Kallikrein Kinin rendszer

Kapcsolódó kifejezések:

  • ACE-gátló
  • Szerozitisz
  • Kinin
  • Bradykinin
  • Vérnyomás
  • Kallikrein
  • Szövet Kallikrein
  • Dipeptidil-karboxipeptidáz

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Hormonok és közlekedési rendszerek

Mykola Mamenko,. Oleh Pochynyuk, Vitaminok és hormonok, 2015

1. Bemutatkozás

Sarlósejtes anaemia

Phuong-Thu T. Pham. Susie Q. Lew, krónikus vesebetegségben (második kiadás), 2020

A Kinin – Kallikrein rendszer és hiperszűrés

A kinin – kallikrein rendszerről azt javasolják, hogy járuljon hozzá az SCD betegeknél tapasztalt hiperfiltrációhoz, hasonlóan a cukorbetegekhez. 48 Magas szérum-kalikrein-koncentráció jelenik meg cukorbetegeknél és streptozocin-indukálta hiperfiltrálással rendelkező cukorbeteg patkányoknál. A vese kallikrein krónikus gátlása csökkenti a streptozocin által kiváltott diabéteszes patkányokban a GFR-t és az RPF-t. 48 Egy keresztmetszeti vizsgálatban, amelynek során megvizsgálták a vese kallikrein szerepét az SCN kockázati markerként 73 SCD-ben szenvedő gyermekkorban, a vizelettel történő aktív kallikrein kiválasztódás pozitívan és szignifikánsan korrelált a vizelet logaritmusának logaritmusával. Ebben az esetben a kallikrein, például az albumin, a nephropathia markere lehet. A vizsgálatnak számos hiányossága volt, többek között a vesefunkció mérésének hiánya (eGFR vagy kreatinin-clearance) és zavaró tényezőkkel rendelkező betegek (gyakori vértranszfúzió, amely csökkenti a sarlós hemoglobin-terhelést, befolyásolva a vesefunkció károsodását az életkorban). 50 SCD-ben szenvedő gyermekeknél a korai vérátömlesztés véd a mikroalbuminuria ellen. 51 Meg kell vizsgálni, hogy a kinin – kallikrein rendszer hozzájárul-e az SCN hiperfiltrációs folyamatához.

Az elsődleges magas vérnyomás kórélettana

Robert M Carey, Mikrocirkuláció, 2008

18.15 A Kinin rendszer és a HT

A kallikrein/kinin rendszer (KKS) egy peptid kaszkádot alkot, amely fontos a kardiovaszkuláris és a vese szabályozásában [1121, 112]. A BK, a fő aktív peptid, a kallikrein kininogénre gyakorolt ​​hatása révén képződik. A BK a két receptor, a B1 és a B2 egyikén hat. A BK B2 receptor a fő receptor, amely közvetíti a BK által kiváltott változásokat a szív- és érrendszeri és a vesefunkcióban. A B2 receptor nagy affinitással rendelkezik a BK iránt, és NO, PGI2 és PGE2 felszabadításával közvetíti a BK értágító és hipotenzív hatásait [1123]. A B2 receptor antihipertrófiás és antiiszkémiás, és javítja az inzulinérzékenységet [1121, 112] .

A KKS részt vesz a HT patofiziológiájában [1124] (18.44. Ábra). A BK erős értágító, csökkentve a teljes perifériás vaszkuláris ellenállást és kiváltva az emberekben a natriuresist [1125,1126]. A BK renális artériás infúziója natriuresist és diuresist indukál az RBF növelésével a PG-k felszabadulása miatt [1127,1128]. A vizeletből származó kallikrein kiválasztása szignifikánsan csökken mind az embereknél, mind a rágcsálóknál, akiknek HT-je van, és a kininogén szintje és a kinin-potenciáló faktor csökkent az elsődleges és rosszindulatú HT-ben [1129–1132]. A vese szövetet túlzott mértékben expresszáló transzgénikus egereknél a kallikrein csökkentette a BP-t, amelyet az aprotinin, a szöveti kallikrein inhibitor gátlásával korrigáltak. Az ACE-gátlókra adott hipotenzív választ az SHR-ben szereplő aprotinin megfordítja [1133]. Ez azért fontos, mert az ACE ugyanaz az enzim, mint a kinináz II, amely inaktív metabolitokká bontja le a BK-t. Összességében véve a megállapítások hangsúlyozzák a KKS szerepét a BP szabályozásában.

