Hipotalamusi elhízás: prológus és ígéret

M. Jennifer Abuzzahab, orvos

elhízás

Cukorbetegség és endokrin központ, Children's Minnesota

347 N Smith Ave., 404. sz

St. Paul, MN 55102 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

Ebben az áttekintésben azokra a mechanizmusokra összpontosítunk, amelyek a craniopharyngioma (CP) összefüggésében a hipotalamusz elhízásban (HO) szenvedő betegeknél az energiaegyensúly megzavarásához vezetnek, feltételezve, hogy ezek a mechanizmusok más supraselláris agydaganatokra és a hypothalamus károsodása után is érvényesek. Figyelembe veszik a különféle terápiás megközelítések fiziológiai indokait és kölcsönhatásukat az energia homeosztázis különböző útjaival. Ez az áttekintés közzétett adatokat és klinikai vizsgálatokat képvisel 2018 júniusáig.

Etiológia

A hipotalamusz kritikusan részt vesz a homeosztatikus funkciók, például az energia-homeosztázis szabályozásában. Ezenkívül közvetlen szinaptikus kapcsolatok révén kapcsolódik az étvágyat szabályozó agyi régiókhoz, például a limbikus rendszerhez, amely közvetíti az étkezési motivációt és a jutalmak feldolgozását [1]. Az etetési áramkörök megszakadása a mediális hipotalamusz sejtmagok daganatos, műtéti vagy besugárzási károsodásával [2] növelheti az éhséget az laterális hipotalamuszból származó orexigének ellentétes aktiválásával vagy az íves adipozitási jelekre, például a leptinre és a proopiomelanocortinra adott hiányos válaszokkal. mag a mediális hipotalamuszból.

A hipotalamusz károsodása, akár a tumor inváziója, akár a kezelés következtében, képtelenség a különféle afferens hormon- és neuropeptidjelek integrálására. A kialakuló elhízás mechanizmusa multifaktoriális és rosszul érthető. A mediális hipotalamusz több magja a jóllakottság és az energiafelhasználás kulcsfontosságú szabályozója. A HO-ban a leggyakoribb magok az íves mag, a paraventricularis mag, a ventromedialis mag, a dorsomedialis mag és a dorsalis hipotalamusz területe. A mediális hipotalamusz ezen magjainak egy részének vagy mindegyikének károsodása a jóllakottság és az energiafelhasználás diszregulációját eredményezi. A vagális tónus gátlása a paraventricularis (szimpatikus) és suprachiasmaticus mag (SCN) (parasimpatikus) károsodása miatt ezt követően megváltoztatja az inzulin lipogenezisét és a béta-sejtek szekrécióját. A ventromedialis mag károsodása a jóllakottság elvesztését okozza azáltal, hogy nem képes koordinálni az afferens hormonális jeleket, beleértve a leptint, az inzulint és a bélhormonokat, mint a GLP-1. Ezenkívül az autonóm funkció megzavarása károsítja a cirkadián aktivitást stabilizáló biológiai órát.

Úgy gondolják, hogy az SCN szinkronizálja a cirkadián aktivitást az autonóm idegrendszeren keresztül. A külső és belső környezet integrációja döntő fontosságú az emberi anyagcsere szempontjából. Az SCN érzékeli a napfényt és jelzi a paraventricularis magot, amely befolyásolja az agyalapi mirigy hormonjának szekréciójának napi ritmusát, valamint a melatonin termelést. Amikor a felső nyaki ganglion fényhiánya miatt gátolva van, a tobozmirigy kiválasztja a melatonint. Kimutatták, hogy a melatonin befolyásolja a neuropeptid Y (NPY), a POMC és más szubsztrátok, például a leptin szekrécióját, amelyek fontosak az etetés szabályozásában [1]. Tanulmányok kimutatták a cirkadián ritmus megzavarását, a nappali aluszékonyságot és az alacsony melatoninszintet az elhízott CP-túlélőknél [3, 4]. Egy kis tanulmány, melatonint 10 felnőttnek adtak be gyermekként a CP-terápiát követően, javult a fizikai aktivitás és csökkent a nappali aluszékonyság [5]. Klinikai gyakorlatunkban a melatonin hatékonysága korlátozott, és gyakran szükség van további nappali stimulánsokra (azaz metilfenidátra, modafinilre, pitolisantra), különösen azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a narkolepszia vagy a hiperszomnia kritériumainak [3]. Egy tanulmány kimutatta, hogy a túlélők 40% -ánál normális volt a melatonin szekréció mintázata [4]. Lehetséges, hogy ezek a betegek nem reagálnak a melatonin kiegészítésére.

