Krónikus limfocita leukémia kezelése

Paolo Ghia

1 Limfoid rosszindulatú daganatok klinikai egysége és a B-sejtek daganatos megbetegedései, Onko-Hematológiai és Molekuláris Onkológiai Osztály, Università Vita-Salute San Raffaele, Fondazione Centro San Raffaele, IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele, Milano, Olaszország

Michael Hallek

2 I. osztály Belgyógyászat, Integrált Onkológiai Központ Köln-Bonn, Kiválósági Központ a sejtressz-válaszokkal az öregedéssel társult betegségekben, Kölni Egyetem, Németország

Absztrakt

Az elmúlt évtizedben a krónikus limfocita leukémia kezelése mély változásokon ment keresztül, amelyeket a betegség biológiájának jobb megértése és számos új gyógyszer jóváhagyása vezetett. Ráadásul számos új gyógyszert jelenleg jóváhagyás alatt tartanak, vagy a szabályozó ügynökségek jóváhagyják, tovább bővítve a krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegek számára rendelkezésre álló terápiás fegyvertárat. Az új biológiai és genetikai paraméterek alkalmazása gondos klinikai értékeléssel kombinálva lehetővé teszi számunkra a betegség heterogenitásának egy részének boncolgatását, valamint a nagyon enyhe kezdetű és lefolyású, gyakran kezelésre nem szoruló betegek megkülönböztetését a köztes közegben szenvedőktől prognózis és egy nagyon agresszív lefolyású harmadik csoport (magas kockázatú leukémia). Ennek alapján egyre nagyobb kihívást jelent a megfelelő kezelési stratégia kiválasztása. Ebben a cikkben leírjuk saját megközelítésünket a különböző krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegek kezelésére.

Bevezetés

A krónikus limfocita leukémia (CLL) diagnózisát mérlegelni kell egy egyébként megmagyarázhatatlan abszolút vagy relatív limfocitózis jelenlétében. Áramlási citometriás elemzést igényel a CLL sejtek jellegzetes fenotípusának azonosításához, amely a CD5 és CD23 expresszióját tartalmazza CD19 +/CD20 + B sejteken, kappa vagy lambda könnyű lánc restrikcióval vagy látszólag negatív mindkét esetben.

A CLL diagnózisa csak akkor állapítható meg, ha a B limfociták teljes száma meghaladja az 50 × 10 9/L értéket. 1 Kevesebb, mint 50 × 10 9/L B-sejt esetén az állapotot monoklonális B-sejtes limfocitózisnak (MBL) nevezik, ha tapintható limfadenopathia nem mutatható ki. 2 Megnagyobbodott csomópontok jelenlétében diagnosztizálják a kis limfocita limfómát (SLL). Az SLL kezelése nem különbözik a CLL-től.

1. MBL és tünetmentes, korai vagy köztes stádiumú betegség: primum non nocere

A monoklonális B-sejtes limfocitózis egy újonnan meghatározott entitás, amelyet nem szabad betegségnek tekinteni. A monoklonális B limfociták számától függően az MBL a klinikailag releváns CLL-be történő progresszió különböző kockázatát hordozza magában. 3 Az 5 × 10 9/L monoklonális B-sejtet meghaladó esetek évente 1-2% -os kockázattal járnak a CLL-re történő előrehaladás és a terápia (klinikai vagy nagyszámú MBL) igénye miatt. 4 Az 5 × 10 9/L B sejtek alatt a kockázat meglehetősen korlátozottnak tűnik. 5 Ez utóbbi, alacsony számú MBL-nek nevezett állapot esetében nem javasolt különösebb nyomon követés. A klinikai MBL esetében 6–12 havonta ajánlott a vérkép ellenőrzése és klinikai vizsgálat. 3

