Metformin és berberin, két sokoldalú gyógyszer a gyakori anyagcsere-betegségek kezelésében

Haoran Wang

1 Gasztroenterológiai Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóintézete, Nanchang Egyetem első kórháza, Nanchang, Kína

Chen Zhu

1 Gasztroenterológiai Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóintézete, Nanchang Egyetem első kórháza, Nanchang, Kína

Ying Ying

2 Jiangxi Tumor Patogenezis és Molekuláris Patológia Tartományi Kulcslaboratórium, Kórélettani Tanszék, Általános Orvostudományi Iskola, Nanchang Egyetem, Nanchang, Kína

Lingyu Luo

1 Gasztroenterológiai Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóintézete, Nanchang Egyetem első kórháza, Nanchang, Kína

Deqiang Huang

1 Gasztroenterológiai Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóintézete, Nanchang Egyetem első kórháza, Nanchang, Kína

Zhijun Luo

2 Jiangxi Tumor Patogenezis és Molekuláris Patológia Tartományi Kulcslaboratórium, Kórélettani Tanszék, Általános Orvostudományi Iskola, Nanchang Egyetem, Nanchang, Kína

3 Biokémiai Tanszék, Bostoni Egyetem Orvostudományi Kar, Boston, MA, USA

Absztrakt

A metformint több évszázadon át alkalmazták glükózcsökkentő gyógyszerként, és ma már a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) első vonalbeli gyógyszereként alkalmazzák. Amióta felfedezték, hogy aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt (AMPK) és csökkenti a rák kockázatát, a metformin nagy figyelmet szentelt. Egy másik gyógyszer, a berberin, amelyet a berberis vulgaris L.-ből (gyökér) nyertek, ősi növényi gyógyszer volt a hasmenés kezelésében. A folyamatban lévő kísérleti és klinikai vizsgálatok megvilágították a berberin nagy potenciálját a glükóz és lipid homeosztázis, a rák növekedésének és gyulladásának szabályozásában. Ezenkívül a berberin lipidcsökkentő hatása összehasonlítható a hagyományos lipid gyógyszerekkel, de alacsony toxicitású. Ezért itt az ideje, hogy a berberin jótékony hatásait terápiás gyakorlattá alakítsuk. A metforminnak és a berberinnek az eltérő felépítés ellenére sok vonása van a cselekvésekben, és mindkettő kiváló gyógyszer lehet a T2DM, az elhízás, a szívbetegségek, a daganat és a gyulladás kezelésében. Mivel ezek a rendellenességek gyakran kapcsolódnak egymáshoz, és közös patogén tényezőket tartalmaznak, amelyeket a két gyógyszer megcélozhat, cselekedeteik megértése indokolttá teheti klinikai felhasználásuk bővítését.

BEVEZETÉS

A metformin felfedezése a 17. századra nyúlik vissza. A francia orgona néven is ismert Galega officinalis L.-t növényi gyógymódként a cukorbetegség okozta intenzív vizelés enyhítésére használták a középkorban [1]. A guanidokban gazdag francia lila és esszenciális vegyületek vannak a vércukorszint csökkentésében, ami három biguanid, a metformin, a fenformn és a buformin kifejlődéséhez vezetett (1. ábra). Közülük a metformint találták a leghasznosabb gyógyszernek alacsony toxicitása miatt. Először 1922-ben szintetizálták, de az 1950-es évekig Európában, az FDA pedig az USA-ban 1994-ben engedélyezte a cukorbetegség kezelésére [2]. A fenformint és a buformint az 1970-es években elvetették olyan elviselhetetlen mellékhatások miatt, mint a tejsavas acidózis magas gyakorisága és a megnövekedett mortalitás. Az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya (UKPDS) kimutatta, hogy a metformin az egyetlen orális anti-hiperglikémiás szer, amely csökkenti a makrovaszkuláris szövődményeket a T2DM-ben szenvedő betegeknél [3]. További klinikai vizsgálatok és gyakorlat javasolta a T2DM első vonalbeli gyógyszereként. Sőt, kiterjesztették más betegségek, például elhízás és daganatok kezelésére is.

