Gyermek mastocytosis: Az irodalom áttekintése

Absztrakt

A mastocytosis bimodális eloszlású, gyakran a születéstől 2 éves korig terjedő gyermekeknél és a 15 évnél idősebbeknél. A gyermekkori mastocytosis a hízósejtek degranulációs enzimjeinek, például a hisztaminnak és a triptáznak köszönhető, amely viszketést, kipirulást okoz. hólyagok, hasi és csontfájdalom vagy fejfájás. A mastocytosis három különböző formája fordulhat elő: urticaria pigmentosa, diffúz bőr és magányos mastocytoma. A szisztémás tünetek általában a hízósejt-mediátor felszabadulásának következményei, de nem bizonyítják a szisztémás hízósejt-hiperpláziát. Ebben az áttekintésben számos kutatást mutatunk be a gyermek hízósejt-rendellenességekkel kapcsolatban, és megvitatjuk a gyermekkori mastocytosis, az akut myeloid leukémia, a patofiziológia, a genetikai vizsgálatokat és a kezelést.

Bevezetés és kutatási tanulmányok

A gyermekkori mastocytosis nagyon könnyen összetéveszthető a gyermekpopulációt sújtó különféle gyakori kiütésekkel. A gyermekek nagyon gyakran különböző kiütésekkel jelentkeznek a gyermekorvosoknál, a csalánkiütéstől az ekcémán át a mérgező borostyánig. A gyermek mastocytosis egy ritka betegség, amely a hízósejt-terhelés növekedése miatt érinti a bőrt és a több szervet. A hízósejtek részt vesznek az immunvédelemben és az allergiás betegségekben. Ha a hízósejtek degradálódnak, a felszabaduló fő enzimek közül kettő a hisztamin és a triptáz, amelyek részt vesznek a kiütésként megjelenő és mastocytosisnak minősített bőrreakcióban. A mastocytosis bimodális eloszlású, az esetek 55% -a születéstől 2 éves korig, 10% 15 évesnél fiatalabb gyermeknél és 35% 15 évesnél idősebbnél jelentkezik. Nem volt azonban nemi elfogultság a gyermek mastocytosis eseteiben. 1

A gyermek mastocytosis általában jóindulatú betegség, amely átmeneti jellegű, mivel általában az állapot pubertáskor spontán visszafejlődik. A klinikai megjelenést egy korábbi, az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) által végzett tanulmány értékelte, amelyben a gyermekek 83% -ánál jelentkezett pruritis, 65% -nál kipirulás, 53% -nál vezikulák, 41% -nál hasi fájdalom, 18% -nál csontfájdalom., és legkevésbé 12% fejfájással. 1 A hízósejtekből felszabaduló magas hisztaminszint miatt a gyomorsav-szekréció is fokozódik, ami emésztőrendszeri vérzést és peptikus fekélyeket eredményez a mastocytosisos betegek körében. 1

A gyermekpopulációban a mastocytosis leggyakoribb formája a bőr mastocytosis, amelyben a hízósejt-hiperplázia a bőrben jelentkezik. A bőr mastocytosisának három fő típusa az urticaria pigmentosa (UP), a diffúz cutan mastocytosis (DCM) és a magányos mastocytoma. A hízósejtek a bőrön kívül különböző szervrendszerekben degradálódnak, és ezt szisztémás mastocytosisnak minősítik.

Hízósejt-hiperplázia

A hízósejt hiperplázia mértékének elemzéséhez magcsontvelő biopsziákat végeztek és elemeztek. Egy vizsgálat során kiderült, hogy 17 mastocytosisban szenvedő gyermekből 10-ben a hízósejtek hiperpláziájának fókuszos területei voltak, amelyek hízósejtek, eozinofilek és korai myeloid sejtek perivascularis és paratrabecularis aggregátumai voltak. 1 Azt is nagyon fontos megjegyezni, hogy a hízósejtek hiperpláziája nem patognomonikus a mastocytosis szempontjából, mivel a hízósejtek hiperpláziáját 16 kontroll gyermekből 3-ban más hematológiai betegségben is észlelték. 1

