres kezelést [31]. Jelenleg az orlisztát (lipáz inhibitor), a sibutramin (szerotonin-norepinefrin újrafelvétel gátló) és a szimpatomimetikumok az egyetlen jóváhagyott gyógyszerek, amelyek javallták az elhízást [32]. A bariatrikus műtét (például gyomor bypass műtét) a leghatékonyabb módszer a tartós fogyás elérésére. Ez a beavatkozás azonban nem kockázat nélküli, ezért csak bizonyos betegeknél javallt (például kóros elhízás (BMI ≥40 kg/m 2)) [33].

Tehát szükség van jobb kezelési stratégiákra, valamint a súlygyarapodás fiziológiai következményeinek és az antipszichotikus gyógyszerekkel kapcsolatos metabolikus mellékhatások mélyebb megértésére. Az egyik ilyen stratégia magában foglalhatja a jelenleg elérhető GLP-1 analógok hatásait.

GLP-1 fiziológia és GLP-1 alapú kezelés

A GLP-1 egy bélpeptid hormon, amely a bél nyálkahártyájának endokrin L sejtjeiben szintetizálódik. A GLP-1 étkezés után kiválasztódik a forgalomba. A hasnyálmirigyben a GLP-1 stimulálja a glükóz által kiváltott inzulin szekréciót (egy inkretin hormon) és gátolja a glükagon szekrécióját, ezáltal jelentősen hozzájárul a glükóz homeosztázis fenntartásához [34]. Mind a perifériás GLP-1 receptorok, mind a GLP-1 receptorok aktiválása a központi idegrendszerben csökkenti az étvágyat és az ételt, ezzel biztosítva a testtömeg csökkentését. Ezeknek a megfigyeléseknek megfelelően kifejlesztettek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló GLP-1 analógokat (általában körülbelül 1% -kal csökkentik a HbA1c értéket). Elhízott (2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és anélkül) betegek vizsgálatának nemrégiben készült metaanalízise kimutatta, hogy a GLP-1 analóg kezelésének ≥20 hetes kezelése (összehasonlítva más antidiabetikus gyógyszerekkel, beleértve a metformint is) 3 kg súlycsökkenést váltott ki [35 ]. Mivel a korábbi antidiabetikus kezelési stratégiák általában a súlygyarapodáshoz kapcsolódnak, a GLP-1 analógok súlycsökkentő hatása létfontosságú lehet a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.

Klinikailag úgy tűnik, hogy a fogyás mértéke pozitívan korrelál a GLP-1 analóg dózisával. Egy nemrégiben végzett kétéves prospektív vizsgálat (amely nem cukorbetegeknél a kiindulási BMI ≥30 volt randomizálva a GLP-1 analóg liraglutiddal (2,4–3,0 mg naponta egyszer) vagy placebóval történő kezelésre) 7,8 kg súlycsökkenésről számolt be (a 2 kg súlycsökkenés a placebo csoportban) [36]. Sőt, a preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a GLP-1 analóg kezelés csökkentheti a máj lipidfelhalmozódását [37, 38].

Érdekes módon egy preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás és metabolikus rendellenességek megfordulnak a patkányokban a GLP-1 analóg liraglutiddal végzett kezelést követően [39].

GLP-1 analógok

Jelenleg hat különböző GLP-1 analógot vizsgáltak: exenatidot (Eli Lilly), liraglutidot (Novo Nordisk), albiglutidot (GlaxoSmithKline), taspoglutidot (Ipsen és Roche), lixisenatidot (Sanofi-Aventis) és LY2189265 (Eli Lilil) ). Csak az exenatidot és a liraglutidot hagyta jóvá az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerügyi Hivatala, valamint az Európai Gyógyszerügynökség. A GLP-1 analógok 2-es típusú cukorbetegség indikációval rendelkeznek metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva, ha ezekkel a gyógyszerekkel nem kielégítő a kezelés. Számos tudományos és kereskedelmi erőfeszítést fektetnek az elhízásra történő kiterjesztés lehetőségének vizsgálatára. Az exenatidot és a liraglutidot egyaránt szubkután adják be. Az exenatid kétféle készítményben létezik: naponta kétszer (Byetta®) és hetente egyszer (Bydureon®, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, USA). A liraglutidot (Victoza®, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dánia) naponta egyszer adják be.

Az exenatid és a liraglutid fő mellékhatásai az enyhe vagy közepes hányinger és hányás. Ezek a mellékhatások dózisfüggőek és az idő múlásával csökkennek, és nem magyarázzák a GLP-1 analóg kezeléssel összefüggő megfigyelt súlyvesztést [40]. A kezeléssel összefüggő hipoglikémia előfordulása alacsony (Európai Gyógyszerügynökség).