system

18.44. Ábra. A kallikrein – kinin rendszer védő szerepe a B2 receptoron keresztül a szív- és érrendszeri, vese- és központi idegrendszerekben. A Ref. [1134] engedéllyel.

Az utóbbi időben a molekuláris és genetikai bizonyítékok megerősítették a KKS HT-ben betöltött szerepével kapcsolatos elképzeléseinket [1134]. A KKS külön plazma- és szövetrendszerként létezik. Az emberi szövet kallikrein promoter génjének polimorfizmusai összefüggenek a HT-vel és a HT-vel kapcsolatos végső stádiumú vesebetegséggel [1135]. Ezenkívül kimutatták, hogy a kallikrein promotor polimorfizmusa szabályozza a génexpressziót és megváltoztatja a BP-t az étrendi Na + bevitel változásainak hatására [248]. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a kallikrein gén expressziója markerként szolgálhat a sóérzékeny HT és vesebetegség populációs vizsgálataihoz.

A kallikrein kiválasztásának fent említett csökkentése mellett HT-ben szenvedő embereknél számos genetikailag hipertóniás patkánymodellben csökkent a vizeletbeli kallikrein mennyisége is [1136–1140]. A BK B2 receptor antagonista, az icatibant, a sóhiányos táplálékkal táplált SHR-ben a BP növekedését indukálta, ami arra utal, hogy a BK szerepet játszik ebben a modellben a HT modulálásában [1141]. Ezenkívül a kininogénhiányos barna norvég Katholick patkányok, amelyek nem képesek BK-t létrehozni, érzékenyek a só által indukált HT-re [1142]. Mindezek a megfigyelések összhangban lennének a BK/B2 receptor-hiány HT patofiziológiai szerepével.

A B2 receptor konstitutívan expresszálódik, és ez a fő receptor a kardiovaszkuláris szabályozásban, és a B1 receptor minimálisan expresszálódik. Gyulladásos körülmények között azonban a B1 receptor felszabályozható, és közvetítheti a BK által kiváltott értágulatokat és hipotenziót [1143,1144] .

Kardiometabolikus rendellenességek prolil-karboxipeptidáz inhibitorainak felfedezése és kifejlesztése

Sarah Chajkowski Scarry, John M. Rimoldi, a gyógyszerkémiai éves jelentésekben, 2013

3.2 A kallikrein – kinin rendszer

A KKS egy komplex rendszer, amely részt vesz a szív- és érrendszeri funkciókban, az emberekben a koszorúér-tónusban és a hemosztázisban 26, amely nagyrészt ellensúlyozza a RAS-t. Mechanikusan, amikor a nagy molekulatömegű kininogén és prekallikrein (PK) komplex kötődik az endothelium membránokhoz, a PRCP katalizálja a PK átalakulását kallikreinné (7.2. Ábra). A felszabadult kallikrein kininogént hasít a bradikinin (BK) képződésével, ami végeredményben értágulat indukálását eredményezi a BK receptorokon keresztül a B2 receptorokon, majd ezt követően NO és prosztaglandin felszabadulással. 27 A PRCP a BK1–8 kinin inaktiválását is katalizálja, így a BK1–7. Megmutatták, hogy a PRCP lipopoliszacharidban történő újraszabályozása stimulálta az endoteliális sejteket, fokozta a kallikrein aktiválódását a PK-ból és elősegíti a gyulladásos választ. A perifériás PRCP inhibitorai hasznosak lehetnek gyulladáscsökkentőként. 28.