A hisztamin szerepe

A hisztamin a fő enzim, amely felszabadul a hízósejtek degranulációja során. A hisztamin normál plazmaszintje körülbelül 0,3 és 1,0 ng/ml között van. Megállapították, hogy a hisztaminszint emelkedett a DCM-ben, és az UP-ban a normális mennyiség hétszerese volt. 1 Egy másik vizsgálatban azt találták, hogy UP-ban szenvedő betegeknél a plazma hisztaminszintje átlagosan körülbelül 0,9 ng/ml volt, a DCM-ben szenvedőknél pedig a plazma hisztaminszintje körülbelül 158 ng/ml volt. 3 A hisztaminszint emeléséről nem derült ki, hogy összefüggésben lenne a hízósejt terhelésével a bőrelváltozásokban. Az UP-ben szenvedő betegnél kiderült, hogy biopsziával körülbelül 3200 hízósejt/mm2 volt, a DCM-ben pedig körülbelül 2700 hízósejt/mm2 volt. Bár nincs összefüggés az érintett elváltozások hízósejtjeinek száma és a plazma hisztamin-koncentráció között, az összes elváltozás figyelembevételével a teljes hízósejt-terhelés alapján növekedhet a plazma hisztaminszint. 3 Másrészt összefüggést találtak a hisztamin plazma és vizelet szintjének növekedése, valamint a csont érintettség mértéke és a bazális gyomorsav kibocsátás között mastocytosisos betegeknél. 3

A hisztaminnal és a triptázzal kapcsolatos kutatási tanulmányok

A triptáz a másik fő enzim, amely felszabadul a hízósejtekből. Normális esetben a test szintje 4 A triptázszint felhasználható a hízósejt-terhelés tükrözésére a testben. A hisztamin-szintű megállapításokhoz hasonlóan azt is megállapították, hogy a DCM-ben szenvedő betegek triptázszintje magasabb volt, mint az UP-ben szenvedő betegeknél. 4 Megjegyezték azt is, hogy a triptázszintek evolúciós mintázattal rendelkeznek a gyermekeknél. A teljes triptázszint a fiatal csecsemőknél a legmagasabb, körülbelül 6,12 ± 3,47 μg/l, és a szint az életkor előrehaladtával 3,85 ± 1,8 μg/l-re csökkent, mire a csecsemők 9–12 hónaposak lettek. 4 triptázszintet elemeztek 72 3 hónaposnál fiatalabb atópiás és allergiás csecsemőben; 242 nem atópiás, nem allergiás csecsemőnél, akik rutinszerű vérvételt kaptak; és 58 nem atópiás, nem allergiás, 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőnél, akik intenzív ellátást igényeltek. Megállapították, hogy a 72 atópiás és allergiás csecsemő triptázszintje a legmagasabb 14,20 ± 10,22 μg/l volt, és az intenzív ellátást igénylő 58 nem atópiás, nem allergiás csecsemőnél a legalacsonyabb volt a triptázszint 4,12 ± 3,38 μg/l. 4

Az Alvarez-Twose prediktív biomarkerként vizsgálta a szérum kiindulási triptáz szintjét 111 mastocytosisban szenvedő, 80 maculopapuláris cutan mastocytosisban/plakkos mastocytosisban, 22 nodularis mastocytosisban és 9 DCM-ben, mint prediktív biomarkert a hízósejt-mediátorral kapcsolatos jelek és tünetek előfordulására a betegség kialakulását követő első 18 hónapban. 7

Tizenkét gyermek (11%), akik kiterjedt bőrbetegséget mutattak, amely a testfelület több mint 90% -át érintette, súlyos kórházi kezelést igénylő tünetekben szenvedtek, kezeléssel vagy anélkül az intenzív osztályon életveszélyes szövődmények miatt, amelyek a felső gyomor-bélvérzést is magukban foglalták koagulopátia, az Enterobacter cloacae, a Staphylococcus epidermidis és a Staphylococcus aureus által okozott súlyos bőrfertőzések másodlagos szepszise és/vagy epinefint igénylő hipotenzió, minden esetben hő, dörzsölés és láz által kiváltott masszív hízósejt-mediátor felszabadulás. Hosszas vérnyomáscsökkenést váltakozva hipotenzív epizódokkal figyeltek meg egy kiterjedt maculopapuláris kután mastocytosisban szenvedő beteget, aki krónikus vérnyomáscsökkentő gyógyszeres terápián esett át, de olyan időszakokkal, amikor az adrenalin-kezelést igénylő hipotenzív epizódok miatt a terápiát elutasították. 7