A GLP-1 agyi hatásai

A GLP-1 analógok hiperglikémiára és elhízásra (és esetleg a máj lipid lerakódására) gyakorolt hatása mellett a központi GLP-1 receptorok aktiválása stimulálhatja az idegi plaszticitást és megakadályozhatja az apoptózist, ezáltal arra utalhat, hogy a GLP-1 részt vesz a neuroprotekcióban és a tanulásban [41, 42]. Az Alzheimer-kór állatmodelljét alkalmazták annak bizonyítására, hogy a GLP-1 analóg liraglutid megakadályozza a memória károsodását, és növeli mind a neurogenezist, mind a szinaptikus plaszticitást a hippocampusban [43, 44]. A Parkinson-kór [45] és a Huntington-kór [46] modelljeiben a dopaminerg idegsejtek védettek voltak, és a motorhiány javult, amikor a GLP-1 analóg exenatidnak voltak kitéve.

Strukturális agyi változások skizofrénia és túlsúly esetén

Megalapozott, hogy a skizofrénia strukturális agyi változásokkal jellemezhető [47]. Már a tünetek első bemutatásakor megfigyelhető az agy teljes térfogatának és a hippocampus térfogatának csökkenése, valamint a megnövekedett kamrai térfogat [48, 49]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy az antipszichotikus kezelés megkezdése előtt a dopamin-érzékeny sztriatális régiók térfogata csökken [50]. Az agyi térfogat progresszív csökkenése, például a megnagyobbodott kamrák, negatívabb tünetekkel, kognitív hanyatlással és súlyosabb betegségfolyammal járnak [23]. A jelenlegi antipszichotikus gyógyszerek korlátozottan befolyásolják ezeket a tünetdimenziókat, és a meggyőző neurotróf tulajdonságokkal bíró beavatkozások még mindig hiányoznak a skizofrénia kezelésében [51].

Egyre növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a túlsúly az agyi strukturális változásokkal és kognitív deficitekkel is összefüggésben van [24]. Elhízott betegek nagyméretű keresztmetszeti strukturális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatai mind a szürkeállomány globális mennyiségének csökkenését (kortól függetlenül) [52], mind a kognitív funkciókkal, az impulzusszabályozással és a jutalom feldolgozásával összefüggő területeken (például prefrontális kéreg és a striatum) [53, 54]. Ezeket a megfigyeléseket alátámasztják a mágneses rezonancia spektroszkópia és az egyfoton emissziós komputertomográfiai vizsgálatok, amelyek arra utalnak, hogy az emelkedett BMI mind a frontális agyi régiók neuronális rendellenességeivel [55, 56], mind a kognitív funkció károsodásával [57] jár. Skizofrénia esetén a csökkent prefrontális vér perfúzió szintén negatívabb tünetekkel jár együtt [58]. A skizofrénia és az elhízás szürkeállománybeli változásainak hasonlóságai mellett a corpus callosumban és a fronto-temporális traktusokban egybeeső fehérállományi rendellenességekről is beszámoltak [59, 60].

Bár az elhízással járó agyi rendellenességek már jelen vannak a serdülőknél [61], még mindig nem világos, hogy strukturális agyi rendellenességek előzik-e meg a rendellenességet, mint a skizofrénia esetében [62]. Tudomásunk szerint a fogyás nem társult az agy térfogatának változásával. A kérdéssel foglalkozó, rendelkezésre álló tanulmányban csak a globális agytérfogatot értékelték [63], ezzel lehetővé téve, hogy a súlycsökkenés még mindig regionális hatással lehet az agy térfogatára. Ennek ellenére a megnövekedett BMI-vel (vagyis a memória és a figyelem/a végrehajtó működésével) járó kognitív deficitek egy része megfordulhat szándékos fogyás után [64].

Funkcionális agyi változások skizofrénia és túlsúly esetén

A funkcionális idegépalkotó vizsgálatok tovább igazolták a skizofrénia és az elhízás közös szubsztrátumának indikációit. Például úgy tűnik, hogy a jóllakottságot a prefrontális kéreg irányítja, amely gátló bemeneteket küld a limbikus és paralimbikus régiókba, ezáltal elnyomva az éhséget [65]. A pozitronemissziós tomográfiával végzett vizsgálatok összehasonlították az elhízott, korábban elhízott és sovány alanyokat, és mind az elhízottak, mind a korábban elhízottak esetében rendellenes agyi véráramlást találtak mind az elhízottakban, mind a korábban elhízottakban, de sovány személyekben nem [65]. Ez arra utal, hogy az elhízás esetén a jóllakottsági hálózat zavarai inkább „tulajdonságoktól”, nem pedig „állapottól” függenek. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a kóros hippokampusz-prefrontális kapcsolat fennáll az első epizód skizofrénia, de a szkizofrénia kialakulásának nagy kockázatú alanyok esetében is [66].