A berberint a kínai és az ayurvédikus orvoslásban Kr.e. 3000 körül használták (ábra (1. ábra). 1). A növényi borbolya (berberis vulgaris) növényi gyógyszer volt a hasmenés [4] és a vérhas kezelésében [5]. Ezután alkotórészeit extrahálták, amelyek közül a berberin volt a legaktívabb alkaloid [6]. A berberin a protoberberinek szerkezeti osztályába tartozik, és más növényfajok kérgében is jelen van, beleértve a Hydrastis Canadensis L., a Coptis chinensis Franch, az Arcangelisia flava (L.) Meer., A B. aquifolium Pursh. és B. aristata D.C. [7], bár a berberin extrakciós tisztasága növényenként változó. Napjainkig a berberint vény nélkül kapható gyógyszerként használták hasmenés, vérhas, szájgyulladás [8] és májgyulladás klinikáin. Számos kutatást végeztek annak egyéb farmakológiai és terápiás hatásainak feltárására, különös tekintettel a T2DM-re, a lipid-anyagcserére és a tumorra.

Napjainkban a cukorbetegség az egyik leggyakoribb közegészségügyi kérdéssé vált a szövődmények okozta megnövekedett prevalencia, morbiditás és halálozás miatt [10]. Hatalmas erőfeszítéseket tettek az alacsony toxicitású hatékony szerek azonosítására. Bár számos tanulmány kimutatta, hogy a berberin a metforminhoz hasonlóan hipoglikémiás hatást fejt ki, a cukorbetegség kezelésében még nem használták széles körben. Ezenkívül mindkét gyógyszer potenciálja az elhízásban és a daganatok kezelésében rengeteg kutatási érdeklődést váltott ki. Ezért ebben az áttekintésben összefoglaljuk a cselekvésük mechanizmusainak tanulmányozásában elért közelmúltbeli előrehaladást, és összehasonlítjuk hasznosságukat számos gyakori és összefüggő betegség, például cukorbetegség, elhízás, szív- és érrendszeri betegségek, daganatok, valamint gyulladások kezelésében.

DIABETIKUS ELLENI AKCIÓ

A metformin elnyomja a máj glükóztermelését és stimulálja a glükóz felvételét az izomban és a zsírban, ami javítja a hiperglikémiát és a hiperlipidémiát, és enyhíti az alkoholmentes zsírmájbetegséget (NAFLD) [17–19]. A perifériás szövetekben az inzulinérzékenység fokozása mellett a metformin megvédi a β-szigeteket a lipotoxicitástól és a glükotoxicitástól az inzulin szekréció helyreállítása érdekében [20, 21]. A metformin első azonosított célja az 5′-AMP-aktivált protein-kináz (AMPK), bár egyes hatásokról a jelentések szerint AMPK-független mechanizmusok közvetítik [22–24].

A berberin T2DM-re gyakorolt hatásáról először 1986-ban számoltak be [25, 26]. Yin és mtsai összehasonlították a berberin és a metformin hatásait [27]. Egy három hónapos vizsgálat során 36 T2DM-es beteget véletlenszerűen osztottak be berberin vagy metformin alkalmazásával. Megállapították, hogy a berberin hipoglikémiás hatása összehasonlítható a metforminéval. A hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintje a vizsgálat végén 7,5% -kal, 6,9% -kal és 11,1% -kal csökkent. Hasonló eredményekről számoltak be Zhang és munkatársai klinikai tanulmányában [28]. 21 klinikai vizsgálat metaanalízise feltárta, hogy a berberinnek terápiás hatása van a T2DM-re, a hiperlipidémiára és a magas vérnyomásra, összehasonlítva más terápiás rendszerekkel [29]. Tanulmányok azt mutatták, hogy a metforminhoz hasonlóan a berberin is számos effektor szabályozásával látja el funkcióit, beleértve az AMPK, MAPK, PKC, PPARα, PPARγ [28, 30]. Figyelemre méltó, hogy az AMPK aktiválásával a berberin a glükoneogén enzimek (foszfoenol-piruvát-karboxil-kináz és a glükóz-6-foszfatáz) csökkentésével szabályozhatja az izom, a máj és a zsír zsír glükózfelvételét, és gátolhatja a máj glükoneogenezisét [31].

ELHÍZSÁG ELLENI

A metformin testtömegre és NAFLD-re gyakorolt hatását számos vizsgálatban felmérték, meggyőző eredményekkel. A T2MD-ben és elhízásban szenvedő betegeken végzett 10 éves nyomonkövetési vizsgálat a metforminnal kezelt csoportokban mérsékelt testsúlycsökkenést mutatott ki, összehasonlítva a placebóval [32]. Seifarth és munkatársai azonban a testtömeg csökkenését mutatták T2DM nélküli elhízott egyéneknél, amelyben a 6 hónapos metforminnal végzett kezelés 5,8 ± 7,0 kg átlagos súlyvesztést okozott, míg a kezeletlen kontrollcsoport átlagosan 0,8 ± 3,5 kg-ot gyarapított [33]. Le és Lomba [34] összefoglalta a metformin testtömegre és a NAFLD/NASH-ra gyakorolt hatására vonatkozó nyolc vizsgálat eredményeit, és nem mutatott következetes eredményt (50–50% -os szignifikancia és jelentéktelenség mellett), ami arra utal, hogy több tényezőt kell figyelembe venni a kísérleti tervek.