Így a szupraszelláris daganatok (különösen a CP) hipotalamuszos elhelyezkedésük miatt sok szinten megzavarhatják a testtömeg és az energiafelvétel szabályozását [14], ami a HO-szindróma komplex klinikai képét eredményezi, amelyet súlyos elhízás jellemez. leptinrezisztencia, hiperinsulinizmus, fáradtság, hyperphagia, károsodott jóllakottság, csökkent szimpatikus hangnem és alacsony energiafelhasználás [8-11, 15-17]. Ezt az állapotot gyakran súlyosbítja az impulzuskontroll megváltozása és más, a hipotalamusz károsodásával kapcsolatos viselkedési változások [18].

A CP-kezelést követő betegek 50% -ánál HO alakul ki [18, 19] (1. ábra). A hipotalamusz diszfunkciójának és károsodásának egyéb okai a többi suprasellaris tumor, a koponya besugárzása, trauma, gyulladás és genetikai szindrómák [2, 17, 20, 21]. Ennek az állapotnak a kialakulásához kapcsolódó tényezők a következők: a hipotalamuszba való behatolás mértéke (különösen a mammilláris testek bevonásával) [22], az endokrin diszfunkció jelenléte a diagnózis felállításakor (különösen a diabétesz insipidus, talán mivel a vazopresszint szintetizálják a a hipotalamusz) [19], a diagnózis kora (a fiatalabb gyermekeknél általában nagyobb az elhízás), a diagnózis idején nehezebb, az elhízás családi kórtörténete és 51 Gy feletti sugárzás a hipotalamusz területére [2, 18, 23, 24].

1. ábra.

A HO-val rendelkező betegek tipikus növekedési mintája CP-terápia után, tartós súlygyarapodás mellett. Az első ábrázolt pont a diagnózis 4 év és 8 hónap után. Daganatát műtéti kivágással kezelték. A diagnózis felállításakor többszörös hormonhiány volt. A daganat 6 éves és 8 hónapos korban kiújult, protonnyaláb-sugárzása volt. A növekedési hormonkezelést 11 éves és 2 hónapos korban kezdték.

Kezelés

A HO kezelésére irányuló legtöbb erőfeszítés csalódást okozó hosszú távú sikerességi rátát mutat, mivel a korábbi gyógyszeres beavatkozási tanulmányok kicsiek voltak és jelentős mellékhatások miatt korlátozottak voltak, vagy csak mérsékelt hatást mutattak ki, és mint fentebb megjegyeztük, a kalória korlátozás és a testmozgás általában nem volt sikeres megközelítések [28]. Minden kezelési erőfeszítés a sérült hipotalamusz áramkörök megkerülésére összpontosult. A HO kezelésére vonatkozó klinikai irányelvek hiányában itt célul áttekintést nyújtunk a korábbi terápiákról, valamint a jelenlegi klinikai vizsgálatokról és az előrelépésekről. Úgy döntöttünk, hogy a korábbi tanulmányokat a fő fiziológiai hatás kategóriája szerint szervezzük.

Hiperinzulinizmus

Amint az 1970-es években megjelent az adiposogenitalis szindróma helyett a modernebb HO-koncepció, az orális glükóz-tolerancia teszt során az inzulin hiperszekrécióra vonatkozó bizonyítékok is megjelentek [29]. A VMH károsodás nemcsak megakadályozza a leptin szignalizáció integrálódását, hanem fokozott vagális tónust is okoz. A hiperinzulinizmus kezelését javasolták a HO terápiájaként. Ennek kezelésére a legalapvetőbb módszer a szénhidrát-csökkentés. A hivatalos vizsgálatokban gyógyszereket használtak az inzulin szekréciójának vagy érzékenységének közvetlen megváltoztatására. Végül a műtéti vagotomiát javasolták és tanulmányozták az inzulin szekréció megváltoztatásának mechanizmusaként; ezt írja le a Sebészeti megközelítések.

