Mi a legjobb méretleíró az elhízottaknál végzett farmakokinetikai vizsgálatokhoz?

Absztrakt

Háttér

Felmerült, hogy a nyugati országokban az elhízás szintje eléri a járvány mértékét, az Egyesült Államok, az Egyesült Királyság és Ausztrália 20% körüli gyakoriságot mutat a felnőtteknél [1]. Az elhízás növekvő prevalenciája kíséri a krónikus betegségállapotok, például a depresszió, a magas vérnyomás, a dyslipidaemia, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri megbetegedések, az osteoarthritis és egyes rákos megbetegedések megfelelő növekedését [2–4]. Az elhízás jelenlegi meghatározása az Egészségügyi Világszervezet (WHO) [5] szerint egy testtömeg-index (BMI) = 30 kg m −2, amelyet a testtömeg-index alatt tárgyalunk tovább.

vizsgálatokhoz

Az elhízott populációban számos farmakokinetikai vizsgálatot végeztek ennek az információhiánynak a leküzdésére, amelyeket Cheymol 1993-ban [12] és 2000-ben [13] felülvizsgált. Ez a kézirat tartalmazza a Cheymol által áttekintett tanulmányokat (és az újabb, hasonló jellegű tanulmányokat) annak érdekében, hogy azonosítsák a méretleíró előnyben részesítésének bármely általános jellegét, amely segít megmagyarázni az elhízott populáció farmakokinetikai paramétereinek változékonyságát. Kezdetben megvizsgáljuk, hogy a különböző méretleírók miért és hogyan alakultak (lásd: A méret leírása), ezt követi a farmakokinetikai vizsgálatokban alkalmazott módszertan összefoglalása, amelyek az elhízás méretleíróival foglalkoztak (Az elhízás hatásának értékelésére használt módszerek). Ezután összefoglaljuk az elhízásban végzett kvantitatív farmakokinetikai vizsgálatokat (Influenciális méretleírók), majd általános következtetéseket.

A méret leírása

Asztal 1

A farmakokinetikai vizsgálatokban használt méretleírók

Tárgyi demográfia, ahonnan a méretleíró származik Méretleíró Formula Súly - kg átlag ± SD (tartomány) Magasság - m átlag ± SD (tartomány)
Testtömeg-index (BMI), kg m −2 Hímek = 7426 [15]
TBW/HT (m) 2 69,5 ± 10,5 * 1,69 ± 0,062 *
Testfelület (BSA), m 2 Férfi/nő = 43 [17]
TBW 0,425 × HT (cm) 0,725 × 0,00718452,4 ± 18,5 (6,27 - 93,0)1,61 ± 0,204 (0,782 - 1,87)
[19]
Ideális testtömeg (IBW), kg Hímek [26]
A keret méretétől és magasságától függő táblák(29,5–156)(1,47–2,01)
Nőstények [26]
Devines becslés = 45,4 + 0,89 × (HT (cm) - 152,4) + 4,5 (ha férfi) [28](29,5–156)(1,37–1,91)
Zsírmentes tömeg (FFM), kg Hímek = 24 [36]
Férfiak esetében 0,285 × TBW + 12,1 × HT (m) 280,3 ± 22,0 (43,5–126)1,72 ± 0,07 (1,57–1,86)
Nőstények = 104 [36]
Nőstények esetében 0,287 × TBW + 9,74 × HT (m) 291,7 ± 19,5 (42,3 - 133,5)1,63 ± 0,07 (1,44 - 1,79)
Sovány testtömeg (HBW), kg Hímek = 89
1,1 × TBW - 0,0128 × BMI × TBW férfiaknál68,0 ± 9,86 (47,2 - 92,3) [49] NR
71,8 ± 17,1 (36,4 - 122) [30]
68,0 (57,0 - 81,2) [50]
Nőstények = 44
1,07 × TBW - 0,0148 × BMI × TBW nőstényeknél54,7 ± 7,12 (45,4 - 62,4) [49]
64,7 ± 23,5 (32,3 - 108) [30]NR
57,0 (44,4 - 68,3) [50]
Megállapított testtömeg (ABW), kg Hímek = 24, nőstények = 24
IBW + CF × (TBW - IBW) CF = 0,4 korrekciós tényező Gentamicin
Elhízott = 138,3 ± 15,2
Normál = 73,2 ± 7,5
Amikacin
Elhízott = 151,1 ± 17,2
Normál = 71,0 ± 8,5
Tobramicin
Elhízott = 147,3 ± 16,3
Normál = 72,4 ± 4,2
Százalék IBM (% IBW),%N/A [42]
Tárgyi demográfia, ahonnan a méretleíró származik Súly - kgMagasság - m
Méret diszkriptor Képlet átlag ± SD (tartomány)átlag ± (tartomány)
Előre jelzett normál súly (PNWT), kg Hímek = 1226 [10]
1,57 × TBW - 0,0183 × BMI × TBW - 10,5 férfi esetén72,7 ± 11,9 (36,0 - 112)1,72 ± 7,88 (1,47–1,96)
Nőstények = 1121 [10]
1,75 × TBW - 0,0242 × BMI × TBW - 12,6 nőstényeknél61,8 ± 9,77 (25,2–95,0)1,62 ± 6,83 (137–182)

TBW = teljes testtömeg (kg), HT = magasság. NS = nem alkalmazható, NR = nem jelentett.

