Izompazarlás hemodialízisben szenvedő betegeknél: új terápiás stratégiák egy régi probléma megoldására

1 Nefrológiai osztály, Belgyógyászati Osztály, Tri-Service Általános Kórház, Nemzetvédelmi Orvosi Központ, No. 325, 2. szakasz, Cheng-Gong Road, Neihu, Taipei 114, Tajvan

Absztrakt

1. Bemutatkozás

2. Az izompazarlás mechanizmusai hemodializált betegeknél

Az izomsorvadást bonyolult mechanizmusok határozzák meg, és ezek közül többet dokumentáltak az izomveszteség magyarázatára HD-ben és HD nélkül szenvedő CKD-s betegeknél (1. ábra).

Hemodialízisben szenvedő betegek molekuláris mechanizmusai és az izompazarlás jelátviteli útjai. UPS, ubiquitin-proteaszóma rendszer; IGF-1, inzulinszerű növekedési faktor-1; PI3K, foszfoinozidid-3-kináz; TNF-α, tumor nekrózis faktor-α.

2.1. Ubiquitin-Proteasome rendszer

2.2. Caspase-3 proteolitikus út

A Caspase-3 egy proteáz, amely részt vesz a sejtek apoptózisában. A miofibrilláris komplexekben hasítja az aktomiozint, és létrehozza a 14 kDa-os aktin fragmenst. A Caspase-3 aktiváció felgyorsítja az izmok fehérjebontását. A 14 kDa-os aktinfragmens emelkedett szintjét olyan izombiopsziákban tárták fel, amelyet ESRD-vel diagnosztizáltak fenntartó HD-n szenvedő betegeknél, vagy azoktól, akik égési sérülést szenvedtek. A 14 kDa-os aktinfragmens magasabb szintje aktív izomsorvadást fedezett fel katabolikus állapotban szenvedő betegeknél, és arra utalt, hogy a 14 kDa-os aktinfragmens szintje felhasználható az izomfehérje-lebontás biomarkerként [13, 14].

2.3. Inzulin, inzulinszerű növekedési faktor-1 és inzulinrezisztencia

Az inzulin a fehérjeszintézis és a vázizmok lebomlásának modulációja. Az inzulin izomfehérje-forgalomra gyakorolt metabolikus hatását a fehérjebontás elnyomása jellemzi egy foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/Akt-függő úton. Az inzulin kötődik a sejtmembrán inzulinreceptorához (IR), és aktiválja a citozol belső tirozin-kináz aktivitását. A citoszolban található inzulinreceptor szubsztrát (IRS) fehérjéket aktivált IR foszforilezi. A PI3K p85 szabályozó és p110 katalitikus alegységekből áll, és aktivált enzimmé válik, miután kötődik a foszforilezett IRS fehérjékhez. Az aktivált PI3K katalizálja a foszfatidil-inozitol (3,4,5) trifoszfát termelését, amely foszforilezéssel aktiválja az Akt szerin-kinázt. A foszforilezett-Akt (p-Akt) a vázizomzat metabolikus folyamataiban részt vevő számos szabályozót érint. A csökkent p-Akt aktivitás stimulálja az E3 konjugáló enzimek, az atrogin-1/MAFbx és a MuRF1 expresszióját az izmokban. Az aktivált IRS aktiválja a MEK/ERK mitogén-aktivált fehérje (MAP) kináz útvonalat is, amely számos kritikus biológiai folyamat szabályozásában vesz részt, ideértve a sejtek proliferációját, differenciálódását és halálát is [12, 15].

Az inzulinrezisztencia károsodott inzulin/IGF-1 jelzéshez vezet a vázizomzatban. Az inzulin/IGF-1 jelátvitelének csökkenése a p-Akt szintjének csökkenését eredményezi az izomban, ami a PI3K/Akt útvonal elnyomását és az izomfehérje lebomlását okozza. A bizonyítékok felhalmozódása kimutatta a kaszpáz-3 proteolitikus út felgyorsult aktiválódását és a p-Akt csökkent szintjét a vázizomban inzulinrezisztenciát, angiotenzin II felesleget, gyulladást, acidózist és CKD-t mutató betegeknél [16, 17]. Megalapozott tény, hogy a CKD-vel diagnosztizált betegek fokozott inzulinrezisztenciát szenvednek, ami hozzájárulhat az izmok elpazarlásához [18].

A gyulladás szintén a CKD és a HD egyik fő következménye, és számos gyulladásos mediátor bizonyítottan modulálja az inzulinhoz kapcsolódó jelátviteli utakat a vázizomzatban. Gyulladásos tényezők, például tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) elnyomják az inzulinreceptor jelátvitelt az IRS gátlásával és lebontásával a vázizomzatban [19]. Ezenkívül a TNF-α aktiválja a kaszpáz-3-at és az NF-et-κB, amely serkenti az UPS aktiválását, ami izomsorvadáshoz vezet [14, 20].