Szénhidrát korlátozás

Lundbaek és Stevenson [30] 1947-ben tanulmányozták a magas zsírtartalmú étrend hatását HO-ban szenvedő patkányokban. Azóta kevés szétszórt esettanulmány [27] mutatja be a fehérjét kímélő módosított éhgyomorra vagy a szénhidrátok korlátozásának előnyeit egyénekben HO-tól szenved. Ezeknek a jelentéseknek köszönhetően egyes központok alacsony szénhidráttartalmú étrendet javasolnak a HO kezelésére, különböző fokú anekdotikus sikerrel, különösen napi 50 g szénhidrát szintnél.

Oktreotid

Diazoxid és Metformin

Figyelembe véve, hogy a β-sejteket célzó izolált terápia hatástalan, diazoxiddal és metforminnal végzett kettős terápiát javasoltak az inzulin szekréció csökkentésére, de a hiperglikémia kockázatának mérséklésére [32]. A diazoxid kötődik a β-sejt KATP csatornájához és csökkenti az inzulin szekrécióját. A metformin egyedülálló orális szer, amely javítja az inzulinérzékenységet és csökkenti a máj glükoneogenezisét. A kombinált terápiát kilenc HO-ban szenvedő gyermekbetegségben tanulmányozták a CP-terápia után. A fokozott inzulinhatás és az alacsonyabb inzulinszintek szinergiája csökkent +1,2 ± 5,9 kg súlygyarapodást eredményezett a terápia előtti 6 hónapban a +9,5 ± 2,7 kg-hoz képest. A vizsgálatot befejező 7 beteg közül a legmagasabb kezelés előtti inzulinszinttel rendelkező 2 beteg reagál a legerőteljesebb fogyással [32]. A vizsgálatot korlátozta kis mérete és figyelemre méltó nemkívánatos eseményei: 1 beteg a perifériás ödéma kialakulása miatt kivonult, egy másik pedig hányás és megemelkedett májenzimek miatt.

Metformin és Fenofibrate

A metforminnal és fenofibráttal kombinált terápiát 22 gyermeken tanulmányozták a CP-terápiát követően [33]. A fenofibrát egy peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-a (PPARa) agonista; ez az egész testben kifejeződik, és szerepet játszik az inzulinérzékenység javításában [34], valamint a trigliceridek csökkenésében. A betegeknél a súly vagy a BMI nem javult szignifikánsan, ehelyett a BMI növekedett a 6 hónapos vizsgálat során; javultak azonban a lipidprofilok és az inzulinrezisztencia.

Sebészeti megközelítések

Vagotómia

Truncalis vagotomiát alkalmaztak esszenciális elhízásban szenvedő betegeknél, hogy korlátozzák az inzulin szekrécióját a vagális stimuláció miatt. Amint arról egy 1983-as esettanulmány beszámolt, ezt a műtéti megközelítést a HO-val összefüggő hiperinzulinizmus kezelésére egy 19 éves nőnél alkalmazták, és 2 év alatt 11 kg-os súlycsökkenést eredményezett. A páciens jóllakottsága és inzulinérzékenysége javult; a súlyt nem sikerült visszanyerni [35].

Gyomor bypass

Energia kiadások/anorektikus gyógyszerek célzása

Tri-jodotironin monoterápia

A tri-jodotironin (T3) növeli az energiafogyasztást a pajzsmirigyhormonok által kiváltott termogenezissel. Egérvizsgálatokban a T3 fokozta a barna zsírszövet (BAT) aktivitását a hipotalamusz szimpatikus idegi stimulálása révén. Egy jelentett esetsorozatban 3 betegnél (1 felnőtt és 2 gyermek) fogyás és a nappali letargia csökkenése volt megfigyelhető T3-kiegészítéssel akár 2 évig [39]. Ezeknek a betegeknek szupraszelláris daganataik voltak (asztrocitóma, optikai glioma és kevert csírasejt), de CP-vel nem. Nem világos, hogy jelentős hipotalamusz károsodásuk volt-e. A szubklinikai hyperthyreosisban szenvedő felnőttek csontsűrűsége csökkent; a felnőtt páciensnél azonban a csont ásványianyag-sűrűsége javult a kezelés 27 hónapja alatt. A HO kezelésében nem folytatták a hagyományos levotiroxin hormon pótlását T3-mal. E publikációt követően van Santen és mtsai. [40] mérte a metabolikus BAT aktivitást HO-ban szenvedő betegeknél a T3-mal kezelt CP után. Talán azért, mert a hipotalamusz utak károsodtak, az energiafelhasználás vagy a BAT aktivitás változását nem tapasztalták, ami arra utal, hogy ez a kiegészítő terápia nem előnyös.