A berberin potenciális gyógyszer az elhízás kezelésére az adipognesis és a lipogenezis csökkentésével. Megállapították, hogy a berberinnel kezelt egerek zsugorodott adipocitákat tartalmaznak [35]. Ez az elhízás elleni aktivitás összhangban áll azzal a megállapítással, hogy a berberin szignifikánsan csökkentette a lipidcseppek méretét és számát a 3T3-L1 adipocitákban [36]. A Berberine hosszú távú testsúlycsökkentő hatását fejti ki az AMPK által közvetített ATGL expresszió fokozásával, ami növeli a trigliceridek bazális lipolízis állapotát az adipocitákban [36]. Ezenkívül a berberin gátló hatást mutat a preadipocyták proliferációjára és differenciálódására. A PPARγ az adipogenezis döntő transzkripciós tényezője, és a berberin gátolja az adipocita differenciálódást a PPARγ és a C/EBPα révén [37, 38].

A berberinről beszámoltak arról, hogy gátolja a koleszterin- és trigliceridszintézist HepG2 sejtekben, egy humán hepatoma sejtvonalban és primer hepatocitákban [39, 40]. A berberin NAFLD-re kifejtett gátló hatásának bizonyítékai a rágcsálók állatmodelljeiből származnak, amelyeket zsírdiéta indukál [41–46]. Emberekben nincs közvetlen bizonyíték a berberin NAFLD-re gyakorolt védőhatására, de egy közvetett klinikai vizsgálat szerint a berberin-kiegészítő elnyomhatja a NAFLD-t, mivel csökkenti az alanin és az aszpartát transzamináz szintjét a T2DM-ben szenvedő betegeknél [47].

KARDIOVASZKULÁRIS VÉDELEM HIPERLIPIDÉMIA SZERINTI KÁROK ELLEN

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a T2DM egyik legsúlyosabb szövődményévé váltak, ami a halálozás fontos tényezője. Így a T2DM-ben szenvedő betegek számára a kardiovaszkuláris védelem rendkívül fontos. 1998-ban az UKPDS kimutatta, hogy a metformin monoterápiája korrelál a CVD kockázatának csökkenésével a túlsúlyos T2DM betegeknél [48]. Vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin jelentősen csökkenti a szabad zsírsav-, triglicerid- és oldható vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (sVCAM-1) szintjét a testben, ami a CVD kockázatának csökkenését eredményezi [49]. Egy 7 éves nyomonkövetési vizsgálatban Xu és mtsai értékelték a metformin metabolitprofilokra és LDL-koleszterinre (LDL-c) gyakorolt hatását [50]. Az eredmények alacsonyabb LDL-c-szintet mutattak ki a metforminnal kezelt T2DM-es betegeknél, összehasonlítva más csoportokkal. A hiperlipidémia, különösen az LDL-c, bebizonyosodott, hogy a szívkoszorúér-betegségek kockázati tényezője [51]. Ezért a metformin csökkentheti a T2DM-mel komplikált koszorúér-betegségek kockázatát.

A berberin CVD-re gyakorolt jótékony hatásainak dokumentálása az 1980-as évekre nyúlik vissza [52]. A berberin intravénás infúziója 12, a digitalisra és a diuretikumra nem reagáló szívelégtelenségben szenvedő betegnél a perifériás rezisztencia akut csökkenéséhez és a szívindex növekedéséhez vezetett. Ez a megállapítás inspirálta a kutatók érdeklődését. Először arról számoltak be, hogy a berberin csökkenti az LDL-c-t, amely a CVD kockázati tényezője, azáltal, hogy felemelte az LDLR gén expresszióját és az LDLR mRNS stabilitását, és ezért növelte az LDLR által közvetített máj clearance-t [53, 54]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy idős hiperkoleszterinémiás betegeknél, akik statin-intoleránsak voltak, a berberin javíthatja a hiperkoleszterinémiát és a plazma LDL-c szintjét [55].

Daganatellenes tevékenység

(1) LKB1/AMPK/mTORC1 tengely. A PI3K/Akt gátolja a TSC1/TSC2-t, ami a Rheb-GTP és az mTOR aktivációjának növekedéséhez vezet. A metformin növeli az AMP szintjét, és ezáltal elősegíti az AMPK aktiválódását a T172 LKB1 foszforilezésén keresztül, amely foszforilezéssel viszont gátolja a raptor-t és aktiválja a RhSC számára GTPáz-aktiváló fehérjét, a TSC1/TSC2 komplexet, amelynek csúcspontja az mTORC1 gátlása. (2) A metformin és a berberin egyaránt gyengítheti az EMT-t. Ezenkívül a berberin aktiválja az AMPK-t a sejtfunkciók végrehajtására a metforminhoz hasonló mechanizmus révén.

