A metabolikus betegség posztnatális kiváltójának szülés előtti szenzibilizációja

Susan K. Murphy

Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály, Nőgyógyászati Onkológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina, USA.

Cím levelezés: Susan K. Murphy, Duke University Medical Center, 226 B Wing, Levine Science Research Center, Box 91012, Research Drive, Durham, Észak-Karolina 27708, USA. Telefon: 919.681.3423; Fax: 919.684.5336; E-mail: [email protected].

Publikálva 2013. június 24 - További információ

Kapcsolódó cikk:

Az anyai kolesztázis terhesség alatt metabolikus betegséget programoz az utódokban

Absztrakt

Szerzői

Georgia Papacleovoulou, Shadi Abu-Hayyeh, Evanthia Nikolopoulou, Oscar Briz, Bryn M. Owen, Vanya Nikolova, Caroline Ovadia, Xiao Huang, Marja Vaarasmaki, Marc Baumann, Eugene Jansen, Christiane Albrecht, Marjo-Riitta Jarvelin, Jose J.G. Marin, A.S. Knisely, Catherine Williamson

A terhesség intrahepatikus kolesztázisa (ICP), amelyet az anyai szérum epesavszintjének emelkedése jellemez, a terhesség késői szakaszában fordul elő, és gyakran rossz perinatális kimenetelekkel jár. Ebben a számában a JCI, Papacleovoulou és mtsai. elemezze az ICP hosszú távú következményeit, és állapítsa meg, hogy az ICP-s anyáktól született tizenévesek a metabolikus szindróma fokozott jellemzőit mutatják a kontrollokhoz képest. A szerzők egy új ICP egérmodellt is alkalmaztak e megállapítások alátámasztására és kiterjesztésére, bizonyítva, hogy az epesavak méhen belüli kitettsége tartós epigenetikai változásokat és rendellenes placenta lipogenezist indukál, megalapozva a későbbi metabolikus diszfunkciót.

Az ICP a késői terhesség kényelmetlen állapota, amelyet az epe magas szintje jellemez az anyai szérumban és a kóros szérum májtesztek. Az ICP etiológiája nagyrészt ismeretlen. Az ICP kialakulásának kockázata azonban földrajzonként eltér, magasabb arányokat jelentettek Chilében és Skandináviában (1), bár annak előfordulása az elmúlt évtizedekben az összes terhesség körülbelül 2% -ára csökkent ezekben az országokban (2). Az ICP megnövekedett kockázata pozitívan társul a paritáshoz, a többszörösek hordozásához, az anyák 35 év feletti életkorához és az epebetegségek családi kórelőzményéhez (3). A fő tünet az intenzív viszketés, amely gyakran enyhül, ha az anyát ursodeoxycholic savval (UDCA) kezelik (4). Míg a kellemetlen érzés az anya számára röviddel a születés után megszűnik, komplikációk lehetnek a csecsemő számára, ideértve a koraszülést, a magzatvízben lévő mekoniumnak való kitettséget és a magzati halál fokozott kockázatát a késői terhességben. A korai kézbesítés célja ezeknek a szövődményeknek a csökkentése.

Az epesav homeosztázis megszakadását, amely kolesztázist eredményez a terhesség alatt, feltételezhetően a jelen lévő hormonális miliő váltja ki (5). A családi esetek előfordulása és az epe-transzporter gének specifikus mutációinak azonosítása (6) alátámasztja azt a hipotézist, hogy a genetikai variánsok hajlamosíthatják a nőket az állapotra. Az eredményeket elsősorban az anyánál vizsgálták, közvetlenül a szülés után és az újszülött szülés után (7), és kevés figyelmet szenteltek annak a gyermeknek a hosszú távú következményeivel, akit terhesség alatt magas epesav-szintnek tettek ki.

Ebben a számában a JCI, Papacleovoulou és mtsai. (8) az első bizonyíték arra, hogy az ICP összefüggésben áll a gyermek hosszú távú egészségügyi következményeivel. A szerzők egy 16 éves periódus alatt kapott adatokat nem cukorbeteg anyáktól és olyan gyermekektől tanulmányozták, akik egy nagy születési kohorsz részét képezték Észak-Finnországban. Az 1984–1985 közötti időszakban 7853 születés között 45 kolesztatikus terhesség volt, és ezeket a nőket nem kezelték UDCA-val, így a fejlődő magzat teljes mértékben ki volt téve az emelkedett epesavak hatásainak. Az anyák BMI-je nem különbözött az ICP és a normális terhesség között. A normál terhességű anyáktól született tinédzserekkel összehasonlítva az ICP-s anyáktól született férfi és női tizenévesek szignifikánsan megnövekedett BMI-t mutattak. A férfiaknál az éhomi inzulinszint emelkedett, megközelítve az inzulinrezisztenciát, valamint az apolipoprotein B és az LDL koleszterin szintje, míg a nőknél megnőtt a csípő átmérője és alacsonyabb a HDL koleszterinszint. Ezeket a változásokat irányítottan és vészjóslóan eltoltuk a metabolikus szindrómában megfigyelt értékek felé.