A teljes tripptáz medián alapszintje szignifikánsan szignifikáns volt (7. p

KIT és D816V pontmutációs kutatás

A felnőtt mastocytosis agresszív betegség, ellentétben gyermekkori társával, amely átmeneti és viszonylag jóindulatú. A megjelenésbeli különbség megértése érdekében elemezték a betegség genetikai összetevőit. A hízósejtek a CD 34+ csontvelő őssejtjeiből származnak, és prekurzorokként keringenek a perifériás vérben, amíg el nem jutnak olyan szervekbe, ahol az őssejtek növekedési faktorok, például őssejt-faktor (SCF) és c-KIT-receptorának, valamint az idegek növekedésének hatására megkülönböztetik őket. tényező. Kambe áttekintette a transzmembrán III típusú tirozin-kináz receptorokat kódoló KIT-et, és az SCF mellett nemcsak a hízósejtek növekedéséért felelős, hanem a melanogenezisért, a normális vérképzésért, a gametogenezisért és a gyomor lassú hullámainak szabályozásáért is. 9 Megállapították, hogy a c-KIT hiányos egereknél makroanemia, a haj pigmentjének elvesztése, a sterilitás és a gyomor-bél (GI) pacemaker sejtjeinek csökkenése, valamint a hízósejtek hiánya volt. 9 A tanulmány folytatta az emberek elemzését a KIT funkciómutációk elvesztésével, és a piebaldizmust, a melanocita fejlődésének rendellenességét állapította meg. A KIT funkciómutációkban részesülő betegeknél GI daganatok jelentkeztek. 9.

Verzijl korábbi tanulmányai azt találták, hogy az UP-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegek 25% -ában volt aktiváló D816V mutáció. 10 Egy másik Longley-tanulmány azt találta, hogy a gyermekgyógyászati betegek 36% -ának volt másik mutációja a 816-os kodonban. Egy tanulmány megállapította, hogy az UP mastocytosisos formában szenvedő gyermekgyógyászati betegek 25% -ának volt D816V mutációja. 11 Azt is megállapították, hogy 12 betegből 10-nél újabb missense mutáció volt a helyszínen. 11.

Egy későbbi tanulmány, amelyet Bodemer végzett 50 gyermekgyógyászati betegnél, születésüktől 16 évig terjedő korukban, 86% -uknál volt c-KIT mutáció, 36% -uk D816V pontmutáció volt, 50 esetből 2 D816Y mutáció volt, és egy eset D816I mutáció. 50-ből 29 beteg volt vad típusú aszparaginsavval a 816-os kodonnál. 12 Az összes mutáció nem szerepelt a c-KIT-ben; A betegek 44% -ánál találtak mutációt a c-KIT-en kívül, a mutációk a 8., 9. és 11. exonban feküdtek. A 10. exonban M541L mutációval rendelkező betegek 28% -ának egy alcsoportja az M541L mutációval rendelkező betegeknél a vad típusú aszparaginsav a 816-os kodonnál volt. 12 13 beteg vérmintájának elemzésénél azt találták, hogy nincs c-KIT mutáció, ami arra utal, hogy a mutáció inkább szomatikus, mint csíravonal, vagyis ez a mutáció nem a beteg szüleitől származik. 12.

Yang a kapcsolódó KIT extracelluláris domén mutációk funkcionális és jelátviteli tulajdonságait tanulmányozta a KIT-foszfotranszferáz domén mutációkkal összehasonlítva, és leírta, hogy a mastocytosisos gyermekek fele az extracelluláris doménben (ECD) hordozza a mutációkat áramlási citometria, immunprecipitáció, immunoblotting, sejtproliferációs teszt, stabil KIT- sejtvonalak expresszálása, RNS izolálás és reverz transzkriptáz PCR molekuláris technikák. Ezek a szerzők azt is megállapították, hogy ECD mutánsok, de nem foszfotranszferáz domén (PTD), mutánsok, az aktivált adenozin-kináz transzferáz (AKT) út és az ECD mutáns által közvetített sejtfunkciók AKT aktivitástól függtek. A mirisztoilált AKT helyreállította a károsodott eritroid differenciálódást a PTD mutánsokat expresszáló sejtekben. Eredményeik a gyermekkori és a felnőtt mastocytosis különböző patogenezisét vonták maguk után, ami megmagyarázhatja különböző fenotípusaikat és először az ECD és a PTD mutánsok különböző aktivációs mechanizmusait mind sejtes, mind molekuláris szinten, ami segíthet jobban megérteni a mastocytosis heterogenitását. 13.

