Hipotalamusz gyulladás elhízás és anyagcsere-betegség esetén

Alexander Jais 1,2,3 és Jens C. Brüning 1,2,3,4

1 Metabolizmus Neuronális Ellenőrzési Osztály, Max Planck Metabolizmus Kutató Intézet, Köln, Németország.

2 Endokrinológiai, Cukorbetegség és Megelőző Orvostudományi Központ (CEDP), Kölni Egyetemi Kórház, Köln, Németország.

3 Kölni Kiválósági Klaszter a celluláris stresszválaszokról az öregedéssel társult betegségekben (CECAD) és a Kölni Molekuláris Orvostudományi Központ (CMMC), Kölni Egyetem, Köln, Németország.

4 Nemzeti Diabetes Kutatóközpont (DZD), Neuherberg, Németország.

Cím levelezés: Jens C. Brüning, Max Planck Metabolizmus Kutató Intézet, Gleueler Str. 50, 50931 Köln, Németország. Telefon: 49.221.4726202; E-mail: [email protected].

Jais, A. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google Tudós |

1 Metabolizmus Neuronális Ellenőrzési Osztály, Max Planck Metabolizmus Kutató Intézet, Köln, Németország.

2 Endokrinológiai, Cukorbetegség és Megelőző Orvostudományi Központ (CEDP), Kölni Egyetemi Kórház, Köln, Németország.

4 Nemzeti Diabetes Kutatóközpont (DZD), Neuherberg, Németország.

Cím levelezés: Jens C. Brüning, Max Planck Metabolizmus Kutató Intézet, Gleueler Str. 50, 50931 Köln, Németország. Telefon: 49.221.4726202; E-mail: [email protected].

Keresse meg Brüning, J. cikkeit itt: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Publikálva 2017. január 3 - További információk

Az elmúlt években a hipotalamusz gyulladása összefüggött az elhízás kialakulásával és előrehaladásával, valamint annak következményeivel. Összegyűjtött bizonyítékok vannak arra, hogy ez a gyulladás nemcsak az energiaegyensúlyt rontja, hanem hozzájárul az elhízással összefüggő inzulinrezisztenciához is. A kulcsfontosságú gyulladásos mediátorok, például a JNK és az IKB kináz (IKK) megnövekedett aktivációja gyorsan bekövetkezik a magas zsírtartalmú étrend fogyasztása esetén, még a jelentős súlygyarapodás előtt. A hipotalamusz gyulladásos útvonalainak ez az aktiválása a kalóriabevitel és az energiafelhasználás szétválasztását eredményezi, elősegítve a túlevést és a további súlygyarapodást. Ezenkívül ezek a gyulladásos folyamatok megváltozott neurokeringési funkciók révén hozzájárulnak az elhízáshoz társuló inzulinrezisztenciához és a glükóz metabolizmus romlásához. A különböző neuronális és nem neuronális sejttípusok hozzájárulása a hipotalamusz gyulladásos folyamataihoz, valamint ezen gyulladásos utak akut és krónikus aktivációja közötti különbségek és hasonlóságok meghatározása kritikus fontosságú lesz az új terápiás stratégiák kidolgozása szempontjából. elhízás és metabolikus szindróma.

Az energia homeosztázisának hipotalamikus szabályozása. A hipotalamusz érzékeli és integrálja az adiposztatikus hormonok visszajelzéseit, amelyek a táplálkozási állapothoz és a zsírszövet-raktárakhoz arányosan keringenek. Az inzulin és a leptin közvetlenül a hipotalamusz ARC-jében található neuronális részhalmazokra hat az energia homeosztázis szabályozására. A POMC neuronok aktiválása és az AgRP neuronok gátlása révén az adiposztatikus jelek aktiválják az MC4R-t expresszáló neuronokat a PVN-ben. A koplalási körülmények között az AgRP expressziója növekszik, míg a POMC expressziója csökken, ami csökkent MC4R jelátvitelt eredményez. Táplált állapotban az AgRP szintje csökken és a POMC szint emelkedik, ami kiváltja az MC4R jelátvitelt, és a jóllakottsághoz és az energiafelhasználás stimulálásához vezet. Az idegsejtek gyulladása és az azt követő ARC neuronok inzulin- és leptinrezisztenciája megzavarja ezt az anyagcsere-visszacsatolási hurkot, tovább ösztönözve a fokozott táplálékfelvételt és a testtömeg-gyarapodást.