Testtömeg-index

Testfelület

Ideális testtömeg

Zsírmentes tömeg

Az FFM egy méretleíró, amelyet Rathbun és Pace vezetett le 1945-ben, a tömeg és a zsírtömeg közötti korábbi feltételezett összefüggések kísérleti validálásaként [29]. A mutatót tengerimalacokból származtatták, ahol az élő tömeg és a kizsigerelt nedves és száraz tömeg alapján határozták meg az állat teljes zsírtömegét. Ezt követően emberi intézkedéseket javasoltak, amelyeket a HT és a TBW [30], a bőrréteg vastagsága [31], a sűrűségvizsgálat (víz alatti mérés) [31, 32] és a teljes test kálium [32] alapján nyertek. Az FFM számos más becslése bioelektromos impedancia-elemzést (BIA) használt magassággal, TBW-vel és nemmel kombinálva [33–35]. A Garrow és Webster [36] regressziós FFM-egyenleteit használták az elhízás glibenklamid farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának megállapítására [37]. Ezeket az egyenleteket azért fejlesztettük ki, hogy megbizonyosodjunk arról, mennyire korrelál a BMI a zsírtömeggel, amelyet egyenként a bőrréteg vastagsága, sűrűsége és a test teljes káliumtesztje alapján azonosított átlagos zsírtömegként becsültünk. Meg kell jegyezni, hogy ez a leíró kívánatos tulajdonságokkal rendelkezik, mint egy adagoló skalár, mivel nemtől, TBW-től és HT-től függ.

Sovány testtömeg

A frakcionált zsírtömeget (FMfrac) eredetileg TP Eddy számította ki, hogy leírja az elhízás növekvő előfordulását az Egyesült Királyságban. Ezt a mutatót James 1976-os jelentésébe építette be az Egészségügyi és Szociális Biztonsági Minisztérium Orvosi Kutatási Tanácsának [38]. Ezt követően átalakították LBW-be, ahol a sovány testtömeg megegyezik a TBW-vel, levonva az FMfrac és a súly szorzatát [13, 39]. Az FMfrac eredeti célja a beteg méretének a morbiditás és mortalitás epidemiológiai tendenciáival való összekapcsolása volt, bár azóta metrikaként alkalmazzák, hogy segítsen leírni az alanyok közötti farmakokinetikai paraméter-értékek változékonyságát. Meg kell jegyezni, hogy az FMfrac levezetésénél használt alanyok súlya lényegesen kisebb, mint a ma elhízottnak tekintett személyeké [40], ami némi következetlenséghez vezetett az LBW kiszámításában a WT és a HT szélsőségeiben [40]. Mindazonáltal az LBW potenciálisan hasznos előrejelzője a vízben jól oldódó gyógyszerek PK viselkedésének. Érdekes, hogy a James által közölt 1,28 × 10 x hímivarú eredeti együttható értékét [38] más publikációkban gyakran tévesen 1,20 × 10 x értékkel tüntették fel, ahol x egységektől függ.

Korrigált testtömeg

Az ABW volt az első méretleíró, amelyet kifejezetten farmakokinetikai kísérletekhez fejlesztettek ki, és 1983-ban mutatták be az aminoglikozid adagolásának nem rekeszes elemzésének részeként [41]. A leírót a V normalizálásának eszközeként hoztuk létre, ahol az IBW fölé némi arányt (korrekciós tényezőnek nevezünk) IBW feletti súlyt adtunk. Az átlagos korrekciós tényezőt (CF) a gentamicin esetében 0,45, a tobramicin esetében 0,37, az amikacin esetében 0,42-re becsülték [41]. Az állandó CF változékonysága miatt körültekintőnek tűnik a populáció értékének eseti alapon történő becslése. Az ABW azonban elfogadható méretleírónak tűnik, mivel figyelembe veszi a nemet, a TBW-t és a HT-t.

Az ideális testtömeg százaléka

Az ideális testtömeg százaléka egy olyan mutató, amelynek célja a TBW mennyiségi leírása az IBW százalékában [42]. Az elhízás alakulására vonatkozó adatok bemutatására fejlesztették ki, és egyesek módosították a teljes és az ideális testtömeg és az ideális testsúly közötti különbség arányához [43]. Ebben a felülvizsgálatban az IBW% -át tekintjük a TBW és az IBW arányának (az 1. táblázat mutatja).

