Metformin: Jelenlegi ismeretek

Hamid Nasri

Nefrológiai Tanszék, Nefropatológiai Osztály, Iszfahán Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Mahmoud Rafieian-Kopaei

1 Orvosi növények kutatóközpontja, Shahrekord Orvostudományi Egyetem, Shahrekord, Irán

Absztrakt

A cukorbetegség az anyagcsere-rendellenességek egy csoportja, amelyben a vércukorszint meghaladja a normális szintet, az inzulin felszabadulásának elégtelensége vagy a sejtek inzulinra adott nem megfelelő reakciója miatt, ami magas vérnyomást eredményez. Az ebből eredő hiperglikémia súlyos szövődményeket okoz. A metformin gyógyszer kimutatta, hogy megakadályozza a cukorbetegséget olyan embereknél, akiknek nagy a kockázata és csökkentik a diabéteszes szövődmények nagy részét. A metforminról szóló legfrissebb jelentések nemcsak néhány következményt jeleznek, például renoprotektív tulajdonságokat javasoltak a metforminra, de egyes jelentések azt a káros hatásait is jelzik, amelyek elhanyagolhatóak, ha figyelembe vesszük az előnyeit. Célul tűztük ki a metformin új következményeinek áttekintését, és a nemrégiben megjelent cikkekre hivatkozva megvitatjuk a metformin alkalmazásával kapcsolatos aggályokat.

BEVEZETÉS

ÚJ ÉS RÉGI VONZATOK ÉS A CSELEKVÉS MECHANIZMUSAI

Diabetes mellitus

A metformint elsősorban a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére használják, különösen elhízott betegeknél. A metforminról kimutatták, hogy harminc százalékkal csökkenti a cukorbetegség mortalitását és szövődményeit az inzulinhoz, glibenklamidhoz és klórpropamidhoz képest [5].

A metformin számos különböző mechanizmus révén csökkenti a szérum glükózszintjét, nevezetesen nem hasnyálmirigy-mechanizmusok révén, anélkül, hogy fokozná az inzulinszekréciót. Növeli az inzulin hatását; ezért „inzulin-szenzibilizálónak” nevezik. A metformin elnyomja a máj endogén glükóztermelését is, ami elsősorban a glükoneogenezis sebességének csökkenésének és a glikogenolízisre gyakorolt csekély hatásnak köszönhető. Ezenkívül a metformin aktiválja az adenozin-monofoszfát-kináz (AMPK) enzimet, ami a máj glükoneogenezisében és glikogénszintézisében szerepet játszó kulcsfontosságú enzimek gátlását eredményezi, miközben serkenti az izmok inzulinjelzését és glükóztranszportját. Az AMPK szabályozza a sejtek és a szervek anyagcseréjét, és a máj energia esetleges csökkenését az AMPK aktiválásához vezet. Ez a tanulmány bizonyos mértékben a metformin máj glükoneogenezisre gyakorolt hatásának mechanizmusát magyarázta meg. [6,7]

Ezenkívül a metformin növeli a perifériás glükóz elhelyezkedését, amely nagyrészt a fokozott nem oxidatív glükóz vázizomba történő elhelyezéséből adódik. Általában nem okoz hipoglikémiát, és ezt egyedülálló antidiabetikus gyógyszernek kell tekinteni. [8]

A cukorbetegség metforminnal történő kezelése kisebb súlygyarapodással jár, mint az inzulin és a szulfonilureák. A súlygyarapodás hozzájárul a jobb glükózkontrollhoz. Egy tanulmány kimutatta, hogy egy 10 éves kezelési időszak alatt a metforminnal kezelt betegek körülbelül 1 kg-ot, a glibenklamiddal kezelt betegek körülbelül 3 kg-ot, az inzulinnal kezelt betegek pedig 6 kg-ot híztak. [9 ]

Pre-diabetes

A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának esélye csökkenhet a betegség kockázatának kitett embereknél; a fogyókúra és az intenzív testmozgás azonban lényegesen jobban működhet erre a célra. Az Egyesült Államokban végzett nagy tanulmányban a résztvevők placebót, életmódbeli beavatkozást vagy metformint kaptak, és három évig követték őket. Az életmód módosítása magában foglalta a 16 órás edzést a testmozgásról és a fogyókúráról, majd havi foglalkozásokat követett az egyének számára a testtömeg 7% -os csökkentése céljából. Az ebbe a csoportba tartozó betegek körülbelül 150 percig/hétig fizikai tevékenységet folytattak. A diabetes mellitus előfordulása ebben a csoportban 58%, a metformin csoportban 31% volt. Tíz év után a betegség előfordulása 34% -kal volt alacsonyabb a diétázó és testedző betegeknél, és 18% -kal a metformin csoportban. [10]