CNS stimulánsok

Dexamfetamin. A figyelemhiányos rendellenességek kezelésére leggyakrabban használt dexamphetamint az étvágy csökkentésére és a HO-ban szenvedő betegek koncentrációjának javítására is alkalmazták. Egy 12 betegből álló, átlagosan 13 hónapon át kezelt betegsorozatban a dexamphetamine javította a nappali ébrenlétet, és súlycsökkenést vagy súlystabilizációt eredményezett [41]. Hasonlóképpen, a dextroamfetamin súlystabilizálódást eredményezett 5, 24 hónapon át kezelt betegnél [42].

Sibutramine. A szibutramin, a szerotonin és noradrenalin újrafelvétel gátlója szintén ismert, hogy csökkenti az étvágyat és megakadályozza az energiafogyasztás csökkenését a fogyás után [43, 44]. A Sibutramine súlyvesztést váltott ki HO-ban szenvedő gyermekeknél, de hatékonysága csökkent a nem HO-val összehasonlítva [45]. További vizsgálatok nem valószínűek, mivel a szibutramint kivonták az USA-ból és más főbb piacokról 2010-ben a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat miatt [46].

Koffein és efedrin. A HO jellemzője a szimpatikus idegrendszeri tónus csökkenése. Az energiafogyasztást növelő gyógyszerek hatékonyak lehetnek a HO súlygyarapodásának csökkentésében. Koffein és efedrin kombinációját alkalmazták 3 betegnél, átlagos testsúlycsökkenés 13,9% volt [47]. Ez a gyógyszerkombináció köztudottan fogyást vált ki; Az efedrin növeli az energiafelhasználást és csökkenti az étvágyat a p-adrenerg receptorok stimulálásával, a koffein pedig az adenozin gátló hatásainak gátlásával fokozza a hatásokat [48-50]. A stimuláns gyógyszerek legfőbb problémája a tachyphylaxis, de ez a 3 beteg több éven keresztül képes volt fenntartani a fogyást.

GLP1RA

Számos elhízásellenes gyógyszerhez ép hipotalamusz jelátviteli utakra van szükség az étvágy gátlásához, és ilyen gyógyszerek esetében a CP-ben szenvedő elhízott gyermekek súlycsökkenése gyenge volt a komplikáció nélküli elhízáshoz képest [45]. Fontos, hogy a bélpeptidek, például a kolecisztokinin és a glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) kielégítő hatását a keringő leptin és inzulin hipotalamuszának hatásai révén az energiaegyensúly általános állapotára titrálják [51]. Mivel a HO alanyoknak intakt hátsó agyi homeosztatikus szerkezete van [52], magasan keringő leptinjük [53, 54] kötődhet a hátsó agy receptoraihoz, elméletileg a GLP-1 energiafelvételre és homeosztázisra gyakorolt ​​hatásainak amplifikációjához vezetve.

A HO alanyok fokozott érzékenységet tapasztalhatnak a GLP-1 receptor analóg (GLP1RA) kezelés iránt. Egy új HO patkány modellt fejlesztettek ki, amely összefoglalja a leggyakoribb klinikai és biokémiai HO jellemzőket [55, 56]. A HO patkányokat GLP1RA-val kezeltük. Érdekes módon az exendin-4-et kapó patkányoknál erősebb csökkenést tapasztaltak azoknál a patkányoknál, akik sóoldatos injekciókat kaptak mindkét elváltozott patkányban és a kontrollban (különbség a sóoldat és az exendin-4 injekcióval kezelt patkányok között: elváltozás –20,8%, o = 0,001, kontroll –13,6%, a sóoldat injekciójának hatásához igazítva) [57], alátámasztva ezt az elméletet.

A GLP1RA adminisztrációt vizsgáló tanulmányok változó sikerességet mutattak. Egy kis felnőtt tanulmányban 9 daganatot követő HO-ban szenvedő beteg tartósan fogyott (–13,1 ± 5,2 kg 6–51 hónap alatt), amikor GLP1RA-val kezelték [58]. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálatban részt vevő betegek közül 8-nál 2-es típusú cukorbetegség alakult ki. Egy különálló felnőtt vizsgálatban 8 HO-ban szenvedő, de cukorbetegségben nem szenvedő felnőtt beteget kezeltek napi kétszeri exenatiddal egy éven keresztül, és a 8 betegből 6-ot fogyásnak találtak, de összességében nem volt szignifikáns fogyás (–1,4 ± 4,3 kg) [59].