A hipertónia patogenezise

A Kallikrein-Kinin rendszer

A kallikrein-kinin rendszer párhuzamosan működik a RAAS-szal, de számos olyan funkcióval rendelkezik (például BP csökkentése, vazoprotekció, natriuresis), amelyek ellenzik az Ang II és az aldoszteron hatásait. 66 A kinineket (amelyek magukban foglalják a bradikinint, a kallidint és a metionil-lizil-bradikinint) kininogénnek nevezett fehérje prekurzorokból állítják elő a kallikrein, egy enzim, amely elsősorban a submandibularis mirigyekben, a hasnyálmirigyben és a vesében expresszálódik, de az érszövetekben is kimutatható., szív és mellékvese. A kinineket számos kinináz gyorsan hidrolizálja és inaktiválja, beleértve az ACE-t (kináz II) és a semleges endopeptidáz 24.11-et (enkefalináz), amelyek más vazoaktív peptideket is inaktiválnak. Ennek a gyors hidrolízisnek köszönhetően a kininek nagyon alacsony koncentrációban keringenek, és főleg a származási helyük közelében hatnak.

A kininek a B2 és B1 receptorokon keresztül hatnak: a B1 receptor csak gyulladás és szöveti sérülés esetén fejeződik ki, míg a B2 receptor a kininek funkcióinak nagy részét közvetíti. A B2 receptor aktivációja stimulálja a vazodilatátor/natriuretikus/antitrofikus mediátorok különféle felszabadulását, amelyek felelősek a kininek CV-hatásáért. Érdekes, hogy a B2 receptor és az ACE, valamint a szerin proteázok, például a kallikrein, keresztbeszélgetést folytatnak, ami a B2 receptor aktiválódását és a bradikinin potenciálját eredményezi. A B2 receptor heterodimereket is képez az AT1 receptorral, aktiválva az AT1 receptor jelátvitelt, és komplexet alkot az eNOS-szal, gátolva a NO képződését. Ezeknek a receptor-receptor kölcsönhatásoknak a funkcionális következményeit továbbra sem kell teljesen tisztázni, de nyilvánvaló, hogy a kininek közvetítik az ACE-Is és ARB-k CV és vesefolyásainak egy részét, valamint az ACE- Is. Ezenkívül a bradikinin fontos szerepet játszik az AT2 receptor aktivációjának ellenszabályozó vazoprotektív hatásainak, valamint az Ang depressziós hatásainak közvetítésében (1-7).

A kallikrein-kinin rendszer aktivitásának csökkenése összefüggésben áll az emberi hipertóniával, mivel a magas vérnyomásban szenvedő szülők normotenzív gyermekeiben alacsony vizeletkiválasztást írtak le, míg a magas vizeletszintű kallikrein a primer magas vérnyomás csökkent kockázatával járt. 66 Azonban a kallikrein-kinin rendszer komponenseinek genetikai deléciójával végzett állatmodellekben nem alakul ki BP emelkedés, ami arra utal, hogy a kininek nem játszanak alapvető szerepet a hipertónia patogenezisében. Úgy tűnik azonban, hogy fontos moduláló szerepet játszanak a BP sóérzékenységében, valamint az ACE-Is és az ARB antihipertenzív és kardioprotektív hatásaiban.

Vesetoxikológia

7.12.7.2.1 Krónikus vesebetegség

Úgy tűnik, hogy a KKS részt vesz a CKD-ben (Jozwiak et al. 2004). Például streptozotocin által kiváltott cukorbetegségben szenvedő patkányoknál beszámoltak arról, hogy az emberi szövet kallikrein génjének transzfekciója megakadályozza a diabéteszes nephropathiát (Riad et al. 2007). Hasonlóképpen, a cukorbetegség kísérleti modelljeiben az ACE túlexpressziója és ennélfogva az alacsonyabb bradikininszint a diabéteszes nephropathia súlyosbodásával jár együtt (Riad et al. 2007). A bradykininről antifibrotikus hatásról is beszámoltak az egyoldalú veseelzáródás kísérleti modelljében, a CKD modelljében (Schanstra et al. 2002). Ezeket a megállapításokat alátámasztva a B2 receptor antagonista Icatibant megszünteti a kininek vese protektív hatásait (Buléon et al. 2008). Ezenkívül az ACE-gátlókkal végzett krónikus kezelés indukálja a B1 receptor expresszióját az érrendszerben és a vesében, ami az egyik mechanizmus lehet az ACE-gátlók renoprotektív hatásainak hátterében CKD-ben (Marin-Castano és mtsai 2002). Továbbá humán B2 receptor gén polimorfizmusát igazolták CKD-s betegeknél, ami arra utal, hogy ennek a receptornak szerepe van a CKD korai kialakulásában (Jozwiak et al. 2004).