Megjósolt normál súly

Az előrejelzett normál súly (PNWT) egy új méretleíró, amelyet 2003-ban vezettek be [10], kifejezetten az alternatív méretleírókhoz kapcsolódó korlátozások leküzdésére. Ennek célja a gyógyszerek farmakokinetikájának jobb leírása (nem pedig a betegek morbiditásának előrejelzése céljából), és az elhízott egyének várható normál súlyát képviseli sovány testtömegük és jósolt „normális” zsírtömegük összegeként (a felesleges zsírtömeg nélkül. ). Mivel ez a leíró magában foglalja az LBW-t a levezetésében, megosztja a hasonló matematikai következetlenségek lehetőségét, mint az LBW-vel. Ennek ellenére megfelelő tulajdonságokkal rendelkezik, hogy hasznosak legyenek a PK-vizsgálatokban, mivel figyelembe veszi a nemet, a TBW-t és a HT-t.

Az elhízás PK paraméterekre gyakorolt ​​hatásának értékelésére használt módszerek

A PK szakirodalomban lényegében három módszert alkalmaztak a különböző méretleírók hatásának értékelésére az elhízott betegekben. Ezek:

A paraméterbecslések (pl. CL) összehasonlítása elhízott és nem elhízott kontroll populáció között.

Az egyes paraméterértékek regressziója a méretleíróhoz képest.

A méretleíró beépítése a populáció PK elemzésébe.

Az 1. módszert hagyományosan a kinetikusok részesítik előnyben, feltehetően az adatok elemzésének numerikus könnyűsége miatt. Az elhízás megállapításához használt leíró választása általában az a méretleíró lesz, amely előre jelzi a paraméter értékének változását - ami körkörös. Vagy a vizsgálóknak meg kell próbálniuk az összes leírót, hogy megtalálják azt a mutatót, amely statisztikailag szignifikáns kapcsolatot mutat (ami statisztikai értelemben a sokféleség miatt indokolhatatlannak és a biológiai elvekkel összeegyeztethetetlennek tűnik), vagy eleve választaniuk kell egy leírót. Mindkét esetben ez a módszer nem teszi lehetővé a legjobb méretleíró azonosítását, és a legjobb esetben is információt szolgáltat a paraméter normál értékének normális és elhízott populációhoz viszonyított mennyiségi különbségéről. A méretleíró és a PK paraméter értéke között nem lehet kvantitatív és ennélfogva összefüggést meghatározni, ezért ez a módszer csak hipotézisek tesztelésére alkalmas. Ezen okokból kifolyólag, ebben a felülvizsgálatban csak a 2. vagy a 3. módszer kíséreteként vizsgáljuk.

Befolyásoló méretleírók a PK paramétereken

Ez az áttekintés arra törekedett, hogy meghatározza, mely méretleírók tűnnek a legfontosabbnak a CL és V farmakokinetikai paraméterek változékonyságának leírásakor. Csak azokat a vizsgálatokat vették figyelembe, amelyek a 2. és a 3. módszert alkalmazták, kivéve, ha a kéziratban bemutatott eredeti adatok alapján további elemzés lehetséges. Kizárták azokat a vizsgálatokat is, amelyekben csak elhízott személyek vettek részt „normális” súlyozott személyek nélkül.

A vizsgálatokat az orvosi és gyógyszerészeti szakirodalomban azonosították a MEDLINE, az EMBASE és az IPA adatbázisokból. Ezekben az adatbázisokban az elhízás, a farmakokinetika, a súly, a NONMEM, a modellezés, a populáció, a méret, az LBW, az ABW, az IBW, az FFM, a BMI és a BSA kifejezéseket használtuk (rövidítésekként és teljes szövegben). A keresés felnőttekre és emberekre korlátozódott, a „farmakokinetika” kifejezés minden keresésbe beépült. Statisztikai szignifikanciát akkor feltételeztünk, ha egy kovariátot bevontak a populáció farmakokinetikai modelljébe, de az objektív funkció változásáról nem számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy számos további vizsgálatban az 1. módszert alkalmazták, és statisztikailag szignifikáns eltéréseket találtak a paraméterbecslésekben. Mivel azonban a regresszióanalízist nem hajtották végre, ezekből a vizsgálatokból származó információk nem járulnak hozzá a kéziratban szintetizált tudáshoz. Végül a következetesség kedvéért meg kell jegyezni, hogy az ezekben a táblázatokban bemutatott méretleírók a kézirat méretének leírása című szakaszában bemutatott definíciókhoz kapcsolódnak. Ha egy kézirat szerzője alternatív terminológiát használt, vagyis a szerzők LBW-t idéztek, de a leírót IBW-ként számolták, akkor az „igaz” leíró IBW-t jelentik.

A legjobb méretleírók vizsgálata

A méretleíró százalékos sikere, attól függően, hogy hányszor vették figyelembe a regressziós vagy populációs farmakokinetikai elemzésben; n azt a vizsgálatot jelenti, amelyben a méretleírót értékelték. A null modell hibasávja a 95% -os megbízhatósági intervallumot jelenti. a) A farmakokinetikai paraméter clearance (CL). b) Eloszlás térfogata (V)

Tisztaság

Az eloszlás mennyisége