MIANSERIN

Adatvédelem és sütik

Ez a webhely sütiket használ. A folytatással elfogadja azok használatát. További információ, beleértve a sütik kezelését is.

mianserin

Mianserin (márkanevek: Depnon (BAN BEN), Lantanon (ZA), Lerivon (AR, BE, CZ, PL, RU, SK), Lumin (AU), Norval (Egyesült Királyság), Tolvon (AU, HK †, IE †, NZ, SG †), Tolmin (DK); ahol † a megszűnt termékeket jelöli) a tetraciklusos antidepresszáns (TeCA) terápiás család pszichoaktív szere. Noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszáns (NaSSA) kategóriába sorolható, antidepresszáns, szorongásoldó (szorongáscsökkentő), hipnotikus (nyugtató), hányáscsillapító (hányinger és hányást csillapító), orexigén (étvágygerjesztő) és antihisztamin hatású.

Nem engedélyezett az Egyesült Államokban, de analógja, a mirtazapin igen. A Mianserin volt az első antidepresszáns, amely eljutott az Egyesült Királyság piacára, és amely kevésbé volt veszélyes, mint a túladagolásban alkalmazott triciklusos antidepresszánsok. [3]

Orvosi felhasználás

A depresszió kezelésére alkalmazva hatékonysága összehasonlíthatónak tűnik az amitriptilin, citalopram, klomipramin, dotiepin, doxepin, fluoxetin, flupenthixol, fluvoxamin, imipramin, moklobemid, nortriptilin, paroxetin és trazodon hatásával. [1] [4] A Mianserin 1996 májusában megkapta a TGA jóváhagyását. [5]

Az analóghoz, a mirtazapinhoz hasonlóan, a mianserint is fokozott stratégiával próbálták kezelési rezisztens depresszióban, némi sikerrel. [6] A Mianserint a mirtazapinhoz hasonlóan kipróbálták skizofrénia kiegészítőjeként, és megállapították, hogy csökkenti a negatív és kognitív tüneteket. [7] [8] [9]

A Mianserin egy nyílt klinikai vizsgálatban bizonyította a Parkinson-kór pszichózisának monoterápiájaként kifejtett hatékonyságát. [10]

Interakciók

A CYP2D6 inhibitorok, mint például a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k), a kinidin, a ritonavir stb. Valószínűleg megemelnék a mianserin plazmaszintjét, és ezáltal mianserin-toxicitáshoz vezethetnek. Ezzel szemben a CYP2D6 induktorok valószínűleg csökkent mianserin plazmakoncentrációhoz vezetnek, és ezáltal potenciálisan csökkenthetik a mianserin terápiás hatásait. [1]

Visszavonás

A mianserin hirtelen vagy gyors abbahagyása kivonást okozhat, amelynek hatása lehet depresszió, szorongás, pánikroham, [14] csökkent étvágy vagy étvágytalanság, álmatlanság, hasmenés, hányinger és hányás, valamint influenzaszerű tünetek, például allergia vagy viszketés, többek között.

Gyógyszertan

Ezenkívül a mianserin a neuronális oktopamin receptor hatásos antagonistája is. [19] Jelenleg nem ismert, hogy ennek milyen következményei lehetnek a hangulatra, azonban az oktopamin szerepet játszik az alvás, az étvágy és az inzulin termelésének szabályozásában, és ezért elméletileg hozzájárulhat a mianserin általános mellékhatásainak profiljához. [20] [21]

A H1 és α1-adrenerg receptorok blokkolásának nyugtató hatása van, [2] valamint az 5-HT2A és az α1-adrenerg receptorok antagonizmusa gátolja az intracelluláris foszfolipáz C (PLC) aktiválódását, amely a jelek szerint több különböző osztályú vegyület közös célpontja. antidepresszánsok. [22] A szomatodendritikus és preszinaptikus α2-adrenerg receptorok antagonizálásával, amelyek túlnyomórészt gátló autoreceptorként és heteroreceptorként funkcionálnak, a mianserin gátolja a noradrenalin, a dopamin, a szerotonin és az acetilkolin felszabadulását az agy és a test különböző területein.

Enantioszelektivitás

(S) -mianserin

(S) - (+) - A Mianserin körülbelül 200–300-szor aktívabb, mint az enantiomerje (R) - (-) - mianserin.

(S) - (+) - 1 szilárdító olaj formájában; a tisztítási lépés során a termék kis mértékű bomlását figyelték meg; [] D23 = +469,2 (ci, CHCI3); [] D23 = +436,5 (c, EtOH); [] D23 = +428,0 (c 0,5, MeOH) .

Az enantiomer tisztaságot HPLC analízissel határoztuk meg (Chiracel OD-H, hexán: 2-propanol = 80:20, 1 ml/perc, S izomer 5,6 perc).

IR (CC14): 3064, 3022, 2939, 2794, 1492, 1446, 1251, 1132 cm-1;

1H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 2,37-2,42 (m, 4H), 2,46 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,92 (dt, J1 = 2,0 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H) 3,02 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H), 3,25-3,28 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 1 H, metilén-híd), 3,42 (td, J1) = 3,0 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1 H, metin), 4,81 (d, J = 13,0 Hz, 1 H, metilénhíd), 6,87 (td, J1 = 1,0 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,00-7,02 (m, 2H, Ar), 7,05-7,13 (m, 4H, Ar), 7,16 (td, J1 = 1,5) Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H, Ar);

13C-NMR (125 MHz, CDCI3): 8 38,8, 45,6, 51,0, 55,4, 64,6, 66,2, 119,0, 122,3, 126,5, 126,6, 127,0, 127,3, 128,1, 129,5, 137,1, 139,3, 139,8, 148,4.