Gesztációs cukorbetegség

Számos vizsgálat azt sugallta, hogy a metformin ugyanolyan biztonságos és hatékony, mint az inzulin a terhességi cukorbetegség kezelésében [11], és felvetették, hogy azok az anyák, akik inzulin helyett metformint alkalmaztak, egészségesebbek lehetnek az újszülöttkori időszakban. [12] A metformin mind a gyermekek, mind az anyák hosszú távú biztonságosságáról azonban továbbra sem állnak rendelkezésre bizonyítékok [13].

Policisztás petefészek szindróma

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) gyakran társul az inzulinrezisztenciával, és 1994 óta a metformint javasolják a PCOS kezelésére. [14] 2004-ben az Országos Egészségügyi és Klinikai Kiválósági Intézet ajánlott metformint felírni PCOS-os és 25 feletti testtömegindexű nők számára anovulációra és meddőségre, ha más terápiák nem hoztak elfogadható eredményt. [15] Számos későbbi áttekintés azonban nem mutatott ígéretes eredményeket, és nem javasolta tovább, vagy legalábbis első vonalbeli gyógyszerként, [16] kivéve a glükóz intoleranciában szenvedő nőket [17]. Az irányelvek általában a klomifént javasolják az első kezelésnek, és az életmód módosítását javasolják a gyógyszeres terápiától függetlenül.

A klomifén és a metformin összehasonlító vizsgálatait alkalmazó szisztematikus áttekintés azonos eredményeket hozott a meddőségre vonatkozóan [18], és egy BMJ szerkesztőségi javaslat szerint a metformint kell második választásként használni, ha a klomifén-kezelés sikertelen. [19] Ezenkívül egy 27 klinikai vizsgálatból álló átfogó értékelés azt találta, hogy a metformin nem jár együtt az élveszületések számának növekedésével; javította azonban az ovuláció arányát, különösen, ha klomifennel kombinálva alkalmazták. [20]

Továbbá egy áttekintés a metformint javasolta első választásnak az inzulinrezisztenciára, a hirsutizmusra, az anovulációra és az elhízásra gyakorolt pozitív hatások miatt, amelyekhez gyakran társul a policisztás petefészek szindróma. [21]

A különböző próbatervek lehetnek az ellentmondásos eredmények oka. Például, ha a terhesség helyett az élő születési arányt vesszük figyelembe, a végpont elfogulhatott néhány vizsgálatot a metforminnal szemben. [22] Egy másik magyarázat az, hogy a metformin különböző populációkban eltérő hatékonyságú lehet.

Rákvédelem

Egy nagy esettanulmány-vizsgálat szerint a metformin megvédheti a betegeket a hasnyálmirigyráktól. Ebben a vizsgálatban a hasnyálmirigyrák kockázata a metformin csoportban 62% -kal alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban, akik nem használtak metformint. A szulfonilureákkal vagy inzulinnal rendelkező résztvevőknél a hasnyálmirigy-rák kockázata 2,5-szeres, és ötször nagyobb volt, mint a placebo csoportban. [23] Számos tanulmány azt sugallta, hogy a metformint használó cukorbetegek csökkenthetik a rák kockázatát, összehasonlítva más antidiabetikus gyógyszereket használókkal. [24,25] Az eredményeket azonban kontrollált vizsgálatokban kell megerősíteni. [26]

A metformin erőteljes antiproliferatív hatást mutatott a vastagbél, hasnyálmirigy, emlő, petefészek, prosztata és tüdőrák sejtjeire. A preklinikai vizsgálatok megbízható daganatellenes hatásokat is kimutattak különböző állatmodellekben. Egy klinikai vizsgálat jótékony hatást mutatott a vastagbél- és emlőrákban. [27]

A cselekvés mechanizmusa nem világos. Más antidiabetikus gyógyszerek nem mutatták ugyanazt a rákellenes aktivitást; ezért a metformin rákellenes hatása nem lehet összefüggésben a gyógyszer antidiabetikus aktivitásával. A metformin antioxidáns aktivitással rendelkezik. [28] Az antioxidánsoknak számos jótékony hatásuk van, mint például rákellenes, [29,30,31,32] antidiabétesz [33] és antiatherosclerosis [34,35] tulajdonságok. Ezért a metformin néhány jótékony hatása összefüggésben lehet antioxidáns aktivitásával.