Akut myeloid leukémia és kiválasztott klinikai esetek

Normális esetben az akut myeloid leukémia (AML) nagyon reagál a kemoterápiára. A felnőtt és a gyermek mastocytosisában mutatkozó különbségek ellenére hasonló interakciót tapasztaltak egy 48 éves férfiban, aki AML-ben jelentkezett, és akinél a mastocytosis remisszió után is fennmaradt. 14

A gyermek mastocytosisban szenvedő betegek alkalmanként más hematológiai betegségekkel, például AML-el is jelentkeznek. Gadage egy 14 éves, szisztémás mastocytosisban és AMLt-ben szenvedő fiatal esetét mutatta be (8; 21), akik 2 héten keresztül hasi fájdalommal, alacsony fokú lázzal, gyengeséggel és az alsó lábszár zsibbadásával jelentkeztek. Nem észleltek pruritist vagy bőrelváltozást. A perifériás vérkenetekben 66% -os blaszt volt MPO + foltokkal, és a csontvelő biopszia hipercelluláris volt, a CD34 + blasztok növekedése mellett a CD2 és CD25 együttes expressziója neoplasztikus betegséget jelentett. 15 Valószínű, hogy a szisztémás mastocytosis bemutatása el volt maszkolva a blasztok és hízósejtek növekedésének következtében a csontvelő stromájában. Az is lehetséges, hogy a szisztémás mastocitózissal összefüggő CD56 és KIT mutáció hátrányosan befolyásolta a kemoterápiás eredmények prognózisát, amelyet ennek a betegnek egyébként megvoltak volna. 15

A mastocytosis és az AML egyidejű diagnózisa rossz prognózist eredményez az AML kemoterápiával történő kezelésére, amint azt egy AMLt-vel (8; 21) és tünetmentes szisztémás mastocytosisban szenvedő gyermekkel végzett vizsgálatban megállapították. A betegnek nem volt c-KIT D816V mutációja, és négy kemoterápiás cikluson esett át. A kemoterápia befejezése után a szisztémás mastocytosis fennmaradt. A páciensnél 9 hónap után észlelték az AML visszaesését. Amikor a beteg második remisszióba került, a mastocytosis továbbra is fennmaradt. 16.

A felülvizsgálathoz választott esetek

Habár ez a gyermekkori mastocytosis áttekintése, érdeklődést mutat egy 56 éves fekete férfi, aki fáradtságot, fogyást, étkezés utáni hányingert, hányást és hasmenést mutatott. Nem voltak bőrelváltozások, korábbi jelentőségű orvosi megbetegedések, a cigaretta vagy az alkoholfogyasztás előzményei. Tagadta a gyógyszerek és az allergiák használatát. A szérumfehérje-elektroforézis megnövekedett béta-globulinokat és mini-monoklonális sávot mutatott ki a gamma régióban. A szérum immunfixálás egy IgG/kappa és IgA/lambda sávokkal rendelkező biciklonális gammopathiát mutatott ki. A vizelet immunfixálásával monoklonális szabad kappa könnyű láncot tártunk fel. Emellett megemelkedett az IgG-1870 mg/dl és IgA-2000 mg/dL mennyiségi immunglobulinjai normális IgM-147 mg/dl mellett. Két évvel később ascites, pedál ödéma, fogyás, étkezés utáni hasmenés, gyengeség és letargia volt. A CAT-vizsgálat hasi lymphadenopathiát, heptosplenomegaliát, valamint megnövekedett hízósejtes máj- és nyirokcsomókat mutatott ki. 17 Akut nonmfocita leukémiát diagnosztizáltak nála. 18.

Egy év és 2 hónapos nőnél 4 hónap óta bullous bőrelváltozások jelentkeztek, időszakos hasmenéssel és lázzal. 24 Bélparaziták és pyoderma kezelésen esett át, petyhüdt vagy megrepedt bullajai voltak, csalánkiütéssel a csomagtartón, valamint a felső és az alsó végtagon. A vérvizsgálatok, az ESR, az LFT-k és a csont röntgenfelvétele normális volt. A hasi echográfia normál méretű májat és lépet mutatott. A has, a mellkas és a comb bőrbiopsziája megerősítette a bullous mastocytosis gyanúját, hízósejtek> 30 sejt/nagy teljesítményű mező. A mielogram és a csontvelő biopszia nem mutatott semmiféle érintettséget, és hízósejteket sem azonosítottak. A kolonoszkópiával és a bélbiopsziával egy nyálkahártyát fedeztek fel, megnövekedett hízósejt-számmal a lamina proprián, nagy teljesítményű mezőnként 15-20 sejttel. H1 és H2 blokkolókkal végzett kezelést alkalmaztunk. A dinátrium-kromoglikátot körülbelül 10 hónapig tartottuk fenn. A kezelési válasz lassú volt, nincsenek bullae vagy emésztési tünetek az elmúlt 6 hónapban. A gyermek hidroxi-zint (1 mg/kg/nap) kapott, 4 havonta újraértékelve. 24.