Éhomi körülmények között az AgRP-t expresszáló idegsejtek aktiválódnak a táplálkozás kiváltására, az energiafogyasztás gátlására és a glükóz metabolizmusának szabályozására (13, 14, 29). Újabban kimutattuk, hogy az elhízással összefüggő keringő uridin-koncentrációk növekedése növelheti a hipotalamusz UDP-koncentrációját, ami viszont P2Y6 receptor-függő módon aktiválja az AgRP neuronokat (30). Az AgRP az MC3R/MC4R inverz agonistájaként működik, és ellensúlyozza az α- és β-MSH anorektikus hatását, ezáltal pozitívan szabályozza az etetési viselkedést (31). Az AgRP neuronális aktivitás azonnal befolyásolja a perifériás glükóz homeosztázist is (32, 33). Érdekes, hogy az etetést elősegítő jelek szintén fokozzák a POMC neuronaktivitását. A CBR1 kannabinoid receptor aktiválása, amely köztudottan közvetíti a kannabinoidok által kiváltott táplálékfelvételt, a POMC idegsejtjeinek (paradox) aktivációjához és az α-MSH helyett a β-endorfin szelektív felszabadulásához vezet (34). A preferált β-endorfin termelés az endokannabinoid receptor mitokondriumban való expressziójától és a mitokondriális szétkapcsoló fehérje 2 modulációjától függ.

Ebben az összefüggésben figyelemre méltó, hogy a zsírban gazdag étrend túlzott fogyasztása milyen gyorsan eredményezi az anyagcsere endokrin jelek (például a leptin és az inzulin jelátvitele) visszacsatolását és a hipotalamusz gyulladásos válaszait (35). A gyulladásos folyamatok a hipotalamuszban két fázisban fordulnak elő. Átmeneti, korai gyulladásos fázis, és tartósan magas zsírtartalmú étrendnek (HFD) való kitettséggel egy másodlagos fázis, amelyben a hosszan tartó gyulladásos kaszkádok a sejtes stressz mechanizmusainak aktiválásához vezetnek. A hipotalamusz-gyulladás markerei a HFD-táplálás első napjaiban jelentősen megemelkednek, reaktív gliosis és idegsejt-sérülés nyilvánul meg az első héten, még a testtömeg-növekedés előtt is (35).

Az energia homeosztázis szabályozása az anyagcsere-visszacsatoló jelek, például az inzulin és a leptin által a hipotalamuszba történő bejutástól függ (36). Az étrend okozta elhízás a citokinek és a gyulladásos utak aktiválódását okozza a hipotalamuszban (37). A gyulladás korai előfordulásával párhuzamosan három nap HFD-táplálás elegendő a rágcsálók hipotalamusz inzulinérzékenységének jelentős csökkentéséhez (38). Fontos, hogy ezek a folyamatok megelőzik a gyulladásos eseményeket a perifériás szövetekben, például a májban (39).

A TLR4 által közvetített jelátviteli utak szintén aktiválják a MAPK útvonalat, amely kiváltja a p38- és JNK-függő jelzést és a különböző aktivátor protein-1 (AP-1) alegységek aktiválódását. A JNK közvetíti az inzulinreceptor szubsztrát (IRS) fehérjék gátló foszforilációját a 307-es szerinél, ezáltal rontva az inzulinhatásokat (54). A hipotalamusz AgRP neuronjainak konstitutív JNK-aktivációja a hyperphagia következtében súlygyarapodást és zsírosodást vált ki egerekben (55). Valójában a feltételes JNK1 kiütés kifejezetten az agyban, de más szövetekben nem, védelmet nyújt az inzulinrezisztencia, a hiperinsulinémia és a glükóz intolerancia ellen (56, 57). Érdekes módon a TLR4 jelátvitel aktiválása szabályozza a hipotalamusz sejtjeinek apoptotikus aktivitását, de ezt követően aktiválja a proinflammatorikus utakat, amelyek végül központi inzulin- és leptinrezisztencia kialakulásához vezetnek (58).

Összességében a HFD-táplálás során több gyulladásos és stresszreakciós útvonal gyorsan aktiválódik, és elősegíti a neuronális inzulin- és leptinrezisztencia kialakulását, felvetve annak lehetőségét, hogy a tápanyagfelesleg maga a hipotalamusz-gyulladás elsődleges mozgatója.