HIV-asszociált cukorbetegség

Néhány antiretrovirális gyógyszer HIV-fertőzésben való alkalmazását összefüggésbe hozták glükóz toleranciával, inzulinrezisztenciával, hiperinsulinémiával és 2-es típusú diabetes mellitusszal. Alacsony HDL-t, hipertrigliceridémiát és magas kardiovaszkuláris betegségek kockázatát jelentették ezeknél a betegeknél. Ezek az anyagcsere-változások gyakran társulnak a szubkután zsírvesztéssel és a zsigeri zsír megnövekedésével. [36,37]

A proteáz inhibitorokkal végzett antiretrovirális terápiák gátolják a glükóz transzporter (GLUT) -4 által közvetített glükóz transzportot. [38] Valószínűleg részben felelősek az inzulinrezisztenciaért és a testösszetétel változásáért a HIV-fertőzött betegeknél. Kimutatták, hogy a metformin csökkenti a zsigeri zsírosságot és az inzulinrezisztenciát 8 hetes gyógyszeres kezelés után napi 850 mg-os dózisban, napi háromszor. [39]

Nefrotoxicitás megelőzése

A legújabb vizsgálatok szerint a metforminnak terápiás vagy renoprotektív hatása lehet a nefrotoxikus szerekkel szemben. csökkenti az albuminuria cukorbetegségben szenvedő betegeknél. [41,42,43,44] Azonban ezeken a hatásokon túlmutató pontos mechanizmus még mindig nem ismert. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin terápiás hatását a szövetekben az adenozin-monofoszfát (AMP) által aktivált kinázra gyakorolt hatása közvetíti. [43,44,45,46,47,48] Különböző vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin képes csökkenteni az intracelluláris reaktív oxigénfajok (ROS). [45,46,47,48,49] Az oxidatív stressz szabályozásával és a vese tubulusok biokémiai elváltozásainak helyreállításával védi a tubulus sérüléseket. A metformin diabéteszes nephropathiában is megvédheti a podocytákat. [47,48,49,50,51]

Különböző tanulmányok kimutatták, hogy a metformin AMPK-aktivációja másodlagos a mitokondriumokra, mint elsődleges célra gyakorolt hatása miatt. [52] A legújabb vizsgálatok kimutatták a metformin közvetlen vagy közvetített mitokondriális hatását. [53] Ha a metformint önmagában alkalmazzák, jótékony hatása a mitokondriális légzés enyhe gátlásának tudható be. [54,55]

A mitokondriumok hatása a programozott sejtpusztulásban általában az apoptotikus szignálmolekulák felszabadulásával jár. [56] Ezenkívül a mitokondrium által termelt ROS is sejtdegradációhoz vezethet [57].

A mitokondriumok a ROS-generáció egyik legfontosabb sejtforrásaként [50] és számos szöveti patológiával járnak, amelyek oxidatív stresszt váltanak ki. [58,59] Ezek a megállapítások megmutathatják a mitokondriumok kritikus szerepét ezekben a körülményekben. [58, 59]

Az aminoglikozidok és a legtöbb egyéb renotoxikus szer nefrotoxicitását a ROS-nak tulajdonítják. [60] Bizonyos körülmények között az intracelluláris ROS elérheti a toxikus szintet, ami oxidatív károsodást és a szerv hibás működését eredményezheti. [54]

Vizsgálatot végeztünk hím Wistar patkányokon, hogy teszteljük a metformin potenciális tulajdonságait a vese megvédésében a gentamicin által kiváltott akut veseelégtelenségtől, és hogy az akut veseelégtelenségben a metforminnal való kezelés elhalasztásával hasonló előnyökkel járjon, mint patkányokban a gentamicin nephrotoxicitása. . [61] A metforminnak nemcsak megelőző hatása volt, hanem enyhítő hatása is volt a gentamicin nefrotoxicitása ellen. Ennélfogva előnyös lehet e gyógyszerrel kezelt betegeknél. [49]

A metformin a patkányok egyoldalú ischaemia-reperfúzióját követően is kedvező hatást gyakorolt a vesefunkcióra és a szerkezetre [62]. A tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy a metformin az endotheliális nitrogén-oxid-szintáz és az AMPK aktiválásával szövetvédelmet mutat. [61]