Gyulladásgátló hatás

Az elhízáshoz kapcsolódó inzulinrezisztencia és a β-sejtek diszfunkciója súlyos gyulladást válthat ki [90]. A berberin az AMPK aktiválásával gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki a zsírszövetben, amelyet magas zsírtartalmú étrend vált ki. Az elhízást alacsony fokú krónikus gyulladásos állapot kíséri, amelyet a CD11c + makrofágok vagy a zsírszöveti makrofágok (ATM) és a neutrofilek beszivárgása jellemez [91–93]. Az ATM-ből felszabaduló IL-1β és IL-18 mint fő gyulladásos citokinek hozzájárulnak az elhízással összefüggő inzulinrezisztenciához. A berberin javítja az inzulinérzékenységet azáltal, hogy feljavítja az autofág szinteket a makrofágokban, és gátolja az ATM fenotípusos kapcsolását a CD11c + populáció csökkentése érdekében [94, 95]. Hasonlóképpen, a metformin képes csökkenteni a nitrogén-oxid, a prosztaglandin E2 és a proinflammatorikus citokinek (IL-1β, IL-6 és tumor nekrózis faktor (TNF) -α) termelését az NF-κB aktivációjának gátlásával a makrofágokban [96]. A berberin és a metformin gyulladáscsökkentő hatása gátolhatja a betegségek előrehaladását, ami jobb eredményeket hoz a betegek számára [97].

MECHANIZMUSOK A METFORMIN ÉS BERBERIN HATÁSAINAK ALAPJÁN

A berberinről kimutatták, hogy gátolja a mitokondriális légúti I komplexet, ami az AMP fokozódásához és az azt követő AMPK aktivációhoz vezethet [102]. Egy friss jelentés azonban azt mutatja, hogy a berberin blokkolja az I komplexet, ami az AMPK-tól független glükózfogyasztás és laktát-felszabadulás növekedéséhez vezet [103]. Ez felvet egy érdekes lehetőséget arra, hogy a berberin és a metformin hasonló mechanizmusok révén működhet az eltérő szerkezet és transzporterek ellenére. Mivel a légzési lánc gátlása stresszhelyzetet eredményez, a berberin vagy a metformin hozzáadása sejtes stresszválaszokat válthat ki, például a p38 és JNK útvonalak aktiválódását, amelyek függhetnek vagy függetlenek az AMPK aktivációjától. Nem zárhatjuk ki az ezen gyógyszerek által kiváltott extra mitokondriális eseményeket sem. Nem világos, hogy a metformin és a berberin minden cselekvést ugyanazon mechanizmusokon keresztül hajtanak végre, vagy egyesek hasonló és mások különböző mechanizmusokon keresztül.

FARMAKOKINETIKA

Megjegyzendő, hogy a metformin egyensúlyi koncentrációja a plazmában nagyon alacsony. Felnőtt T2DM betegben 1,5-2,5 g/nap (~ 30 mg/kg/nap) orális adagolással a plazmakoncentráció körülbelül 10 mM a plazmában [105]. Rágcsáló állatoknál általában az ötszörös injekciós dózis (150 mg/kg, i.p.) vagy az orális dózis 10-szerese (250-300 mg/kg) éri el az 5-10 mM-ot, ami hasonló hatásokat eredményez [116]. Ezek az alacsony koncentrációk aligha vezethetnek az AMPK akut aktiválódásához, bár a glükoneogenezis gátolt. Az egyik magyarázat az, hogy a metformin kation és lassan szállítja a mitokondriumokat, de ott felhalmozódik nagy koncentrációkban (100 (500-szoros, azaz 1 i.e.5 mM), ami elegendő az AMPK aktiválásához [116]. Ennek megfelelően az AMPK in vitro aktiválásához szükséges koncentrációk mM szinten vannak.

