Kiterjesztett hatóanyag-leadású teofillin előállítása a gyomorcsőbe történő beadáshoz jelentősen rontja a fokozatos felszívódást

Klinikai-Farmakológiai Osztály, Nemzetközi Klinikai Kutatóközpont, Szent Anna Egyetemi Kórház Brno, Pekařská 53, 656 91 Brno, Csehország

* Levelező szerző: Suk Pavel
Klinikai-Farmakológiai Osztály
Nemzetközi Klinikai Kutatóközpont
Szent Anna Egyetemi Kórház Brünn, Pekařská 53
656 91 Brno, Csehország
Tel: +420 605 436 695/+ 420 543 183 537
Fax: +420 543 182 555
Email: [e-mail védett]

Kapott dátum: 2017. augusztus 21 .; Elfogadott dátum: 2017. augusztus 29 .; Közzététel dátuma: 2017. augusztus 31

Idézet: Adriana P, Vladimír S, Edita P, Libuše M, Pavel S (2017) Kiterjesztett hatóanyag-leadású teofillin előkészítése a gyomorcső-adagoláshoz jelentősen rontja a fokozatos felszívódást. Clin Pharmacol Biopharm 6: 175. doi: 10.4172/2167-065X.1000175

További kapcsolódó cikkekért látogasson el ide: Klinikai farmakológia és biofarmácia

Absztrakt

Háttér: Bár az Extended Release (ER) dózisformák nem alkalmasak a nasogastricus tubuson (NGT) keresztül történő beadásra, kritikus betegeknél alkalmazzák őket. A vizsgálat célja az intakt és összetört ER teofill kapszulák és tabletták farmakokinetikájának összehasonlítása.

Mód: 10 egészséges önkéntesnél nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek két párhuzamos csoporttal. Randomizálva voltak a Theo plus ® 300 (ER tabletta) és az Eupyllin CR N ® 300 (ER pellet kapszula) csoportba. Mindegyik csoport ugyanazt a gyógyszert szájon át szedte, először kétszer készítették elő (az NGT beadására) összetörve, másodszor pedig intakt adagolási formában. A teofillin szérumszintjét a kiinduláskor, 30 perc, 60 perc, 2 óra, 4 óra, 6 óra, 9 óra és 12 óra után vettük fel a gyógyszer beadása után. Számítottuk a maximális szérumkoncentrációt (Cmax), a Cmax eléréséig eltelt időt (Tmax) és a szérumkoncentráció-idő görbék alatti területet 12 órán keresztül (AUC12h). Az adatokat átlag ± SD-ként adjuk meg.

Eredmények: A zúzás növelte a Cmax értéket mind az eufillinben (43,8 ± 6,5 vs. 26,5 ± 1,6 μmol/l; p ®, Afonilum ®), mind a retard tablettákban (Theoplus ®).

Szinte nincs adat a nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák farmakokinetikai változásairól, amelyeket a beadás előtt módosítottak. Primrose és mtsai. tanulmányozta az elnyújtott felszabadulású teofillintabletták felezésének hatását; az eredmények azt mutatták, hogy a felszívódás gyorsabb volt, és a plazmaszint magasabb volt, amikor a 400 mg-os tablettát 2 felében vették be [5].

Az összetett, nyújtott hatóanyag-leadású dózisformákra vonatkozó adatok megszerzése érdekében egy in vivo vizsgálatot terveztünk, amelyben megvizsgáltuk a dózisforma módosításának NGT-n keresztüli beadása előtti hatását a farmakokinetikai tulajdonságokra. A vizsgálat célja a zúzott Theoplus® 300 és az Euphyllin CR N ® 300 farmakokinetikai profiljának összehasonlítása ugyanazon gyógyszerek intakt dózisformáival, amelyeket per os adagoltak.

Anyagok és metódusok

Ezt a monocentrikus, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatot két párhuzamos csoporttal 10 egészséges önkéntessel végezték. A kísérletben a cseh piacon kapható két különböző, nyújtott felszabadulású teofillin-készítményt használták: Theoplus® 300 (Pierre Fabre, Franciaország) és Euphyllin CR N® 300 (Takeda, Németország). Ezt a klinikai vizsgálatot (protokollszám: CPU002, EudraCT szám: 2016-002534-72) a kórház Etikai Bizottsága és a Cseh Állami Kábítószer-ellenőrzési Intézet jóváhagyta. Tájékozott beleegyezést kaptak minden, a vizsgálatba bevont résztvevőtől. A vizsgálat során elvégzett összes eljárás összhangban volt az 1964-es helsinki nyilatkozattal és annak későbbi módosításaival.

A felvételi kritériumok a következők voltak: Egészséges önkéntesek 18 és 45 év között, BMI 18,5-30 kg/m 2, nincs krónikus gyógyszeres kezelés (kivéve a hormonális fogamzásgátlást), valamint fizikális vizsgálat, EKG és laboratóriumi vizsgálat klinikailag jelentős eltérések nélkül. A kizárási kritériumok a tej intolerancia, a terhesség vagy a szoptatás, a dohányzás az elmúlt évben, valamint az alkohol- vagy pszichotrop gyógyszerekkel való visszaélés voltak.

Az önkénteseket véletlenszerű kódgenerátor segítségével két csoportba (minden csoportban 5-be) randomizálták. A tesztelt gyógyszer az Euphyllin CR N® 300 volt az I. csoportban és a Theoplus® 300 volt a II. Az önkéntesek ugyanazt a gyógyszert szedték per os kétszer, először zúzott formában, amely alkalmas NGT beadására, és másodszor, intakt adagolási formában.