Különböző tanulmányok kimutatták, hogy a ROS-túltermelés lehet a legfontosabb kiinduló esemény, amely a cukorbetegség szövődményeinek kialakulását okozza. [63] A hiperglikémiát és a diabéteszes nephropathiát okozó mechanizmusok azonban nincsenek tisztázva. [64] Kimutatták, hogy az oxidatív stressz hatással lehet a nukleinsavakra, ezáltal módosítva a DNS bázisait. Amikor a DNS károsodik, az érintett sejtek olyan reakciót indítanak, mint a sejtciklus késleltetése, a DNS-helyreállítás vagy az apoptózis indukciója. Az oxidatív stressz által kiváltott ROS-sejtek sejthalált okoznak. [65] Az apoptózis szerepet játszik a diabéteszes nephropathia patogenezisében. A ROS az apoptózis induktora különféle sejttípusokban, beleértve a podocitákat is. [66]

A metformin képes helyreállítani a cukorbeteg patkányok podocytáit, és a diabétesz okozta podocyták vesztesége a diabéteszes nephropathiában gyengítette a ROS-t. [67] A podocita apoptózis fokozott albuminuriával jár. Az AMPK foszforilációja csökkent a cukorbeteg patkányok veséjében. Ezért a metformin a vese oxidatív stresszének javításával fejtheti ki hatásainak egy részét. [67] Ezek az eredmények összhangban vannak más olyan vizsgálatokkal, amelyek a metformin jótékony antioxidáns tulajdonságait mutatják cukorbeteg patkányokban. [68]

Ezek az eredmények ösztönözhetik a metformin és a nefrotoxikus gyógyszerek klinikai alkalmazását, valamint a diabéteszes nephropathia megelőzésére.

Mellékhatások

A metforminnak nincs jelentős káros hatása; azonban tejsavas acidózisnak nevezett súlyos állapotot okozhat a következő tünetekkel: Szédülés, súlyos álmosság, izomfájdalom, fáradtság, hidegrázás, kék/hideg bőr, gyors/nehéz légzés, lassú/szabálytalan szívverés, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger vagy hányás. [1,41,43,69]

A tejsavas acidózis általában a gyógyszer túladagolása vagy bizonyos ellenjavallt állapotok esetén következik be. Nagyobb valószínűséggel fordul elő bizonyos betegségekben, köztük súlyos fertőzésben, máj- vagy vesebetegségben, nemrégiben végzett műtétben, olyan állapotokban, amelyek alacsony oxigénszintet okoznak a vérben vagy rossz vérkeringést okoznak (például közelmúltbeli stroke, pangásos szívelégtelenség), közelmúltbeli szívroham), erős alkoholfogyasztás, kiszáradás, röntgen vagy pásztázó eljárások, amelyek injekciós jódozott kontrasztot igényelnek, és 80 évnél idősebbek. [1,41,43,70]

Hányinger, hányás, gyomorpanaszok, hasmenés, gyengeség vagy fémes íz jelentkezhet a szájban.

A metformin általában nem okoz hipoglikémiát; alacsony vércukorszint azonban előfordulhat, ha ezt a gyógyszert más antidiabetikus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. A hipoglikémia nagyobb eséllyel fordul elő nehéz testmozgás, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás vagy elegendő kalória fogyasztása nélkül.

A hiperglikémia tünetei: polydipsia, polyuria, gyors légzés, kipirulás, zavartság, álmosság és gyümölcsös lehelet. [1,41,43,71,72]

A gyógyszerre gyakorolt súlyos allergiás reakció ritka; azonban ez a termék inaktív összetevőket tartalmazhat, amelyek allergiás reakciókat vagy más problémákat okozhatnak. A magas láz, hasmenés, hányás, vizelethajtók vagy túlzott izzadás dehidrációt okozhat, és növelheti a tejsavas acidózis kockázatát. Az idősebb felnőtteknél nagyobb a kockázata olyan mellékhatásoknak, mint az alacsony vércukorszint vagy a tejsavas acidózis. [1,41,43,62,71]

A gyomor-bélrendszeri intolerancia az egyik leggyakrabban előforduló, és a tejsavas acidózis ritka, de súlyos káros hatásokat okoz. [73,74] A miokardiális infarktus (MI) előfordulása szintén fontos esemény, de a metforminnál kevésbé észlelhető a szulfonilureás szerekkel összehasonlítva. 75] A metformin által kiváltott tejsavas acidózis ritka, de fontos és végzetes mellékhatás.

