Lipid- és epesav diszmetabolizmus a Crohn-betegségben

1 Nemzetközi Környezet-egészségügyi Laboratórium, Nemzetközi Együttműködési Központ, Dokkyo Orvostudományi Egyetem, Tochigi 321-0293, Japán

2 Közegészségügyi Tanszék, Dokkyo Orvostudományi Egyetem Orvostudományi Kar, Tochigi 321-0293, Japán

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A Crohn-betegség a gyulladásos bélbetegségek egyik fő fenotípusa. Gyakran szisztémás tünetek és szünetmentes gyulladásos elváltozások jellemzik, amelyek magukban foglalhatják a bél érintett részének teljes vastagságát a nyálkahártyától a szerosáig. A vékonybél és a vastagbél a leginkább érintett területek, de a gyomor-bél traktus bármely része érintett lehet a szájtól a végbélig.

A Crohn-kór multifaktoriális betegségnek számít, amelynek etiológiájában genetikai és szerzett tényezők egyaránt vannak. A genetikai vizsgálatok rávilágítottak a bél immunrendszerének fontosságára, ideértve a bél CD4 + T-sejt alcsoportjainak diszregulációját is [1, 2]. Eközben, amint azt az Európai Crohn és a Colitis Szervezet Epidemiológiai Bizottságának tanulmánya [3] tárgyalja, a „nyugatiasított” életmód, például a finomított cukor, zsírsavak és gyorséttermek fokozott fogyasztása, valamint a gyümölcsök, zöldségek és rostok csökkent fogyasztása., úgy vélték, hogy összefügg a Crohn-betegség kialakulásával. Ezzel párhuzamosan a Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az első választott terápia az exkluzív enterális táplálkozás, amely egy indukciós terápia [4]. Az enterális táplálkozás a Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és felnőttek egyik bevett remisszió-indukciós terápiája a japán populációban [5]. A nyugati országokban azonban nem gyakori kezelés Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél [6], mert szisztematikus áttekintésekben nem találtak tanulmányt annak jelentős hatékonyságáról [7]. Érdekes módon egy nemrégiben készült áttekintés bizonyítékot mutatott az exkluzív enterális táplálkozás lehetséges szerepének alátámasztására egy újonnan diagnosztizált Crohn-betegségben szenvedő felnőttnél, illealis érintettséggel [6].

Jelen áttekintés célja, hogy áttekintést adjon a lipidfogyasztás molekuláris útvonalaival kapcsolatos kutatások legújabb fejleményeiről, amelyek összekapcsolhatják a Crohn-kór immunológiai és táplálkozási tanulmányait, valamint a betegség helyének, fenotípusának és étrendjének epidemiológiai tanulmányait.

2. A Crohn-kór helye és fenotípusa

Általában a terminális ileum és a vastagbél a leggyakrabban érintett Crohn-betegség helyszíne, amelyekben a betegek körülbelül 50% -a érintett [8, 9]. A betegek körülbelül 30% -ának csak vékonybél érintettsége van, a fennmaradó 20% -nak pedig izolált vastagbél-érintettsége van [8]. A betegség helyének változásai idővel valószínűleg a betegségben szenvedő betegek körülbelül 5–24% -ánál fordulnak elő [10–12]. A montreali osztályozásban a betegség helyét a következőképpen határozták meg: L1, terminális ileum; L2, vastagbél; L3, ileokolon; és L4, a felső emésztőrendszer [13]. Az 1–3. Ábra három vizsgálatot mutat be, amelyek a betegség helyének megváltozásáról számoltak be [10–12]. Eredményeik arra utalnak, hogy a betegség kezdetekor csak az ileum vagy a vastagbél érintettsége fordul elő. Az idő előrehaladtával azonban a betegség helye kiterjed a többi szervre is; különösen az ileum és a vastagbél (L3) egyaránt érintett lesz. Egy dán kohorsz [10] tanulmányában a biológia, az infliximab vagy az adalimumab protektív hatást mutatott a betegség helyének változására. Az infliximab és az adalimumab tumorellenes nekrózis faktor-α (TNF-α) antitest gyógyszerek. A fenti vizsgálat eredménye arra utalhat, hogy gyulladásos citokinek, például TNF-α, fontos szerepet játszanak a betegség lokalizációjának bővítésében.

A Crohn-kór fenotípusát B1-nek definiálták, nem szűkítő és nem áthatoló (gyulladás); B2, szigorítás; és B3, behatolva a montreali osztályozásba [13]. A diagnózis felállításakor a gyulladásos viselkedés (B1) túlsúlya a leggyakoribb fenotípus a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél [14]. A betegség viselkedésének arányában azonban drámai változásokról számoltak be [14–16]. Általában a gyulladás (B1) szigorúvá (B2) vagy behatolóvá (B3) alakul ki. Ez arra utal, hogy a gyulladás befolyásolja azokat a tényezőket, amelyek a Crohn-betegség súlyosbodását okozhatják.

3. A diéta és a Crohn-kór epidemiológiája

Számos nagy longitudinális vizsgálat számolt be étrendi információkról a Crohn-betegség megjelenése előtt. Az ápolói egészségügyi tanulmányban (NHS) összefüggést találtak az élelmi rostok [17] és a halak [18] hosszú távú bevitele, valamint a nagy cinkbevitel [19] és a Crohn-betegség alacsonyabb kockázata között. Több szisztematikus áttekintés olyan étrendi tényezőkről is beszámolt, amelyek a Crohn-betegség kialakulásához kapcsolódtak. 12 vizsgálat késői metaanalízise feltárta, hogy 570 Crohn-betegségben szenvedő betegnél szignifikánsan magasabb volt a D-vitamin-hiány esélyaránya, mint 778 kontrollnál [20]. Egy 19 vizsgálat egy nemrégiben készült szisztematikus áttekintése szerint az összes zsír, az összes többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA-k), az n-6 PUFA-k és a hús magas bevitele a Crohn-betegség fokozott kockázatával jár [21].