2.4. Glükokortikoidok

A vese normál esetben választja ki a kortizolt és annak vízoldható metabolitjait, emellett magas szérum kortizolszintről számoltak be CKD-s betegeknél a kortizol elhúzódó felezési ideje miatt előrehaladott veseelégtelenség esetén [21]. A glükokortikoidok aktiválják a glükokortikoid receptorokat, amelyek közvetlenül kötődhetnek a PI3K p85 alegységéhez, ami izomvesztéshez vezet a p-Akt elnyomásával. Ezenkívül a p85 alegység emelkedett szintjét jelentették CKD-s betegeknél [22, 23]. A glükokortikoidok szintén indukálják az UPS, az atrogin-1 és a MuRF1 szabályozását, ami izomfehérje lebomláshoz vezethet [24].

2.5. Metabolikus acidózis

A metabolikus acidózis univerzális jellemző a CKD-vel diagnosztizált betegek többségében, akiknek a glomeruláris filtrációs sebessége (GFR) a normál sebesség kevesebb mint 20-25% -ára csökkent. A metabolikus acidózis kimutatták, hogy negatív nitrogénegyensúlyt okoz és csökkenti az albumin szintézisét, ami izomsorvadáshoz vezet. Ezenkívül a metabolikus acidózis az UPS és a kaszpáz-3 aktiválásával izomfehérje lebontást okoz, és az izomsejtek csökkent intracelluláris pH-ja rontja a PI3K és a p-Akt jelátvitelt [14, 25–27]. Ezenkívül csökkent növekedési hormon-koncentrációról, alacsony IGF-1-szintről és megnövekedett glükokortikoid-termelésről számoltak be metabolikus acidózisban szenvedő egyéneknél, ami részben magyarázhatja az izomveszteség magas prevalenciáját CKD-s betegeknél [28, 29].

2.6. Nemi hormonok

Köztudott, hogy mind az ösztrogén, mind a tesztoszteron befolyásolja a fehérjeszintézist és a lebomlást, és hogy a tesztoszteron hangsúlyosabb hatást gyakorol az izomfehérje-forgalomra, mint az ösztrogén. Az alacsony tesztoszteronszint izomfehérje lebontást indukálhat a károsodott IGF-1 jelátvitel útján, és elősegítheti az izomkatabolizmust a miosztatin expresszió felfelé szabályozásával [30]. A bizonyítékok azt mutatják, hogy az alacsony tesztoszteron-koncentráció nagyon elterjedt idős embereknél és CKD-s betegeknél, és hogy az alacsony tesztoszteronszint szorosan korrelál az izomsorvadással és a HD betegek halálozásával [31, 32]. Így az androgénhiány részt vehet a komplex mechanizmusokban, amelyek a CKD-s betegek izompazarlásának hátterében állnak.

3. Az izompazarlás terápiás határai hemodializált betegeknél

Az életminőség és a betegek hosszú távú prognózisának javítása érdekében HD terápiás betegeknél hatékony terápiás stratégiák kidolgozása szükséges az izomsorvadáshoz. A CKD-vel kapcsolatos izompazarlásban szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megértésének legújabb fejleményei új reményt nyújtanak egy új terápia kifejlesztésére. A következő terápiás beavatkozásokról számoltak be, hogy hatékonyak az izomerő javításában CKD-s betegeknél (1. táblázat).

3.1. Állóképesség és ellenállás

Beszámoltak arról, hogy az állóképesség (aerob) és az ellenállás (anaerob vagy erőnléti edzés) csökkenti az izomsorvadást HD betegeknél. Az ellenállási gyakorlat izomösszehúzódást vált ki, ami növelheti az erőt, az anaerob állóképességet és a vázizmok méretét. Az ellenállási gyakorlat felosztható hagyományos erőemelésre és olimpiai emelésre. Az állóképesség és az ellenállás egyaránt megnövelheti a vázizomzat erejét és erejét [33].

A rezisztencia gyakorlási programot fokozatosan és legalább hetente kétszer kell elvégezni, és tartalmaznia kell az összes fő izomcsoport edzését. Károsodott mozgóképességű és markáns izomsorvadással rendelkező HD betegeknél az ellenállási gyakorlat a szövettani vizsgálatok alapján csökkenti az izmok kimerülését és növeli az izomrostokat [42]. A gyulladásos tényezők, például a C-reaktív fehérje és az interleukin-6 szérumszintje 12 hetes rezisztencia-edzés után csökkenésről számolt be [43].