Az érintett mechanizmusok további megértése érdekében a szerzők kifejlesztették a hypercholanemia egérmodelljét. A terhesség előtt és az egész időtartam alatt a WT nőstény egereket normál étrenddel etették, vagy kolinsavval dúsított étrenddel - a májban koleszterinből termelt fő epesavval. A kolinsavval kiegészített nőstények szérum- és máj epesavszintje emelkedett, összhangban a kolesztatikus fenotípussal. Szüléskor minden anyát normál étrendben tápláltak. A kölyköket 3 hetesen választották el, és 12 hetes korukban csoportokra osztották, vagy normál chow-val, vagy nyugati étrenddel. Papacleovoulou és mtsai. (8) bebizonyította, hogy a nyugati étrendhez kapcsolódó gyorsított súlygyarapodást jelentősen súlyosbította a kolinsavnak a terhesség alatt történő kitettsége nőstény egerekben. Ezenkívül a kolinsavval kitett, nyugati étrenddel táplált nőstény egereknek súlyosabb obesogén és diabéteszes fenotípusuk volt, mint a kolesztatikus anyáktól született, de normális étrendet tápláló nőknél. Ezen egerek májából és fehér zsírszövetéből nyert génexpressziós profilok szintén fokozott gyulladásos választ mutattak (8).

A kolinsavval kitett, nyugati étrenddel táplált egerek fenotípusa várhatóan várható, de e kísérletek figyelemre méltóbb megállapításai a normál étrenddel etetett kolinsavval kitett egerek tanulmányozásából származnak a kontrollokhoz képest. A kolinsav terhességi expozíciója, majd a normál étrend fogyasztása a májban megnövekedett FFA-kkal, enyhe hepatosteatosissal és megváltozott szérum gyulladásos citokinprofilokkal társult az inzulinrezisztenciával összhangban álló megemelkedett adipocitokin szint mellett. A transzkriptóm profilozás a gyulladásos, immunológiai, kardiovaszkuláris és anyagcserezavarokban szerepet játszó gének gazdagodását jelezte. Ezeknek a megállapításoknak az a következménye, hogy ezeket az egereket a vemhesség alatt primer anyagcsere-rendellenességek kialakulására szánták, és ebbe az állapotba való előrehaladásuk későbbi étrendi bevitelüktől függ (8).

A betegséghipotézis korai eredete azt feltételezi, hogy az élet későbbi szakaszaiban előforduló bizonyos krónikus betegségek, köztük a szív- és érrendszeri betegségek, az anyagcserezavarok, az elhízás és a cukorbetegség kialakulásának kockázata közvetlenül összefügg a korai életkor során tapasztalt környezeti feltételekkel (9). Ez a hipotézis olyan egyének csoportjainak megfigyeléséből merült fel, akik populációként és diszkrét ideig elviselték a táplálkozáshiányt. Ezen személyek egy része terhes volt a nélkülözés idején, és a táplálkozási szempontból nélkülöző anyák utódainak egészségügyi értékelése azt mutatta, hogy a méhben tapasztalt súlyos kalória-korlátozás növeli a betegség kockázatát felnőttkorban (10). A Papacleovoulou et al. (8), hogy a kolesztázis terhességi expozíciója az elhízás és a cukorbetegség irányába mutató metabolikus profilt és a későbbi étrendre érzékeny kiváltó tényezőket, összhangban áll ezzel a hipotézissel. Úgy gondolják, hogy az epigenetikus változások központi szerepet játszanak ezen eredmények befolyásolásában (11), és valóban, az anyai étrendből eredő DNS-metilációs változások már kimutatták, hogy emberekben és állatmodellekben befolyásolják az elhízott fenotípust (12, 13).

A méhlepény funkciójának változásai a kolinsavval dúsított étrendre adott válaszként szintén kiderültek a tanulmányból. Papacleovoulou és munkatársai (8) azt találták, hogy a kolesztatikus egerek anyáinak placentája megváltozott lipidszintézist és tárolást mutatott, és a kitett magzatok kolesztatikus fenotípust is mutattak. A megnövekedett koleszterinszint a placentán át a magzatokba szállult, és a magzati májban a koleszterin és a zsírsavak de novo szintézise zajlott. Hasonlóképpen, az ICP-kből származó humán placenta fokozott lipidszintézist és -tárolást, valamint fokozott koleszterin kiáramlást mutatott tenyésztett citotrofoblasztokban (8).

Az epesavaknak a méhben való kitettsége metabolikus profil újraprogramozásához vezet a fejlődő gyermekben, valószínűleg epigenetikai változások révén. Ez az újraprogramozás olyan étrend-érzékeny kiváltó tényezőt hoz létre, amely a rossz étrendválasztásra reagál azáltal, hogy növeli a metabolikus szindróma kialakulásának valószínűségét. Ennek a szindrómának a megnyilvánulását korlátozhatja az egészséges étrend fogyasztása.

A metabolikus diszfunkció gyökereinek megértése elősegítheti a jobb kezelési lehetőségeket, bevonva azokat a specifikus géneket, amelyek expresszióját a kolesztatikus programozás megváltoztatja. Az elhízásnak jelentős következményei vannak az általános egészségi állapot és jólét szempontjából, és az Egyesült Államokban járványos arányú. Ez a kolesztatikus egérmodell olyan betekintést nyújthat, amely általánosítható más, a metabolikus diszfunkcióra hajlamos tényezőkre is.

A szerző kutatását az NIH AA019399, ES016772 és DK085173 támogatásai támogatják.

Összeférhetetlenség: A szerző kijelentette, hogy nincs összeférhetetlenség.

Hivatkozási információk: J Clin Invest. 2013; 123 (7): 2786–2788. doi: 10.1172/JCI69399.