Metionin-amino-peptidáz inhibitor

A metionin-aminopeptidáz 2 inhibitorokat eredetileg antiangiogenezis tumor terápiaként fejlesztették ki. Később kiderült, hogy a gyógyszer fokozott adiponektint és csökkent leptint eredményez súlycsökkenésben, ami csökkent lipogenezishez, fokozott zsíroxidációhoz és fokozott lipolízishez vezet. Ennek hátterében álló mechanizmusok nem tisztázottak, de feltehetően az extracelluláris szignál által szabályozott kináz hipofoszforilációjának változásai miatt következnek be. Egy 14 HO-ban szenvedő, 8 héten át kezelt beteget vizsgáltak (az első 4 hét placebo-kontrollos volt) átlagos testsúlycsökkenést mutatott az első 4 hétben 3,2 kg, a 8. héten pedig 6,2 kg [60]. Ezenkívül a betegek 4 hetes terápia után szignifikánsan csökkent leptinszintet mutattak. Sajnos, bár a súlycsökkenés következetes volt, és valamennyi kezelt betegnél megfigyelhető volt, ennek a gyógyszernek a fejlesztése leállt a vénás tromboembóliás események miatt, amelyeket más metionin-aminopeptidáz 2-gátlóval végzett klinikai vizsgálatokban láthattak [61].

Oxitocin

Az oxitocin a hipotalamuszban szintetizált neuropeptid. Kimutatták, hogy a peptidnek anorexigén hatása van az agyban található oxitocin receptorokon és a nucleus solitarius (hátsó agy) vagális afferensein keresztül, valamint a barna zsír oxidációjára gyakorolt ​​néhány perifériás hatása. Kimutatták, hogy az oxitocin tartós adagolása fogyást okoz a csökkent táplálékfogyasztás, a megnövekedett energiafelhasználás és a lipolízis révén [62]. Kimutatták, hogy az intranazális oxitocin egyetlen dózisa javítja az inzulinérzékenységet. Egy friss esettanulmány tartós fogyást mutatott intranazális oxitocint és naltrexont alkalmazó kombinált terápiával [63].

Aktuális kutatások és jövőbeli irányok

A ClinicalTrials.gov keresése 3, a HO-ra jelenleg toborzó tanulmányra mutat. Jelenleg nincsenek bariatériás sebészeti beavatkozások a HO-ban. Dr. Shana McCormack [66] vezetésével zajló, folyamatban lévő, keresztezett kísérleti tanulmány intranazális oxitocint vizsgál a HO-ban szenvedő gyermekek terápiájára supraselláris tumorokat követően (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02849743). Figyelembe véve, hogy az oxitocinnak a hipotalamuszon kívüli hatásai vannak, a HO populációban terápiás előnyök vannak. Ez a vizsgálat - 30 beteg célbemutatásával - megvizsgálja a súly változását 8 hét intranazális oxitocin és placebó után.

Jelenleg 2 tanulmány van a GLP1RA terápia alkalmazásával. Az oxitocin vizsgálathoz hasonlóan ezek az erőfeszítések arra irányulnak, hogy megkerüljék a sérült útvonalakat, és a GLP1RA farmakológiai dózisait használják a hátsó agy receptorainak megcélozására. Multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálat folyik a heti exenatid hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére HO-ban szenvedő 10-25 éves betegeknél (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT0266444). További multicentrikus vizsgálat zajlik Franciaországban (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02860923), napi kétszer exenatidot alkalmazva 17–75 éves HO-val rendelkező betegeknél.

Következtetések

Elismerés

A szerzők hálásak Kristen Griffin, MA, MPH segítségéért a háttérkutatás elvégzésében, a lektorálásban és a cikk szerkesztésében.

Etikai nyilatkozat

A szerzőknek nincsenek etikai konfliktusaik.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

Finanszírozók

A szerzőket az NIH finanszírozása támogatja (RO1 DK104936).

Szerző közreműködései

Dr. Abuzzahab, Roth és Shoemaker közösen készítették el, tekintették át és módosították ezt a cikket. Az összes szerző jóváhagyta a jelen dokumentum végleges változatát benyújtott formában, és egyetértenek abban, hogy elszámoltathatók a munka minden aspektusáért.