3.2. Az inzulinrezisztencia kezelése

Az inzulinrezisztencia komplex mechanizmusok révén, többek között inzulin/IGF-1 és PI3K/Akt jelátviteli utakon, izomvesztést vált ki. Az inzulinrezisztencia javítása döntő fontosságú az izomvesztés megelőzésében HD-ben diagnosztizált betegeknél. A HD betegeknél az aerob testmozgás hatékonyan javítja az inzulinrezisztenciát [40]. A tiazolidindionokat, amelyek inzulin-szenzibilizátorok, széles körben alkalmaznak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, és kimutatták, hogy az IRS-jelátvitel megindításával javítják az inzulinrezisztenciát a PI3K/Akt útvonal aktiválásán keresztül. Mivel a tiazolidinedionok katabolizmusa főleg a májban fordul elő, ez potenciális gyógyszer az inzulinrezisztencia javítására HD betegeknél [44–46]. A tiazolidinediont körültekintően kell alkalmazni a kardiovaszkuláris események és a hólyagrák fokozott kockázata miatt [47]. A korlátozott humán adatok azonban alátámasztják az inzulin-szenzibilizátorok fő szerepét az izomvesztésben HD betegeknél.

3.3. A metabolikus acidózis korrekciója

A metabolikus acidózis elkerülhetetlen állapot a CKD-s betegeknél, különösen a HD-ben szenvedőknél [48–50]. A nátrium-hidrogén-karbonát (NaHCO3) kiegészítésről kimutatták, hogy javítja az acidózisban szenvedő csecsemők és gyermekek növekedését [51]. Ezenkívül a fehérje veszteség az izomban körülbelül kétszer nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek szérum NaHCO3 szintje 22,6 mM [52]. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a szérum NaHCO3 szintjének 22,6 mM-nél magasabb szinten tartása terápiás cél lehet az izomsorvadás csökkentésére metabolikus acidózisban szenvedő HD betegeknél.

3.4. Hormonterápia

Csökkent szérum tesztoszteronszintet gyakran tapasztaltak olyan betegeknél, akiknél előrehaladott CKD-t és fenntartó HD-t diagnosztizáltak, és a károsodott IGF-1 jelátvitel részt vehet az androgénhiány által közvetített izompazarlás mechanizmusában. Hipogonadizmusban szenvedő férfiaknál a tesztoszteron-kiegészítők 12 hétig javítják az izomtömeget és az erőt [53, 54]. HD betegeknél a testösszetétel és a fizikai funkció jelentősen javul anabolikus szteroid, 19-nortesztoszteron (nandrolon-dekanoát) kezelés után [55]. Heti 100 mg nandrolon adagolása 24 héten keresztül körülbelül kétszeresére növeli a sovány testtömeget. Bár a nandrolon-dekanoát hatékonyan javítja az izmok kimerülését, mellékhatásainak, beleértve a gynecomastia-t, a merevedési zavarokat és a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatokat, óvatosságra kell adniuk [56].

3.5. Táplálás

Az étvágygerjesztők mellett a közvetlen táplálék-kiegészítők elengedhetetlenek az izmok kimerülésének csökkentése érdekében. Orális, enterális vagy parenterális táplálék-kiegészítőket kell figyelembe venni, ha megoldatlan anorexia jelentkezik. 18 vizsgálat szisztematikus áttekintése és metaanalízise azt mutatta, hogy a HD betegeknél az enterális táplálék-kiegészítők megnövekedett teljes energia- és fehérjebevitelt, valamint 0,23 g/dL-rel magasabb szérumalbuminszintet eredményeztek [62]. A HD-ben diagnosztizált betegek szájon át történő táplálkozása önmagában és intradialitikus parenterális táplálással kombinálva hasonló eredményeket mutatott, ideértve a testtömeg-index javulását, a szérum albumin és a prealbumin szintjének javulását, a 2 éves mortalitás csökkenését és a kórházi kezelések számának csökkenését [63–65].

4. Következtetés

A HD betegek izomveszteségét összetett mechanizmusok és szerek okozzák, beleértve az UPS-t, a kaszpáz-3-at, az inzulint/IGF-1-et, a glükokortikoidot, a metabolikus acidózist és a nemi hormonokkal kapcsolatos jelátviteli utakat. Az UPS-t, a kaszpáz-3-at és az inzulint/IGF-1-t célzó új gyógyszerek kifejlesztése új reményt kínál az izmok kimerülésének kezelésében. A metabolikus acidózis korrekciója nátrium-hidrogén-karbonáttal csökkenti az izomfehérje lebomlását. A megestrol-acetát és a nandrolon-dekanoát klinikailag rendelkezésre állnak, és alkalmazhatók az izmok kimerülésének csökkentésére. A megfelelő táplálék-kiegészítők létfontosságúak, mert javíthatják az izomtömeget és csökkenthetik a mortalitást. Az állóképességi testmozgás nemcsak csökkenti az izmok kimerülését, hanem javítja a szív kilökődési frakcióját, a vérnyomást és az inzulinrezisztenciát is. Az izompazarlás molekuláris mechanizmusainak megértése terén elért legújabb eredmények lehetőséget nyújtanak e klinikai probléma megoldására.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Tajvani Nemzeti Tudományos Tanács (NSC 99-2628-B-016-002-MY3 és NSC 102-2314-B-016-006-MY3) és a Tri-Service General Hospital (TSGH-C100) támogatásával támogatták. -011-015-S02 és TSGH-C101-006-011-015-S02).