Egy populációalapú vizsgálat kimutatta, hogy a metformint felírt betegek körülbelül egynegyedének ellenjavallata volt. Az ellenjavallatok azonban ritkán eredményezték a metformin használatának leállítását. [76] Ezeket az adatokat számos más tanulmány is megerősítette különböző országokban. [77,78]

Ezenkívül egy nemrégiben készült, 347 megfigyeléses kohorszos és prospektív összehasonlító vizsgálaton alapuló áttekintő cikkben nem számoltak be arról, hogy a metformin más antihiperglikémiás gyógyszerekkel összehasonlítva a laktát szintjének emelkedésével vagy a tejsavas acidózis fokozott kockázatával járna. [7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57, 58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79] Meg kell jegyezni, hogy ebben a jelentésben az összes klinikai vizsgálat kizárta a kockázati betegeket. Ezért a forgatókönyv meglehetősen eltérő lehet a valós népességben.

Egy 19 691 2-es típusú diabetes mellitus (DM) vizsgálati mintában, amelyben megállapított aterotrombózisban szenvedő betegek vettek részt a vizsgálatban, a kétéves halálozási arány szignifikánsan alacsonyabb volt a metforminnal kezelt betegeknél, mint a nem metforminnal kezelt betegeknél. [80,81]

Ezért szükséges lehet a metformin alkalmazása ellenjavallatainak felsorolása.

Tekintettel azonban a stabil veseelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség és/vagy a szívkoszorúér-betegség magas prevalenciájára idős betegeknél, a metformin-kezelés előny-kockázat egyensúlya különösen fontos, és még mindig szükség van értékesebb adatokra, amelyek különösen az idős népesség szempontjából relevánsak. Ebben a tekintetben az előny/kockázat arányra van szükség a veszélyeztetett betegek nélkülözése nélkül.

METFORMIN A TERHESSÉG ÉS A SZoptatás ideje alatt

Kimutatták, hogy a terhesség terhességi szakaszban megváltoztathatja a gyógyszert metabolizáló enzimek és a gyógyszer transzporterek funkcióját. Számos máj-citokróm P450 enzim, például a CYP2D6 és a CYP3A4 aktivitása fokozódik, míg egyesek, például a CYP1A2 aktivitása csökkenhet. Néhány vese-transzporter aktivitása, beleértve az organikus kation-transzportert és a P-glikoproteint, nő a terhesség alatt. Azonban továbbra is jelentős hiányosságok vannak a gyógyszer-anyagcsere és az érintett transzportgének spektrumának megértésében, a gesztációs korfüggő változásokban a kódolt gyógyszer-metabolizáló és -transzportáló folyamatok aktivitásában, valamint a terhesség okozta változások mechanizmusában. [52,82]

A metformin farmakokinetikáját a terhesség is befolyásolja, amely összefügg a vesefiltráció és a nettó tubuláris transzport változásával, ami nagyjából megbecsülhető a kreatinin-clearance alkalmazásával. Szüléskor a magzat változó metformin-koncentrációnak van kitéve, elhanyagolhatótól olyan magasig, mint az anyai koncentráció. Azonban az anyatejjel történő csecsemők metforminnak való kitettsége alacsony. [83]

KÖVETKEZTETÉS

A metformin a biguanidok osztályába eső orális antidiabetikus gyógyszer a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, különösen túlsúlyos és elhízott embereknél, valamint normál veseműködésűeknél.

A metforminnak számos előnye van a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, beleértve a csökkent hiperinsulinémiát, a súlycsökkenést, a fokozott fibrinolízist, a jobb lipidprofilokat és a fokozott endotheliális funkciót.

Bár a metformin cukorbetegségben történő alkalmazásának vannak biztonsági aggályai, előnyei és a legfrissebb eredmények azt mutatják, hogy a metforminnal végzett nefrotoxikus szerek elleni nephroprotektív aktivitás és a közelmúltbeli jó biztonsági eredményei arra késztették a kutatókat, hogy egyre inkább figyelembe vegyék ennek a gyógyszernek az inzulinrezisztens alkalmazását állapítja meg még a hiperglikémia kialakulása előtt.

A SZERZŐK HOZZÁJÁRULÁSAI

Minden szerző hozzájárult a tanulmány megtervezéséhez. Mindketten segítettek a kézirat első tervezetének elkészítésében vagy kritikus felülvizsgálatában a fontos szellemi tartalom szempontjából. Elolvasták és elfogadták a kézirat tartalmát, és megerősítették a munka bármely részének pontosságát vagy integritását.

Lábjegyzetek

A támogatás forrása: Nulla

Összeférhetetlenség: Egyik sem nyilatkozott.