Az önkéntesek nem fogyaszthattak xantint (kávét, teát és kokszot, csokoládét) tartalmazó italokat vagy ételeket 2 nappal a klinikai vizsgálat előtt és alatt. Minden önkéntes 10 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 2 órával azután böjtölt.

A vizsgálat első napján a vizsgált gyógyszerek szuszpenzióit készítettük úgy, hogy az Euphyllin CR N® 300 zúzott pelleteit és a Theoplus® 300 összetört tablettákat 50 ml vízzel főzőpohárban összekevertük. Az elkészített szuszpenzió lenyelése után a főzőpoharat kétszer öblítettük 50 ml vízzel, és egy önkéntes megitta a veszteségek minimalizálása érdekében. A teofillin vérmintáit a kiinduláskor (60 perccel a gyógyszer beadása előtt) és 30 perc, 60 perc, 2, 4, 6, 9 és 12 órával a gyógyszer beadása után vettük. 7 napos kimosódás után az önkéntesek ép Euphyllin CR N® 300 kapszulát vagy ép Theoplus® 300 tablettát nyeltek le. A gyógyszert 100 ml vízzel itatták le. Vérmintákat ugyanabban az időpontban vettek.

A vérmintákat 60 perc elteltével centrifugáltuk, és a szérumot -80 ° C-on tároltuk. A teofillin szinteket kemilumineszcens immunvizsgálattal (Architect i2000SR, Abbott) mértük Architect itheophylline reagens készlet (Abbott) alkalmazásával.

Kiszámoltuk a maximális szérumkoncentrációt (Cmax) és a Cmax (Tmax) elérésének idejét. A szérumkoncentráció-idő görbe (AUC) alatti területet trapéz alakú szabály alkalmazásával határoztuk meg. A mintavételi ütemterv alapján kiszámítottuk a beadás utáni 12 órás AUC-t (AUC12h). A csoportokat összehasonlítottuk független vagy függő t-teszttel, adott esetben. A 0,05 alatti P-értékeket szignifikánsnak tekintették. Az önkéntesek közötti súlykülönbség elnyomása érdekében az összes szérum teofillinszintet 70 kg testtömegre standardizálták a következő képlet szerint: Korrigált = Cmért × 70/testtömeg.

Eredmények

A vizsgálatot befejező tíz önkéntes demográfiai adatait a Asztal 1. A szérum teofillinszintek alakulását az egyes csoportokban a 1.ábra. A farmakokinetikai paramétereket a 2. táblázat. A csúcskoncentráció elérésének ideje lényegesen gyorsabb volt az összetört forma esetében, mint az ép forma esetében mindkét gyógyszer esetében (2. táblázat). Ezenkívül a Cmax és az AUC12h szignifikánsan magasabb volt az összetört formáknál, mint az ép formuláknál.

Euphyllin Theoplus p
Életkor (év) 33,6 ± 12 27,6 ± 7,4 0,37
Súly (cm) 177 ± 9 171 ± 7,7 0,70
Magasság (kg) 77,9 ± 17 70,6 ± 13,2 0,64
BMI (kg/m 2) 24,6 ± 3,2 23,9 ± 2,4 0,60
Férfi nő 3/2 1/4 0,20

Asztal 1: Demográfiai jellemzők. Az adatok átlag ± SD; BMI: Testtömeg-index.

Euphyllin Theoplus Egész zúzott p-érték Egész zúzott p-érték
Cmax (µmol/l) 26,5 ± 1,6 43,8 ± 6,5 p ® 300, mint a Theoplus ® 300 esetében (5,6 vs 9,6 óra; p ® csoport és 1 eset az Euphyllin ® csoportban).

előállítása

2. ábra: A szívritmus lefolyása önkénteseknél, akik sértetlen és összetört gyógyszerformát nyeltek; Átlagos ± 95% konfidencia intervallum. # jelentése 300 mg p [6]. Az ép dózisformák esetében az egész vizsgálat során nem észleltek mellékhatásokat. Meg kell említeni, hogy az intakt dózisformák egyetlen dózisának beadása után a gyógyszer szintje terápiás tartomány alatt volt. A zúzott gyógyszerek esetében a Cmax a terápiás tartomány alsó határán volt. Ez a megfigyelés azt bizonyítja, hogy a teofillin mellékhatásai terápiás vagy majdnem terápiás koncentrációknál is jelentkezhetnek [3].

A tanulmány korlátai: A zúzott gyógyszerek vízzel való szuszpenzióját önkénteseknek adtuk per os (és nem NGT-n keresztül), mert meg akartunk kerülni minden olyan tényezőt, amely befolyásolhatja a teofillin szérumkoncentrációját. Mindazonáltal az NGT-n keresztül történő beadással összefüggő gyógyszerek átlagos vesztesége körülbelül 10% (megfelelő módszer alkalmazása esetén) [8]. Sőt, ez a beállítás nem tükrözné a valóságot, mert a klinikai gyakorlatban alkalmazott gyógyszereket együtt adják enterális táplálékkal, ami tovább befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását [12-14]. Ezt a vizsgálatot a szérum teofillin csúcskoncentrációk kimutatására tervezték; ezért nem értékelték a minimális szintet vagy az ismételt dózisok hatását.

Következtetés

A teofillin modelljén bebizonyítottuk, hogy a nyújtott felszabadulású dózisformák nem alkalmasak NGT-n keresztül történő beadásra a magas csúcskoncentrációk és a rövidített hatásidő kombinációja miatt. Ha hosszan tartó felszabadulású adagolási formákat kell beadni, akkor a hatóanyag biológiai felezési ideje alapján a gyógyszer adagját több adagra kell felosztani.