Újabban azt is felvetették, hogy a jutalmazási rendszer reakcióképességének regionális zavarai (például a ventrális striatumban) magyarázhatják a túlzott táplálékfelvételt, ezáltal növelve a túlsúly kialakulásának kockázatát [67]. Megjegyzendő, hogy a jutalmazási zavarok a skizofréniás betegeknél is egyre inkább felismerhetők, mivel úgy tűnik, hogy megelőzik az antipszichotikus kezelés megkezdését [68].

A GLP-1 analóg kezelés lehetséges klinikai következményei

Először is, biztató és növekvő bizonyítékok támasztják alá, hogy jelentős és tartós fogyás érhető el GLP-1 analóg kezeléssel mind cukorbeteg, mind nem cukorbeteg túlsúlyos vagy elhízott betegeknél. Ezzel egyidejűleg javított glikémiás kontroll érhető el. Másodszor, feltűnő átfedés van a skizofrénia legfontosabb patofiziológiai eredményei és a túlsúly/elhízás között. Az átfedés mértékét az antipszichotikus gyógyszerek által kiváltott súlygyarapodás vagy a közös patofiziológiai mechanizmusok kölcsönhatásai indokolják, hogy tisztázódjon. A skizofrénia és a túlsúly közötti közös szubsztrát valószínűleg közös genetikai kockázati tényezőkkel jár [13]. A testtömeg változásával élettani mechanizmusok is szóba jöhetnek [64, 69]. Mint ilyen, a GLP-1 analógok agyi hatásainak feltárása túlsúlyos/elhízott alanyokban, valamint antipszichotikus indukált súlygyarapodásban szenvedő skizofrén betegeknél segít megvilágítani a két rendellenesség közötti javasolt átfedést.

Látható előrelépés a klinikai vizsgálatok megkezdése annak megvizsgálására, hogy a GLP-1 analóg kezelés csökkentheti-e a testsúlyt antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásban szenvedő betegeknél. Valójában jelenleg egy olyan tanulmány folyik, amely azt vizsgálja, hogy a GLP-1 analóg exenatid képes-e súlycsökkenést okozni az elhízott, olanzapinnal kezelt betegeknél [70]. Mivel a korábban nem kezelt skizofréniás betegeknél különösen nagy a kockázata a metabolikus mellékhatások kialakulásának [71], helyénvaló annak kezelése is, hogy a GLP-1 analóg kezelés megakadályozhatja-e a súlygyarapodást. Végül a GLP-1 prokognitív és neurotróf hatásainak indikációi további vizsgálatot igényelnek. Ha a skizofréniához és a túlsúlyhoz/elhízáshoz kapcsolódó progresszív agyvesztés és kognitív hanyatlás valóban enyhíthető a GLP-1 kezeléssel, akkor ez jelentős következményekkel jár a skizofrénia jövőbeli kezelésére, de az elhízás kezelésére is. A pszichiátriában különös figyelmet kell fordítani a korai kiegészítő GLP-1 kezelés hatásaira, vagyis az első epizódú skizofrénia betegeknél.

A jelenlegi adatok bizonyosan magukban foglalják a GLP-1 analóg kiegészítő kezelésének konnotációját, mint potenciális „varázslövedéket” a skizofrénia eddig megoldatlan kihívásainak kezelésére. Az 1. táblázat összefoglalja a GLP-1 kezelés hipotetikus következményeit az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásban.

Következtetések

A pszichiátria jelentős kielégítetlen igényt vet fel az antipszichotikumok által kiváltott súlyos metabolikus mellékhatások kezelésére. Miközben kevesebb mellékhatással és meggyőzőbb neuroprotektív és procognitív tulajdonsággal rendelkező antipszichotikus gyógyszerek kifejlesztésére várnak, a skizofrénia optimalizált kezelése megvalósítható a már regisztrált gyógyszerek, nevezetesen a GLP-1 analógok racionális kombinációjával. A jelenlegi adatok konvergálnak a GLP-1 analógokkal történő kiegészítő kezelés felé, amely potenciálisan új lehetőség az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásban szenvedő skizofréniás betegek megelőzésében és kezelésében. Az ötlet alátámasztására irányuló klinikai kutatások rendkívül indokoltak.