Hasonlóképpen, a tünetek hiányában a kevés nyirokcsomóval vagy egyáltalán nem megnagyobbodott (Rai 0–1 vagy Binet A stádiumú) CLL-s betegeknél a primum non nocere elvet kell követni. 1 Ezekben a szakaszokban a citoreduktív terápiákról számoltak be, hogy alig vagy egyáltalán nem gyakorolnak jótékony hatást. 6 Ezért várakozási és figyelési módszert kell alkalmazni rendszeres klinikai és laboratóriumi nyomon követéssel. A nemrégiben naprakész irányelvek szerint 1 ezekben a szakaszokban sem csontvelõbiopszia, sem számítógépes tomográfia (CT) nem ajánlott. További terápiás vagy diagnosztikai beavatkozások indokoltak, ha a betegség tüneti vagy gyorsan előrehalad (lásd alább).

2. Előrehaladott stádiumú, aktív vagy tüneti betegség

Jelenleg a kezelést akkor kell alkalmazni, ha a betegség aktív (az aktív betegség meghatározását lásd az iwCLL irányelvekben 1). Röviden: a kezelést a csontvelő elégtelensége miatt fellépő citopéniák (vérszegénység és/vagy trombocitopénia) jelenlétében kell alkalmazni, vagy ha terjedelmes (> 10 cm) vagy gyorsan előrehaladó lymphadenopathia lép fel, vagy ha gyors növekedés (6 hónapon belül megduplázódik) a limfocitaszám vagy súlyos alkotmányos tünetek (éjszakai izzadás, láz, fogyás, fáradtság) jelentkeznek.

Néhány megjegyzés segíthet értelmezni ezeket az ajánlásokat. Először is meg kell említeni, hogy az abszolút limfocita szám nem kritérium a kezelés megkezdéséhez. A limfocitaszám akár néhány százezer limfocita/μl sem okoz kárt, és mind a betegeket, mind az orvosokat ezen a ponton meg kell nyugtatni. Az LDT-t csak akkor szabad értékelni, ha a limfociták szintje meghaladja a 30 × 109/l értéket, mert az értékek alacsonyabb szinteken ingadozhatnak, klinikai jelentőségük nincs. 1 Sőt, fontos megjegyezni, hogy az LDT ritkán jelzi a kezelés megkezdését. A limfociták számának izolált, gyors növekedése minden egyéb tünet nélkül ritkán fordul elő, és egyéb okokat ki kell zárni (pl. Kortikoszteroidok használata nem összefüggő okok miatt). Hasonlóképpen, a súlyos alkotmányos tünetek ritkán az egyetlen kritérium a kezelés megkezdéséhez, és gyakran társulnak a betegség egyéb jeleivel (citopénia, lymphadenopathia).

3. Autoimmun citopéniák kezelése

A krónikus lymphocytás leukémiát az autoimmun citopeniák megjelenése jellemzi (hemolitikus anaemia 7, 8 az esetek 7-10% -ában és az immun thrombocytopenia 7, 9 2-5% -ban). Egyik helyzet sem jelzi a betegség progresszióját, ezért nem indokolják a citoreduktív kezelés megkezdését. Ennek megfelelően az autoimmun citopéniákat gyakran a kizárási kritériumok között sorolják fel a klinikai vizsgálatokba történő beiratkozáshoz. Valójában mindkét megnyilvánulást eleinte a leukémiától függetlenül kell kezelni. Ezért ki kell zárni az autoimmun citopeniák jelenlétét, különösen anaemia vagy thrombocytopenia gyors megjelenése esetén. Ezzel szemben a CLL-sejtek általi infiltráció gyakran fokozatosan vérszegénységhez és/vagy thrombocytopeniához vezet. A velőelégtelenség által kiváltott vérszegénység megelőzi a thrombocytopeniát. Az izolált thrombocytopenia általában immun eredetű. 11–14