A nem neuronális sejttípusokból felszabaduló gyulladásos mediátorok a hipotalamusz hosszú távú károsodott metabolikus szabályozását eredményezik. A gyulladásos citokinek, mint például a TNF-a, elősegítik az inzulin- és leptinrezisztencia kialakulását a JNK/AP-1 és az NF-KB jelátviteli utak további aktiválásával. Az alacsony dózisú TNF-a központi idegrendszeri expozíciója elősegíti a helyi inzulin- és leptinrezisztenciát (69), míg az anti-TNF-α antitest infliximab hipotalamusz-beadása jelentősen csökkenti a testtömeg-növekedést a HFD-táplálás során (70). Ezenkívül a TNF-a NF-KB aktivációval indukálja a PTP1B expresszióját, amely az inzulin és a leptin szignalizációjának egyik fő negatív regulátora (71). A PTP1B emelkedett szintje hosszú távú HFD-táplálás után az inzulinreceptor, valamint annak alsó szubsztrátja, az IRS-1 (72, 73) közvetlen defoszforilezésével gyengíti az inzulinjelzést. A neuron-specifikus törlése Ptp1b az egerekben kimutatták, hogy csökkenti a testtömeget és az adipozitást, növeli az energiafelhasználást és javítja a glükóz homeosztázist (72). A PTP1B POMC-specifikus ablációja összefoglalta ezeket a megállapításokat, és a POMC idegsejteket a PTP1B hatásának fontos célpontjaként határozta meg (74, 75).

A HFD-táplálás megváltoztatja a szinaptikus plaszticitást, a szinaptikus erő változását az ingerekre adott válaszként a kulcsfontosságú hipotalamusz neuronrendszerekben (76–78). HFD-nek kitéve mind a POMC, mind az AgRP neuronok kevesebb szinapszist mutatnak a perikaryájukon, mint a normál chow-étrendet fogyasztó egerek. A POMC szinapszisok csökkenése kifejezetten befolyásolja a gátló kapcsolatokat, ami a gátló tónus csökkenésére utal (78). Ezenkívül az elhúzódó gyulladás a hipotalamusz neuronjainak apoptózisához és a szinaptikus bemenetek csökkenéséhez vezet az ARC-ben és az laterális hipotalamuszban (58, 79, 80). A hipotalamusz POMC neuronjai a gyulladás okozta apoptózis fő célpontjai, ami az energia homeosztázis hipotalamusz-kontrolljának egyensúlyhiányát eredményezi (35, 58, 80). Ezenkívül a hosszú távú HFD táplálás a hipotalamusz idegi őssejtjeinek (htNSC) neurogén kapacitásának funkcionális károsodásához vezet, amelyben az IKK/NF-κB HFD által indukált aktivációja apoptotikus utakat indít el, ami a htNSC-k csökkenését eredményezi (80 ).

A hypothalamus gyulladásának sejthálózata. A neuronok beágyazódnak a nem neuronális sejtek populációiba, és a HFD által kiváltott gyulladás gyorsan károsítja a különböző sejttípusok komplex hálózatát. A HFD károsítja a BBB működését az endothel sejtek és az asztrociták szintjén, valamint a hipotalamusz tanycyták transzport funkcióját is. A proinflammatorikus citokinek felszabadulása a mikrogliaból, az asztrocitákból, a perivaszkuláris makrofágokból és a beszivárgó immunsejtekből rontja az idegsejtek működését, és megváltozott táplálkozási magatartássá és energiafelhasználássá válik. Ez a proinflammatorikus környezet a támogató sejtek, például az oligodendrocyták funkcionális károsodásához és a hipotalamusz neurogén kapacitásához vezet.

Anyagcsere szempontjából az agy kritikusan függ a tartós energiaellátástól, és szinte kizárólag a glükózra támaszkodik, mint legfõbb energiaforrás, bár az agy a fejlõdés és az éhezés során képes más energiaszubsztrátumokat, például ketontesteket használni (92). A glükózt elsősorban az erek körül elhelyezkedő asztrociták veszik fel, és laktáttá metabolizálódnak, amely az idegsejtekhez jut (93). Egy nemrégiben készült tanulmány azonban vitatja ezt a nézetet, és azt mutatja, hogy a glükóz elsődleges fogyasztói az idegsejtek, és nem az asztrociták (94). Ezen transzfer funkció mellett az asztrociták kulcsszerepet játszanak a szinaptikus plaszticitás és a túlélés fenntartásában (95).

A HFD az asztrociták felhalmozódásához és aktiválódásához kapcsolódik a hipotalamuszban (35, 96). A reaktív asztrocitózis a hipotalamuszban már 24 órával a HFD bevétele után jelentkezik (97). A HFD táplálkozására válaszul a hipotalamusz asztrociták különféle gyulladásos faktorokat produkálnak. Ismét az SFA-k aktiválják a gyulladásos jelátviteli utakat az elsődleges asztrocita kultúrákban és kiváltják a gyulladásos citokinek felszabadulását (98). Az asztrociták olyan TLR-ket is expresszálnak, amelyek a gyulladásos kiváltókra reagálnak az NF-κB útvonal aktiválásán keresztül, amely viszont szabályozza a proinflammatorikus citokinek expresszióját (99). Ezenkívül az elhízás által kiváltott TGF-β termelés asztrociták hatására a hipotalamusz RNS stresszválasza gyorsul Ikba mRNS bomlás, ami atipikus NF-κB aktivációhoz vezet a hipotalamuszban (100). Így az asztrociták és az idegsejtek áthallása a HFD bevitelére reagálva alapvető szerepet játszik a hipotalamusz gyulladásában.