Bradykinin

Marty K.S. Wong, a Hormonok kézikönyvében, 2016

Kórélettani következmények

Klinikai következmények

A KKS aktiválása fontos a vérnyomás szabályozásában és a gyulladásos válaszokban. A BK-k hatása többnyire antagonista a renin-angiotenzin rendszerével szemben; így a KKS-t klinikailag célozzák az antihipertenzív vizsgálatokban.

Használja diagnózis és kezelés céljából

Az ACE már régóta célpontja a magas vérnyomás kezelésének, és az ACE gátlása nemcsak csökkenti az érszűkítő Ang II termelését, hanem késlelteti a vazodilatációs BK lebomlását is. Az ACE-gátlók alkalmazása a magas vérnyomás kezelésében fémjelezte, és a KKS specifikus agonistái továbbra is népszerű téma lesznek a magas vérnyomás-kutatásban. A vérnyomás okozta betegség mellett a kininek a légúti allergiás reakciók, a szeptikus sokk, a szívbetegségek, a hasnyálmirigy-gyulladás, az örökletes és szerzett angioödéma, az Alzheimer-kór és a májcirrhosis potenciális markerei is [10]. .

Emberi Kallikrein 1, Tissue Kallikrein

A szövet Kallikrein csökkenti a magas vérnyomást és véd a szívsérülésektől

A szöveti kallikrein – kinin rendszer fontos fiziológiai szerepet játszik az alacsony vérnyomás fenntartásában. Az emberi szövetet túlzott mértékben expresszáló transzgenikus egerek, a kallikrein egész életük során hipotenzívek [28,29]. Az emberi szövet kallikrein szomatikus génszállítása szisztémás és célzott megközelítéssel akár 8 hétig is csökkenti a vérnyomást hipertóniás patkányokban [30–35]. A szöveti kallikrein nullmutációja a normális vérnyomás ellenére felnőttkori korban kitágult kardiomiopátiához vezet [36]. Az emberi szövetet túlzott mértékben expresszáló transzgenikus patkányok kallikreinjének alacsonyabb 24 órás artériás nyomása van, és jelentős védőhatása van az izoproterenol által kiváltott szív hipertrófiájára [37]. A szöveti kallikrein-szállítás vérnyomáscsökkenéshez, valamint a szív hipertrófiájának és fibrózisának csillapításához vezet hipertóniás patkányokban [33,34,38,39]. A Kallikrein géntranszfer javítja a szívműködést, csökkenti az infarktus méretét, a kamrai átalakulást normotenzív patkányokban szívizominfarktus után [40–43]. A kallikrein a szívműködés, a szérum glükóz- és lipidprofilok javításával véd a kardiomiopátia ellen streptozotocin által kiváltott diabéteszes patkányokban [44] .