Egy indiai férfi csecsemőt, akinél diagnosztizálták a bőr bullous mastocytosisát, gyermek intenzív osztályunkra irányították és áthelyezték az égési osztályra. A bőr hasonló volt a toxikus sokk szindrómához. Szolgálatunkkal konzultáltunk. Sebkezelést végeztek. Hasonló esetben egy bőr bullous mastocytosisban szenvedő csecsemőben GI vérzés következett be a megemelkedett plazma heparin miatt. H1 és H2 blokkolókat, valamint nátrium-kromolint adunk. A beteg felépült, és serdülőkorig teljes feloldással követte az Allergia Immunológiai Szolgálat. 25

Tanítási pontok

A mastocytosis számos bőrmegjelenéssel járhat, mint például ekcémás kiütés, csalánkiütés, magányos mastocytoma, makulopapuláris, bullous vagy TEN-szerű, vagy egyáltalán nincs bőrkiütés.

Kezelés

A mastocytosis kezelése továbbra is a tüneti kezelésen alapul, mivel a gyermekgyógyászati esetek többségéről ismert, hogy pubertásra spontán megoldódnak. A gdanski mastocytosis központban lengyel betegek körében végzett vizsgálat során 101 esetből 2-nél megállapították, hogy pubertáskor teljes remisszióban szenved, és a betegek 32% -ának pubertáskor részleges remissziója volt. A kezelés egyik alappillére továbbra is a H1 és H2 antihisztamin gyógyszerek, például a hidroxi-zin, amely a viszketés, valamint a gyomorsav-szekréció szabályozására szolgál. 1 A kemoterápiát továbbra is nem ajánljuk, hacsak nem társul hematológiai betegség. 26.

A Correia egy 14 hónapos hím és egy 26 hónapos hím tanulmányában azt találta, hogy a pimecrolimus krém naponta kétszer alkalmazott orális antihisztamin 3 hónapig, majd 2 hónapig napi egyszerre csökkentve pozitív válasz a betegeknél. A kezelést naponta kétszer pimecrolimus krémmel és orális antihisztaminnal kezdték. Szinte teljes válasz érhető el 4 hónapos kezelés után mindkét betegnél, 4 év és 2 év követés után nincs klinikai bizonyíték a kiújulásra. 27 Ez a krém a kalcineurin gátlásán keresztül működik, amely megakadályozza a gyulladásos citokinek és mediátorok felszabadulását a hízósejtekből. Ismert, hogy pozitív válasza van a hízósejteket érintő egyéb dermatológiai problémákra, például az atópiás dermatitiszre. Arra a következtetésre jutottak, hogy a folyamatos alkalmazás a hízósejtek által közvetített reakciókat elnyomja a hízósejtek degranulációjának csökkentésével, nem pedig a hízósejtek számának csökkentésével. 27.

Széles körű kutatást végeztek arról, hogy a gyermekkori mastocytosis hogyan és miért mutatja be annak módját. Míg a mögöttes kórélettan jól látszik, hogy az orvosok képesek követni a hisztamin és a triptáz szintjét gyermek mastocytosisos betegeknél, úgy tűnik, hogy a betegség hátterében álló pontos genetikai ok, valamint a felnőtt és a gyermek közötti megjelenésbeli különbség oka a betegség populációja továbbra is megfoghatatlan a kutatási populáció számára, mivel a mastocytosis genetikai elemzésében sokféle ellentétes eredmény található. 28 A mastocytosis klinikai megjelenésének heterogenitása tipikusan a szöveti hízósejt-terheléssel, a hízósejt-mediátorok felszabadulása miatti tünetekkel, a bőrelváltozások típusával, a beteg életkorával a betegség kialakulásakor és a kapcsolódó hematológiai összefüggésekkel függ össze. rendellenességek. Ezért multidiszciplináris megközelítés ajánlott. 28.

A diagnózist klinikai alapon és a bőrbiopsziával kapcsolatos megállapítások alapján állapítják meg. A csontvelő-vizsgálatok akkor ajánlottak, ha felmerül a gyanú a betegség progressziójá válására felnőtt formává, ha a citoreduktív terápiát fontolgatják, vagy ha a bőrelváltozások továbbra is fennállnak és/vagy a triptázszint a pubertás után magas marad. A kemoterápia, beleértve a kinázinhibitorokat is, kifejezetten nem ajánlott, hacsak súlyos hematológiai betegség nem áll fenn, mivel a rosszindulatú fejlődés rendkívül ritka. 28.

A szisztémás mastocytosis gyermekeknél rendkívül ritka. A betegség diagnosztizálásában és kezelésében elért nagy előrelépés ellenére multidiszciplináris kezelés ajánlott. További vizsgálatokat kell végezni a gyermekkori szisztémás mastocytosisról az új terápiás megközelítések feltárása érdekében. 29.