Az étrendi zsír fontos koncentrált energiaforrás, más tápanyagokkal együtt, a zsírsavak pedig a tárolt energia fontos tározói [42]. Triacil-glicerin formájában tárolódnak a szervezetben, amelyek elsősorban két forrásból származnak: állati zsírokból és növényi olajokból [42]. A vékonybél a triacilglicerin homeosztázisának létfontosságú szerve; ezért a bélzsírsav felszívódásának mechanizmusainak jobb megértése szükséges a zsírsavak szerepének figyelembevétele és a fogyasztás kielégítése érdekében a Crohn-betegségben.

4. Zsírsavak és epesavak felszívódása a Crohn-betegségben

A hasnyálmirigy-lipáz elengedhetetlen az étkezési zsírok emésztésében. Az epesav-epesavak kevert micellákat képeznek a zsírsavakkal együtt, amelyek szállítóhordozóként funkcionálva zsírsavakat juttatnak az enterociták apikális membránjába felszívódás céljából [42]. A CD36 a vékonybélben azonosított egyik zsírsav-transzporter [42]. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő 12 beteg sérült és nem sérült vastagbél nyálkahártyájából származó biopsziás mintákkal végzett in vitro kísérleti eredmények ellenére a CD36-pozitív sejtek száma szignifikánsan alacsonyabb volt a sérült nyálkahártyában, mint a nem sérült nyálkahártyában [43]. Még akkor is, ha az n-3 PUFA-k gyulladáscsökkentő hatással bírnak, az n-3 PUFA-k nem hatékony felszívódása csökkentheti a hatásokat. Következésképpen a betegség helye és viselkedése befolyásolhatta a zsírsavak étrendi hatását. Ez lehet az egyik oka annak, hogy a különféle zsírsavak, köztük az n-3 fogyasztásának ellentmondásos eredményeit megfigyelték.

Az epesavak a máj koleszterinjéből képződnek, és epeivé válnak [44]. Az epesavak az éhgyomorra koncentrálódnak az epehólyagban, és táplálékkal történő stimulálás után a duodenumban válnak ki [44]. Két primer epesav, a kolinsav és a chenodeoxycholsav szintetizálódik a májban, és a bél mikrobiota két enzimatikus reakció révén másodlagos epesavakat termel [45]. Az epesavak többsége addig marad a bél lumenében, amíg el nem éri a terminális ileumot [44]. Az epesav felvétele az enterocitába elsősorban a terminális ileumban történik az apikális nátrium-függő epesav transzporteren (ASBT) keresztül [46]. A visszaszívódott epesavak bejutnak a máj portális keringésébe [46]. Az epesavakat szinte tökéletes hozammal (kb. 95%) újrahasznosítják [47], malabszorpciójuk veleszületett hasmenést, steatorrhoea-t és csökkent plazma koleszterinszintet okozhat.

Az epesav felszívódásának különböző aspektusát az ileumban található CD4 + T effektor (Teff) sejtfunkcióval való összefüggésben láthatjuk. A szöveti Teff citokin expressziójának emelkedése jelentősen összefügg a gyulladásos bélbetegségekkel [48, 49]. Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a Teff-et expresszáló multidrug-rezisztencia fehérje 1 (MDR1) kulcsfontosságú szerepet játszik a nyálkahártya homeosztázisában az ileumban [49]. Az MDR1 az ABC transzporter családok egyike. Ezért az MDR1 megakadályozza, hogy az epesavak oxidatív stresszt teremtsenek a bél T-sejtjeibe [49], ami a bél T-sejtjeinek diszregulációját okozhatja a Crohn-kórban [1, 2]. A Crohn-betegségben az epesav kezelésére nagyobb figyelmet fordító további vizsgálatok nemcsak az étrendi diszmetabolizmus, hanem az immunológiai szempontok miatt is indokoltak.

5. Következtetések

A zsírsavak fogyasztásának szerepe a Crohn-betegségben még megvitatandó. Ez az áttekintés áttekintést nyújt a lipidfogyasztás molekuláris útvonalainak legújabb fejleményeiről, amelyek összekapcsolhatják a Crohn-betegség immunológiai és táplálkozási tanulmányait, valamint a betegség helyének, fenotípusának és étrendjének epidemiológiai tanulmányait. Az adatok arra utalnak, hogy a betegség helye, fenotípusa és a bél mikrobiota lehetséges zavaró tényezők lehetnek. Ezenkívül az epesav kulcsszerepet játszhat a Crohn-kór patogenezisében és/vagy súlyosbodásában az epesav felszívódásának vagy a negatív MDR1-expresszált Teff diszregulációjának köszönhetően. Az étrend és az immunológia további átfogó vizsgálata indokolttá válhat.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Munehiro Matsushitának (a Dokkyo Orvostudományi Egyetem Közegészségügyi Tanszékének) a kezdeti szakaszban a tanulmány témájával kapcsolatos hasznos tanácsokért és vitákért, valamint Dr. Yasuo Haruyamának, Dr. Toshimi Sairenchinek, Dr. Mitsumasa Umesawa (Dokkyo Orvostudományi Egyetem Közegészségügyi Tanszéke), Takafumi Noguchi úr (felnőtt ápolás (akut), Dokkyo Orvostudományi Egyetem) és Dr. Keiko Nishida (Szülészeti és Nőgyógyászati Tanszék, Tsukubai Egyetem) felbecsülhetetlen értékű megjegyzésekért a rendszeres hetilap során kutatói értekezletek.