Minden vérszegénységet gondosan kell diagnosztizálni; egyéb okokat, például vashiányt vagy vitaminhiányt (folsav és B12-vitamin) ki kell zárni. Az autoimmun hemolitikus anaemia előfordulását a retikulociták, a közvetlen antiglobin teszt, a szérum LDH, a bilirubin és a haptoglobin értékelésével kell igazolni. Trombocitopénia jelenlétében nincs laboratóriumi vizsgálat, amely megerősítheti az autoimmun eredetet, de csontvelő biopsziát kell végezni. Alternatív megoldásként a szteroidos kezelést követő válasz kiértékelése diagnosztikai tesztként használható. A kortikoszteroidokkal történő kezelést legalább egy hétig el kell végezni, mielőtt a trombocitaszámot kiértékelik a válasz (vagy annak hiánya) felmérése érdekében. A szteroidkezelést általában legalább három hétig folytatni kell, majd lassú kúposra. 16 A válasz hiánya vagy a reakció gyors elvesztése esetén el kell kezdeni a legmegfelelőbb anti-leukémiás kezelést (lásd a következő fejezetet).

4. Prognosztikai és prediktív markerek

Egészen a közelmúltig a kezelés megindításáról szóló döntés többnyire klinikai eredményeken alapult. Az elmúlt 10–15 évben számos biológiai prognosztikai markert azonosítottak, kezdve az immunglobulin gén mutációs analízisétől 17, 18 - CD38 17, ZAP70, 19 CD49d 20 expressziótól és még sokan másoktól. Bár van némi értéke a klinikai prognózis előrejelzésében, nagyobb prediktív értékkel a betegek nagyobb populációiban (a korreláció 80% -áig), nem elegendőek ahhoz, hogy pontosan meghatározzák az egyes betegek klinikai sorsát, mivel mind meglehetősen széleskörűek ( kb. 20%) hibahatár. 21 Ezért ezeknek a prognosztikai markereknek a használata a diagnózis idején nem ajánlott. Sőt, és ami még fontosabb, nem szabad őket felhasználni a CLL-ben szenvedő betegek kezelési döntéseinek meghozatalához.

Más a helyzet, ha kezelést jeleznek. Ezen a ponton ajánlott a TP53 gén kiértékelése a 17p kromoszóma deléció (del (17p)) és a TP53 mutációk jelenlétének felmérésével, mivel mindkettő szorosan korrelál a kemorefraktorossággal és a korai relapszussal. Ezeket a vizsgálatokat a döntéshozatali folyamat részeként kell elvégezni, mind az első vonalon, mind az azt követő kezelési vonalakon. A kezelési javallat nélküli helyzetekben ezt a két elemzést csak megalapozott beleegyezéssel szabad elvégezni, mivel ezek a „figyelem és várakozás” stratégiát „figyelem és aggódás” helyzetgé alakítják a beteg számára, anélkül, hogy ez azonnali terápiás következményekkel járna. Számos ilyen rendellenességet hordozó betegnek valóban hosszú, stabil betegségfolyama lehet, 23 és a del (17p) még alacsony leukémiás MBL esetén is kimutatható volt leukémia jele nélkül. Ezenkívül mind a del (17p), mind a TP53 génmutációk megjelenhetnek a betegség során mind a kezelt, mind a kezeletlen betegeknél. 24 Ezért minden kezelés előtt értékelni kell őket.

A CLL-ben mutációkat hordozó számos új gén - köztük a NOTCH1 25, 26, SF3B1 26 és BIRC3 27 - legutóbbi felfedezése újabb markereket adott hozzá, amelyek korrelálni látszanak a kezeléssel szembeni rezisztenciával és a Richter-szindrómába való transzformációval. 25 - 28 Érdekes módon, hasonlóan a TP53 rendellenességekhez, ezek az új génmutációk a betegség folyamán is megszerezhetők.

Mielőtt ezeket az új markereket a klinikai rutinban felhasználhatnák, értéküket prospektív vizsgálatokkal kell megerősíteni. Ezenkívül megbízható és reprodukálható detektálási módszereket kell létrehozni.