Az in vitro vizsgálatokban hatásos berberin-koncentrációk 10–100 mM között mozognak, ami ezerszer nagyobb, mint az embernél általában orálisan elfogyasztott mennyiség elérése [117]. A berberin gyengén oldódik vizes oldatban, és oldhatósága 37 ° C-on a pH-tól függ, amely a pH csökkenésével csökken és foszfátpufferben eléri a 9,69 ± 0,37 mM maximumot [118, 119]. A gyomor-bél traktusból alacsony hatékonysággal szívódik fel. Patkányokban a berberin maximális koncentrációja (Cm) 12 nM a 100 mg/kg per os orális beadást követően [120]. A Cm 50 nM 15 perc múlva patkányokban 25 mg/kg orális beadást követően, és a plazmakoncentráció gyorsan csökken 12 órán belül [121]. Emberben egyszeri 500 mg berberin adag orálisan 0,07 ± 0,01 nM-t generál a plazmában, míg a Cm 4,0 ± 2,0 nM a három hónapos 15 mg/kg krónikus adagolás után [122]. Az in vivo elért ilyen alacsony koncentrációk felvetik a kérdést, hogy vajon tudnak-e hatni. Lehetséges, hogy a berberin felhalmozódhat a sejtekben, a metforminhoz hasonlóan, az in vivo hatás elérése érdekében.

A berberin vérbe történő transzportjának alacsony hatékonyságát leginkább a gyenge orális biohasznosulás okozza, amelyet több tényező is meghatároz [123]. Először is, a gyógyszer önaggregációja csökkenti az oldhatóságot. A berberin hajlamos aggregálódni, különösen alacsony pH esetén, ami gyenge felszívódáshoz vezet a gyomorban és a felső vékonybélben [119]. Másodszor, a berberin permeabilitása alacsony [118]. Harmadszor, a berberin a bélben lévő P-glikoprotein által közvetített kiáramlás szubsztrátja, amely tovább korlátozza transzportját az abszorpciós irányban [124]. A berberin 80% -át a májban és a belekben metabolizálja a CYP2D6. Ezek együttesen meghatározzák a berberin szállításának nehézségeit. Ezért a hatékonyság növelése érdekében feltétlenül javítani kell a biológiai hozzáférhetőséget a gyógyszer szerkezetének módosításával vagy az adalékanyagokkal való áteresztés fokozásával.

LEENDŐ

KÖVETKEZTETÉSEK

A metforminnak és a berberinnek az eltérő felépítés ellenére sok szempontja van a cselekvésekben és a mechanizmusokban. Míg a metformin az első vonalbeli antidiabetikus gyógyszer, a berberint nem használják széles körben a T2DM és a MetS kezelésében nyugati országokban, bár ez nem vényköteles gyógyszer, és a kísérleti vizsgálatok ígéretes eredményeket mutatnak. Kevés tanulmány hasonlítja össze közvetlenül a metformin és a berberin hatékonyságát a T2DM és a MetS kezelésében. Mivel a berberin mellékhatásai tolerálhatók és ellenőrizhetők (általában a gyomor-bélrendszeri kényelmetlenségek), e két gyógyszer összehasonlítására irányuló klinikai vizsgálatok mindenképpen megvalósíthatók. Remélhetőleg a közeljövőben további klinikai vizsgálatokat végeznek a berberin használatával kapcsolatban.

Rövidítések

AMPK	AMP-aktivált protein-kináz
ATM	zsírszöveti makrofágok
EMT	hám- és mezenhimális átmenet
HbA1c	hemoglobin A1c
IL-1b	interleukin-1b
IL-6	interleukin-6
LDLR	alacsony sűrűségű lipoprotein receptor
LKB1	máj kináz B1
TÉRKÉP	mitogén-aktivált protein-kináz
TÁRS	többféle gyógyszer és toxin extrudálása
MetS	metabolikus szindróma
mTOR	a rapamicin emlős célpontja
NAFLD	alkoholmentes zsír májbetegség
NASH	alkoholmentes steatohepatitis
NF-κB	nukleáris faktor-kappa B
OKTÓBER	szerves kationszállító
PCSK9	proprotein konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin
PKC	protein-kináz
PPARy	a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor
RARβ	retinsav receptor béta
T2DM	2-es típusú cukorbetegség
TSC1	gumós szklerózis komplex
TSC2	gumós szklerózis komplex
UKPDS	az Egyesült Királyság prospektív diabétesz tanulmánya

Lábjegyzetek

Szerzői hozzájárulások

A HRW és a CZ többnyire kéziratot írt, YY és YL hozzájárult az íráshoz és a szerkesztéshez. DH és ZL megbizonyosodott arról, hogy az idézett információk és irodalom pontosak, és felelősek voltak a végső írásért és szerkesztésért.

ÖSSZEFÉRHETETLENSÉG

FINANSZÍROZÁS

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (31660332, 81572753, 31460304 és 81460374) és a Jiangxi Vállalkozói és Innovációs Modellközpont támogatásával támogatta a Jiangxi Külügyi Szakértői Iroda.