KLINIKAI VIZSGÁLATOK - DYSKINÉZIA

Kevin McFarthing

1 Parkinson-ügyvéd, Innovation Fixer Ltd, Oxford, Egyesült Királyság

klinikai vizsgálata

Neha Prakash

2 Parkinson-kór és mozgásszervi központ, Északnyugati Egyetem Feinberg Orvostudományi Kar, Chicago, IL, USA

Tanya Simuni

2 Parkinson-kór és mozgásszervi központ, Északnyugati Egyetem Feinberg Orvostudományi Kar, Chicago, IL, USA

KLINIKAI VIZSGÁLATOK - 2019. JÚLIUS DYSKINÉZIA

BEVEZETÉS

A régi mondást átfogalmazva, minden ezüst bélésnek van felhője. A levodopa továbbra is a tüneti enyhülés aranyszínvonala, mert működik, de a Parkinson-kór (PD) előrehaladtával és a levodopa terápiás ablakának szűkülésével sok Parkinson-kórban (PwP) szenvedő embernél önkéntelen mozgások alakulnak ki. Ezt a jelenséget levodopa-indukált dyskinesiának (LID) nevezik, annak ellenére, hogy a LID mechanizmusa sokkal összetettebb.

Ezen a ponton szeretnénk kommentálni a nómenklatúrát a PwP-k szemszögéből. A „levodopa által kiváltott dyskinesia” kifejezés arra utal, hogy a dyskinesia pusztán a levodopa szedésének eredményeként jelenik meg. A valóságban ma már általánosan elfogadott, hogy a diszkinézia megjelenése a betegség során a progresszív neurodegenerációt tükrözi, nem pedig a levodopa terápia időtartamát. Sajnos továbbra is fennáll az a téves nézet, miszerint a levodopa csak bizonyos ideig alkalmazható, ami széleskörű „levodopa-fóbiához” vezet. Talán egy apró lépés e mítosz eloszlatása felé, ha a tüneteket egyszerűen „diszkinéziának” írjuk le.

Az alábbi áttekintés összefoglalja a dyskinesia patogenezisének prevalenciáját és jelenlegi megértését, majd egy 3. fázisú tanulmány következik az amantadin ER reflektorfényében, ez az egyetlen molekula, amelyet jelenleg engedélyeztek a dyskinesia kezelésére a PD-ben, majd áttekintést ad az új terápiás lehetőségekről a fejlődés.

A DYSKINÉZIA patogenezise

A diszkinézia önkéntelen hiperkinetikus mozgások, amelyek többnyire chorea vagy koreoathetoid formában jelentkeznek, de ritka ballisztikus, dystonikus vagy sztereotipikus variánsokat is leírtak. A dyskinesia és a testeloszlás különféle altípusait a közelmúltban összefoglalták Espay et al. [1]. Röviden, a diszkinézia a csúcsdózis és a kétfázisú kategóriába sorolható. A két altípus testeloszlása, időzítése és egyenletes kezelési stratégiája különbözik [1].

A dyskinesia kialakulásának kockázata kb. 25-40% 4-6 éves levodopa terápia után, és ezután növekszik. A diszkinézia kihat az élet társadalmi és funkcionális aspektusaira is. Annak ellenére, hogy a felmérések igazolják a diszkinézia jelentős negatív hatását a társadalmi életre, a betegek továbbra is inkább diszkinéziával vannak bekapcsolva, ahelyett, hogy kikapcsolták volna őket [2]. A diszkinézia patofiziológiájának megértése elősegíti az újabb és a bevett gyógyszerek átirányítását a megfelelő kezelés érdekében.

Sokáig azt hitték, hogy a levodopa terápia a diszkinézia fő oka. A preklinikai adatok azonban azt igazolták, hogy a levodopa-kezelés szenzibilizálhatja a nigrostriatalis rendszert, de nem vált ki dyskinesiát a megmaradt dopaminerg áramkör hátterében [3]. Számos klinikai vizsgálat adatai azt igazolták, hogy a levodopa-kezelés késleltetése nem hosszabbítja meg a diszkinézia megjelenésének késését. Ennek megfelelően a diszkinézia nem a levodopa terápia időtartamának eredménye, hanem különféle belső és külső tényezők kombinációja.

Sokáig azt hitték, hogy a levodopa terápia a diszkinézia fő oka. A preklinikai adatok azonban azt igazolták, hogy a levodopa-kezelés szenzibilizálhatja a nigrostriatalis rendszert, de nem vált ki dyskinesiát a megmaradt dopaminerg áramkör hátterében [3]. Számos klinikai vizsgálat adatai azt igazolták, hogy a levodopa-kezelés késleltetése nem hosszabbítja meg a diszkinézia megjelenésének késését. Ennek megfelelően a diszkinézia nem a levodopa terápia időtartamának eredménye, hanem különféle belső és külső tényezők kombinációja.

A betegség előrehaladott stádiuma különböző molekuláris és hálózati változások miatt különböző módon reagál a levodopára [4]. A diszkinéziához kapcsolódó elsődleges molekuláris tényezők közé tartozik a preszinaptikus dopamin tárolókapacitás hiánya, a megnövekedett extracelluláris levodopa és a dopamin receptorok pulzáló stimulációja [4,5,6]. A dyskinesia kialakulásának magasabb kockázatával járó egyéb tényezők közé tartozik a fiatal kezdeti életkor, a női nem, az alacsony testsúly, a PD bizonyos altípusa, bizonyos genetikai mutációk és polimorfizmusok a különféle receptor géneken belül [1].

Noha a dopaminerg rendszer kulcsszerepet játszik a patogenezisben, a különféle nem dopaminerg neuromoduláció összefüggésbe hozható a dyskinesiával. Az összes rendszer részletes lefedettsége meghaladja a cikk kereteit, de ezeket a nem dopaminerg utakat jelenleg számos, később fejlesztés alatt álló gyógyszer célozza meg. A megváltozott glutaminerg jelátvitelt az NMDA alegységek betegség által vezetett újraeloszlása ​​vagy az NMDA receptor gén polimorfizmusa révén összefüggésbe hozzák a diszkinéziával [7, 8]. Az amantadin a piacon elérhető hatékony és egyetlen antidiszkinetikus gyógyszer, amely nagyrészt a glutaminerg hiperaktivitás gátlásával hat, bár más rendszereket is érint.

A striatális dopaminerg beidegződés elvesztésével a szerotoninneuronokban található aromás aminosav-dekarboxilázt arra használják, hogy az exogén levodopát dopaminná alakítsa. Következésképpen a szabályozatlan dopaminbeadás és a maladaptív szerotonerg transzmisszió a diszkinézia expressziójához kapcsolódik [9]. Az 5-HT receptorok diszkinézia szabályozására történő modulálásával kapcsolatos preklinikai adatok ígéretesek és a szerotoninerg rendszer célzásának indokaként szolgálnak.

A dyskinesiához kapcsolódó egyéb fő rendszerek a bazális ganglionokban a kolinerg, az opioid, az adrenerg és a kannabinoid rendszer [1]. A jelenlegi klinikai vizsgálatok és a rendelkezésre álló terápiák a tünetek kezelésére összpontosítanak, de végső soron a diszkinézia kialakulásának megakadályozására kell irányítani a figyelmünket.