Hogyan kezeljük a CLL-t: az optimális kezelés kiválasztása

Tekintettel a rendelkezésre álló lehetőségek növekvő számára, a CLL-beteg kezelésének megfelelő megválasztása olyan feladattá válik, amely a diagnosztikai eszközök megfelelő használatát, jó klinikai megítélést és, ugyanilyen fontos, az orvos tapasztalatait igényli. A CLL kezelésének kiválasztásakor legalább a következő paramétereket kell alkalmazni: 29 1) a betegség klinikai stádiuma; 2) a beteg alkalmassága; 3) a leukémia genetikai kockázata; 4) a kezelési helyzet (első és második vonal; válasz az utolsó kezelésre adott válasz nélkül).

1. Első vonalbeli kezelés

A fentiek szerint a kezelést előrehaladott (Binet C, Rai III – IV) vagy aktív, tüneti betegségben szenvedő betegeknél kell elkezdeni. Ebben a helyzetben meg kell vizsgálni a betegek fizikai állapotát és társbetegségét. Ezen értékelés alapján különböző kezelési stratégiákat javasolunk (1. táblázat).

Asztal 1.

Első vonalbeli kezelések CLL-betegek számára.

A. Károsodott fizikai állapotú betegek („lassú menet”): ezeknek a betegeknek fel lehet ajánlani egy enyhe kemoterápiás kezelést, amely klorambucilt tartalmaz a tünetek kezelésére, de fontolóra vehető csökkentett dózisú fludarabin vagy bendamustin is. Az alkilező szerekkel végzett monoterápia évtizedek óta kezdeti, frontvonalos terápiát jelent a CLL számára. A klorambucil előnyei alacsony toxicitása, alacsony költsége és kényelme orális gyógyszerként; a fő hátrány az alacsony teljes válasz (CR) aránya és néhány mellékhatás hosszabb használat után (elhúzódó citopenia, myelodysplasia és másodlagos akut leukémia). Ma is ez a gyógyszerosztály továbbra is megfelelő lehetőség gyenge idős vagy alkalmatlan betegeknél.

A III. Fázisú kísérletek legfrissebb adatai szerint a klorambucil anti-CD20 antitesttel (rituximab, GA101, ofatumumab) kombinálva úgy tűnik, hogy nagyobb számú válaszhoz és teljes remisszióhoz vezet. Különösen úgy tűnik, hogy a GA101 (obinutuzumab) meghosszabbítja a progresszió nélküli túlélést és minimális reziduális betegség (MRD) negatív remissziókat eredményez a betegek jelentős részében, anélkül, hogy klinikailag releváns hematológiai toxicitások vagy fertőzések növekednének, bár kezelhető infúziós reakciók az esetek csaknem 70% -ában. Ezek az eredmények meggyőzték az FDA-t az obinutuzumab jóváhagyásáról a korábban kezeletlen CLL-es betegeknél.

Korlátozott toxicitása miatt az anti-CD20 monoklonális antitestet, a rituximabot széles körben alkalmazzák első vonalbeli terápiában alkalmatlan betegeknél, különösen Észak-Amerikában, bár Európában nincs ilyen javallat, és az ebben a környezetben történő alkalmazására vonatkozó irodalom korlátozott. A rituximab egyedüli szerként sokkal kevésbé hatékony, mint a follikuláris limfómában, hacsak nem alkalmaznak nagyon nagy dózisokat. 35, 36

A CLL-ben alkalmazott három purinanalóg (fludarabin, pentosztatin és kladribin) közül a fludarabin továbbra is a legjobban vizsgált vegyület. A fludarabin monoterápiát ma már ritkábban alkalmazzák, mivel a CR-k nagyobb száma ellenére sem javította az általános túlélést. 37 - 41 Dózis-módosított kombinációs sémák, például az FCR-Lite javasolták, hogy az FCR kombinált terápiát alacsonyabb toxicitással végezzék, de ezt a kombinációt még mindig kevésbé alkalmas betegeknél kell tesztelni. Hasonlóképpen, a pentosztatin (PCR) FCR helyett történő alkalmazását vizsgálták a csökkent toxicitás elérése érdekében, ígéretes eredményekkel, amelyeket még randomizált vizsgálatokban kell érvényesíteni. 43 - 45