HRMS (ESI): m/z a C18H21N2 összegképletre [M + H] +: 265,1705; talált: 265,1712.

A racemátot ugyanúgy állítottuk elő, mint a tiszta enantiomert; op .: 109,5-110,5 ° C ([10] op. = 111-113 ° C). A HPLC elemzés (Chiracel OD-H, hexán/2-propanol = 80:20, 1 ml/perc, R izomer 5,0 perc és S izomer 5,6 perc)

A cím szerinti vegyületet számos eljárással szintetizálták. Az (I) általános képletű 2-benzil-anilin acilezése (II) -klór-acetil-kloriddal (III) -klór-acetamidot eredményezett. Az (III) amid ezt követő ciklizálása Vilsmeier-körülmények között a (IV) általános képletű dibenzoazepint eredményezte. A (IV) általános képletű vegyület klóratomjának metil-aminnal történő nukleofil szubsztitúciója (V) aminhoz vezetett. Az (V) képletű vegyület iminfunkciója LiAlH4 vagy NaBH4 képletű vegyülettel diaminra (VI) redukálódott, amelyet dietil-oxaláttal történő melegítéssel tovább kondenzált diketopiperazinná (VII) alakítottak át. A (VII) általános képletű vegyületek amidcsoportjait THF-ben levő boránnal redukáljuk, így megkapjuk a megcélzott tetraciklusos diamint, amelyet végül a megfelelő hidrokloridsóként izolálunk. US 3534041

Egy további eljárásban a (XV) sztirol-oxidot 2- (benzilamino) etanollal (XXVIII) kondenzálva amino-diolt (XXIX) kapunk. A (XXIX) általános képletű vegyület SOCl2 és DMAP alkalmazásával történő klórozása után a (XXX) általános képletű diklórszármazékot 2-amino-benzil-alkohollal (X) kondenzáltuk, így piperazint (XXXI) kaptunk. Az (XXXI) forró kénsavban történő ciklizálása után a (XXXII) általános képletű tetraciklusos vegyületet kaptuk. A (XXXII) általános képletű vegyület N-benzil-csoportját butil-klór-formiáttal végzett kezeléssel eltávolítottuk, így karbamátot (XXXIII) kaptunk, amelyet további hidrolizálva és bázikus körülmények között dekarboxilezve (XXXIV) általános képletű vegyületté alakítottuk. Végül a szekunder amin (XXXIV) metilezését redukáló alkilezéssel formaldehiddel hajtottuk végre hangyasav jelenlétében Leuckart-Wallach körülmények között, vagy katalitikus hidrogénezéssel

DE 4305659; EP 0612745

Egy másik módszer szerint a (XV) sztirol-oxid és metil-amin reakciója amino-alkoholt (XVI) eredményezett, amelyet etilén-oxiddal (XVII) tovább kondenzálva aminosav-diolt (XVIII) kaptak. Alternatív megoldásként a (XVIII) általános képletű diolt közvetlenebb eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy az (XV) általános képletű epoxidot 2- (metilamino) etanollal (XIX) kondenzáljuk. A (XVIII) általános képletű vegyület klórozásával SOCl2 alkalmazásával kaptuk a (XX) általános képletű diklórszármazékot, amelyet ezután 2-amino-benzil-alkohollal (X) kondenzáltunk, ami piperazinhoz vezetett (XXI). A (XXI) általános képletű vegyületet a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk forró polifoszforsavval végzett kezeléssel. Adott esetben a (XXI) általános képletű alkoholt kloriddá alakítjuk (XXII), amelyet azután AlCl3 jelenlétében ciklizálunk. Egy hasonló módszerrel a (XXI) általános képletű alkoholt észterezzük AcOH-val, és a kapott (XXIII) általános képletű acetát-észtert ezután polifoszforsav jelenlétében ciklizáljuk. US 4217452

A legfontosabb köztiterméket (XXI) szintén számos kapcsolódó eljárással készítettük el. Az amino-alkohol (XVI) klórozásával a (XXIV) általános képletű klór-amint kaptuk, amelyet 2-amino-benzil-alkohollal (X) kondenzálva diamin (XXV) képződött. Ezután a (XXV) általános képletű diamin (XIII) általános képletű dibrometánnal történő forró piridinben történő alkilezésével a (XXI) általános képletű piperazint kaptuk. Alternatív megoldásként a (XXV) általános képletű diamint etil-klór-acetáttal vagy dietil-oxaláttal kondenzáljuk, így kapjuk a (XXVII) és (XXVI) mono- vagy dioxopiperazinokat, amelyeket LiAlH4 segítségével (XXI) -re redukálunk. Az alkohol (XXI) általános képletű vegyületté ciklizálását tömény kénsavval végzett kezeléssel hajtjuk végre

A (VIII) általános képletű alfa-klór-fenil-acetil-klorid metil-aminnal történő kezelésével a megfelelő (IX) -klór-amidot kaptuk, amelyet ezt követően 2-amino-benzil-alkohollal (X) kondenzáltunk, hogy (XI) általános képletű amino-alkoholt kapjunk. A (XI) általános képletű vegyületek ciklikusítása AlCl3 jelenlétében a dibenzoazepinhez (XII) vezetett. Ezt átalakítottuk tetraciklusos vegyületté (XIV) dibróm-etánnal (XIII) reagáltatva Na2CO3 jelenlétében. A (XIV) általános képletű vegyület amid-karbonil-csoportjának redukciója LiAlH4 alkalmazásával a cím szerinti vegyületet eredményezi. Egy kapcsolódó stratégiában az amidot (XII) kezdetben diaminra (VI) redukálták LiAlH4 alkalmazásával. A (VI) képletű vegyület ezt követő dibromoetánnal (XIII) történő kondenzálása a céltetraciklusos származékhoz vezetett