Kallikrein-Kinin rendszer

Marty K.S. Wong, a Hormonok kézikönyvében, 2016

KKS kaszkád

Két kaszkád, a plazma KKS és a szövet KKS, a fő útvonalak a kininek képződéséhez az emlősökben (30.1. Ábra). A plazma KKS-ben a nagy molekulatömegű (HMW) kininogént (KNG) hasítja a plazma kallikrein (KLKB1), hogy BK-ként ismert nonapeptidet képezzen. A szöveti KKS-ben kis molekulatömegű (LMW) KNG-t hasítanak a szöveti kallikreinek (KLK-k), hogy dekapeptidet [LysO] -BK vagy kallidin képezzenek. A szöveti kallikreinek olyan szerin-proteázok, amelyeket mirigyes kallikreinek néven ismertek, de ennek a proteáz-családnak a neve és szimbóluma a közelmúltban egységesült [2]. A szövet KKS elveszhet a kétéltűekben, a plazma KKS pedig elveszhet a teleosztatokban [3]. Az elasmobranchs-ban csak a BK-t tisztították meg, és nem világos, hogy létezik-e a KKS vagy sem [4]. Nincs bizonyíték funkcionális KKS-re lámpában, mivel csak a feltételezett KNG1-et klónozták [5] (30.1. Táblázat).

30.1. Ábra Az emlősök KKS kaszkád útvonala a teleosztatokhoz képest.

Két kaszkád, a plazma KKS és a szövet KKS, a fő útvonalak a kininek képződéséhez az emlősökben. A plazma KKS-ben a nagy molekulatömegű (HMW) kininogént (KNG) hasítja a plazma kallikrein (KLKB1), és így egy nonapeptidet képez, amelyet bradikininnek (BK) neveznek. A szöveti KKS-ben kis molekulatömegű (LMW) KNG-t hasítanak a szöveti kallikreinek (KLK-k), hogy dekapeptidet [LysO] -BK vagy kallidin képezzenek. A plazma KKS kaszkádot nem sikerült azonosítani a teleosztatokban.

30.1. Táblázat A KKS alkatrészek jelenléte gerinces állatokban

KKS Components LampreyPorzsahalTeleosztokCoelacanthsAz kétéltűekReptiliák/Madarak/Emlősök
Kininogen (KNGI)HWM??-+pszeudogén+
LMW+?+?-+
Plazma kallikrein (KLKBI) ??-+++
Szövet kallikrein (KLK) ?????+
Bradikinin (BK) ?+++bőr-BK+
B1 receptor (BDKRB1) ??+??+
B2 receptor (BDKRB2) ?+++++

A KKS komponenseket a genom adatbázis és a közzétett adatok segítségével azonosították. A kétéltűek, halak és ciklosztómák KKS összetevőit még nem határozták meg teljesen.

A BK rövid életű peptid, és a fő lebomlási enzim a kinináz II, amelyet angiotenzin-konvertáló enzimnek (ACE) is neveznek. Az ACE mellett a BK-t számos enzim, köztük a kinináz I, az aminopeptidáz P és a katepszin K. is lebontja (30.2. Ábra) [6]. Különböző fajok között ezen peptidázok aránya a plazmában nagyon eltérő, ami azt jelzi, hogy a BK metabolizmusának szabályozása nagyon változatos [7] .

30.2. Ábra A bradikinin metabolizmusa különféle enzimekkel.

A BK rövid életű peptid, és a fő lebomlási enzim a kinináz II, amelyet angiotenzin-konvertáló enzimnek (ACE) is neveznek. Az ACE mellett a BK-t számos enzim, köztük a kinináz I, az aminopeptidáz P és a katepszin K is lebontja.

A KKS kaszkád szorosan kapcsolódik a renin-angiotenzin rendszer (RAS )éhez. A KLKB1 köztudottan átalakítja a prorenint reninné. Az ACE és a kinináz II ugyanaz az enzim, amely az inaktív Ang I-t Ang II-vé alakítja és inaktiválja a BK-t. A kinináz II-nek nagyobb az affinitása a BK-khoz, mint az Ang I-hez, és úgy gondolják, hogy a KKS-ből származik, és megelőzte szerepét a RAS-ban. Az ACE gátlása nemcsak csökkenti az Ang II-t, hanem késlelteti a BK lebomlását. Az aktív peptidek mellett a KKS és a RAS a receptor szintjén is keresztben beszél egymással az 1-es típusú angiotenzin-receptor (AT1), a 2-es típusú angiotenzin-receptor (AT2) és a receptor-jelátviteli utakat moduláló bradykinin B2-receptorok heterológ dimerizációjával [ 8] .