Bendamustin: A bendamustint egy klorambucillal is összehasonlították egy randomizált vizsgálatban. Javított válaszokat eredményezett, de nagyobb toxicitást is mutatott, és nem volt OS előnye. 46 Ezért mind a mai napig nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer önmagában vagy a rituximabbal kombinálva első vonalbeli kezelésként támogatná. Mentési terápiaként alkalmazható a következő terápiás sorokban, különösen azoknál a betegeknél, akik gyors visszaesést tapasztalnak, vagy akik nem reagálnak a klorambucilra, ahol a rosszabb toxicitási profil költségeit kiegyenlíti a hatékonyabb megközelítés igénye. várható válaszok.

B. Jó fizikai állapotban lévő betegek („go go”): ezeket a betegeket a normális kreatinin-clearance és az alacsony pontszám határozza meg a kumulatív betegségértékelési skálán (CIRS). 47 A betegeknek kemoimmunterápiát kell ajánlani. Az MD Anderson Rákközpontban végzett nagy, II. Fázisú vizsgálatot követően 48 a GCLLSG randomizált CLL8 49 vizsgálat eredménye, amelybe 817, jó fizikai erőnlétű beteget vontak be, jó fizikai erőnlét mellett, összehasonlítva a rituximabot, valamint a fludarabin/ciklofoszfamidot (FC) egyedül az FC-vel. először a túlélési előny a fitt CLL betegek körében. Ezen eredmények alapján az FCR-t ajánlották új standardnak a betegek ezen alcsoportjának kezelésére. Néhány kérdés azonban még megoldásra vár. Először is, néhány beteg nem reagál az FCR-re, vagy gyorsan visszaesik. Ezen betegek egy része TP53-gén rendellenességeket hordoz. Ezért a terápia megkezdése előtt fel kell mérni a TP53 aberrációkat, hogy ezeket a betegeket gyorsan alternatív stratégiákra tereljék.

Másodszor, bár a CLL8 vizsgálatban nem vettek figyelembe korhatárokat, és a válasz és/vagy a toxicitás tekintetében nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbségeket a 70 év feletti és annál fiatalabb személyek között, mások beszámoltak arról, hogy az előrehaladott állapotú betegeknél az FCR kevésbé jól tolerálható életkor 70 év felett. Ennek megfelelően az FCR kezelés gyakrabban társult a CTC 3. és 4. fokozatú neutropeniájához (FCR 34%; FC 21%), és a betegek a kezelés befejezése után két évig is fertőzésekre fogékonyak. 48 Ezért az FCR nem minden első vonalbeli beteg kezelésére szolgál, különösen az alkalmatlan betegek körében.

Végül figyelembe kell venni, hogy az FCR-t követő túlélési előny 6 teljes kezelési ciklus alatt volt megfigyelhető; Nincs bizonyíték arra, hogy a kezelés korábbi, CR vagy 4 ciklus után történő abbahagyása csökkentené a toxicitást, vagy ugyanazt a pozitív eredményt adná.

Annak ellenére, hogy az FCR kombinációval az első vonalbeli kezelésben elért fitt betegek kezelésében elért nagy előrelépések történtek, a kapcsolódó toxicitások néha meghaladhatják az egyes betegek előnyeit. Ezért továbbra is tanácsos gondosan értékelni az egyes eseteket a kezelésben rejlő előnyök és hátrányok tekintetében, figyelembe véve az egyéb lehetséges alternatívákat, különösen a határon felüli alkalmassággal rendelkezők számára, mivel más lehetőségek is előnyösebbek lehetnek.