A tanycyták speciális gliasejtek, amelyek döntő szerepet játszanak a leptin transzportjában és az arra adott válaszban (112, 114). Ezeknek a sejteknek hosszú folyamatai vannak, amelyek áthidalják a cerebrospinalis folyadékot a portális kapillárisokhoz. A közelmúltban egy másik sejttípust, az NG2-glia sejteket (más néven oligodendrocita prekurzorok) meghatározták, hogy kritikusak a hipotalamusz működésében, mivel az ARC leptin receptor neuronjai elveszítik a leptinnel szembeni reakcióképességüket az NG2-glia abláció után (115). Ezek a sejttípusok egy összetett szabályozó hálózat részét képezik, amely részt vesz a metabolikus homeosztázis fenntartásában, és hangsúlyozzák a neuronális és nem neuronális sejtek közötti kölcsönhatások megértésének fontosságát a hipotalamusz gyulladásában.

Az emberi és állatkísérletekből származó egyre növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az anyák elhízása és/vagy cukorbetegsége hosszú távú következményekkel jár az utódok jövőbeli egészségére nézve (132-135). A HFD anyai táplálása csak laktáció alatt károsítja a hipotalamusz melanocortin áramkörét, ami a kóros inzulinjelzés következtében idegi vetületek rossz formációjához vezet (134). Az anyai étrend befolyásolja a hipotalamusz működését és plaszticitását, ami az utódok energiaháztartásának változását eredményezi. Ezenkívül a terhesség előtti és terhességi HFD-expozíció rágcsálóknál (136, 137) és nem főemlősöknél (138, 139) az anya immunrendszerének aktiválódásához és az utódok agyi gyulladásos markereinek későbbi növekedéséhez vezet. Ezért az anya étrendjének következtében az agy gyulladásos útvonalai már előgyulladásos válasz felé válhatnak.

Az elmúlt években nyilvánvalóvá vált, hogy az agy döntő szerepet játszik az elhízás és a társ társbetegségek kialakulásában. A legtöbb bizonyíték a táplálékfelvétel és az energiafogyasztás szétválasztására utal az étrend okozta gyulladás és a hipotalamusz gliozisa miatt. Az obesogén diéták korai gyulladásos hatásokat váltanak ki a hipotalamuszban, amelyek megelőzik a perifériás szövetek gyulladásos eseményeit. Az anyagcsere folyamatait nem csak az idegsejtek szabályozzák, hanem a különböző sejttípusok komplex szabályozó rendszerébe ágyazódnak be. A hosszantartó túlzott táplálkozás tartós hipotalamusz gyulladásos folyamatokhoz vezet az idegsejtek és a nem neuronális sejtpopulációk közötti kölcsönhatások révén, fenntartva ezeket a kezdetben reverzibilis folyamatokat, és végül a kalóriabevitel és az energiafelhasználás közötti szétválasztást eredményezi, elősegítve a túlevést és a további súlygyarapodást. A metabolikus szindróma kezelésére szolgáló új terápiás stratégiák kidolgozása szempontjából kritikus fontosságú a különböző neuronális és nem neuronális sejttípusok hozzájárulása a hipotalamusz gyulladásos folyamataihoz, valamint a gyulladásos utak akut és krónikus aktiválása közötti különbségek és hasonlóságok meghatározása.

A szerzők elnézést kérnek minden olyan idézett szerzőtől, akik fontos hozzájárulást tettek. Ezt a munkát támogatta a DFG (BR 1492/7-1) JCB-nek nyújtott támogatása, a DFG által finanszírozott TRR134 együttműködési kutatóközpont, valamint a CMMC és a német szövetségi és állami kormányok (CECAD) kiválósági kezdeményezése. A szerzőket részben a Helmholtz Szövetség támogatta Környezeti anyagcsere-betegségek leképezése és gyógyítása (ICEMED), a Helmholtz Egyesület Kezdeményezési és Hálózati Alapján keresztül. A szerzők az Európai Unió hetedik keretprogramjából (FP7/2007-2013) is támogatást kaptak a 266408 támogatás alatt.

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.

Hivatkozási információk: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 24–32. doi: 10.1172/JCI88878.