Egy másik lehetőség a bendamustin (90 mg/m 2 az 1. és 2. napon) és a rituximab kombinációja. Ezt tesztelték a CLL első és második vonalbeli terápiájában, és kedvezően hasonlították össze az FCR-sémával abban, hogy a BR hasonló válaszarányt ér el, de kevesebb neutropeniát vált ki, mint az FCR. 50, 51 A GCLLSG CLL10 protokoll eredményei, amelyek jelenleg összehasonlítják a BR-t az FCR-vel, mint első vonalbeli kezelést, azt mutatják, hogy az illeszkedő CLL-betegek alacsonyabb BR-hatékonyságot mutattak a CR és a PFS tekintetében, de a mellékhatások gyakorisága alacsonyabb volt. Ez a helyzet megakadályozza, hogy határozott ajánlásokat adjunk a CLL-betegek első vonalbeli terápiájával kapcsolatban. A fizikailag nagyon alkalmas betegek azonban többet profitálhatnak az FCR-ből, mint a BR-ből, különösen akkor, ha IGHV mutált fenotípust mutatnak (Fischer és Hallek, publikálatlan adatok, 2014).

C. Tüneti betegségben szenvedő és del (17p) vagy TP53 mutációval rendelkező betegek: ezekről a betegekről ismert, hogy az első progressziókor nagyon rosszul prognosztizálják őket, és nincsenek végleges adatok a leghatékonyabb első vonalbeli kezelésről. Még ha reagál is, a betegek végül visszaesnek. Ezért ezeket a betegeket lehetőség szerint fontolóra kell venni a klinikai vizsgálatok során alternatív kezelésekre. Mivel a CLL8 protokollban az FCR progressziójáig eltelt medián idő körülbelül két év volt ezekben a magas kockázatú betegeknél, az allogén őssejt-transzplantációra való felkészülés során továbbra is ezt használhatjuk tömeges stratégiaként. A betegek számára javasolható az alemtuzumab-tartalmú kezelés első vonalbeli kezelésként, figyelembe véve azonban azt a tényt, hogy a válasz időtartama hasonló. Lényegében jelenleg nincsenek aranystandardok e magas kockázatú betegek kezelésében.

Az alemtuzumab kemoterápiához történő hozzáadása további lehetőséget jelenthet a magas kockázatú CLL kezelésére. Az alemtuzumab és a szteroidok kombinációi a leghatékonyabb terápiák a betegek ezen alcsoportjánál, a korábban nem kezelt esetekben 88% -os válaszarányt eredményeztek (mindezek TP53-rendellenességekkel jártak), az esetek 65% -ában teljes válasz érhető el. Sajnos a ciklofoszfamid hozzáadása a kombinációhoz nem kivitelezhető megoldás ebben a betegcsoportban, mivel egy nemrégiben elvégzett III. Fázisú vizsgálat, amelyben összehasonlították az alemtuzumab és az FC (FCA) és az FCR közötti aktivitást az első vonalbeli terápiában, idő előtt magasabb toxicitás és túlzott halálozás, különösen a fertőzések miatt. Bár a 17p kromoszóma delécióval rendelkező betegeket kizárták, az FCA kar válaszaránya is csalódást okozott az FCR-hez képest. 53

Számos variációt is teszteltek az FCR-kezelés hatékonyságának további javítása érdekében, lényeges fejlesztések nélkül. Az FCR vagy alemtuzumabbal (CFAR) 54, vagy mitoxantronnal 55 kombinálva magasabb minőséget és válaszszámot ért el, bár a gyakoribb mieloszuppresszió és fertőzések kárára.

2. Másodlagos kezelés

Szerencsére a relapszus vagy refrakter CLL kezelési lehetőségei javultak. A klinikai vizsgálatokban azonban nem érvényesítettek olyan standard megközelítést, amelyet a rendelkezésre álló kezelések legmegfelelőbb sorrendjét még meg kell állapítani. Ezért a fenti 4 kritérium alapján javasoljuk megközelítésünket (2. táblázat).