Peptidek és peptidomimetikumok, mint lehetséges elhízás elleni szerek: Az aktuális állapot áttekintése

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás olyan rendellenes állapot, amely magában foglalja a túlzott testzsír felhalmozódását, és növeli a kapcsolódó egészségügyi problémák kockázatát. Az elhízás világszerte elterjedtsége 1975 óta csaknem megháromszorozódott, ami riasztó és félelmetes jele az emberi egészség károsodásának. Növeli az olyan betegségek valószínűségét, mint a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, az obstruktív alvási apnoe, az osteoarthritis és a depresszió (1, 2). Nemrégiben Reilly és mtsai. (3) rámutatott a testtömeg-index (BMI) alacsony érzékenységére az elhízás osztályozása szempontjából, és azt javasolja, hogy fontolja meg az állapot nagy torzításait. Az olyan gyógyszerek nemkívánatos mellékhatásai, mint az Orlistat, phentermine/topiramate, lorcaserin, bupropion/naltrexone, liraglutide 3.0, phentermine és diethylpropion, korlátozzák használatukat, és így korlátozzák a biztonságos elhízás elleni gyógyszerek elérhetőségét (4).

peptidomimetikumok

Endogén peptidek és peptidomimetikák az elhízás kezelésére [Navab és mtsai. (9), Tschop és mtsai. (10) és Inooka és mtsai. (11); Kim és mtsai. (12); Tala és mtsai. (13)] (Indikációk - zöld folytonos nyíl-aktiválás, kék folytonos nyíl-elnyomás, piros szaggatott nyíl-antagonizmus és piros folytonos nyíl-blokk).

A Protein Data Bankhoz (PDB) a Homo sapiens által rendelkezésre álló elhízási receptorok típusát kerestük meg, amely 103 eredményt adott az 1. táblázatban felsoroltak szerint, és a receptorokat a 2. ábra mutatja. .

Asztal 1

A főbb receptorok elhízás elleni aktivitását vizsgálták különböző ligandumok esetében.

Sz.Receptor típusaTanulmányok jelentették
1A peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor53
2Leptin receptor1
31. Nukleáris receptor koaktivátor8.
42. nukleáris receptor koaktivátor3
5.Alfa-ketoglutarát-függő dioxigenáz FTO16.
6.Hasnyálmirigy-alfa-amiláz10.
7Retinsav receptor RXR-alfa4
8.Sziálsav-kötő Ig-szerű lektin 53
9.A peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma koaktivátor-1 alfa receptor1
10.Kortikoszteroid 11-béta-dehidrogenáz izozim 14

Az elhízás receptorainak 3D-s szerkezete a Protein Data Bankból (27–33).

Itt frissítik az élelmiszerből és tengeri eredetű természetes elhízás elleni peptidek állapotát, és további szakaszokban tárgyalják az elhízás szabályozásának kísérleti mimetikai megközelítéseit.

Peptidomimetikus alapú terápia az elhízásban

Apolipoprotein utánzó peptidek

Melanokortin-4 receptor agonisták

GLP-1 kettős és hármas agonisták

A liraglutid nevű glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) analóg 3 kg/nap dózisban tartotta fenn a fogyást elhízott egyéneknél (63). Az FDA és az EMA engedélyezte az elhízott betegek kezelését. Egy másik megközelítésben a GLP-1 és a CCK útvonalak szinergetikus hatását C2816 fúziós peptiddel próbáltuk ki. AC3174 (GLP-1R agonista) és> AC170222 (CCKR1-szelektív agonista) alkalmazásával állítottuk elő; A C2816 nagyobb testtömeget csökkent elhízott egerekben, mint a GLP-1R és CCKR1-szelektív agonista együttes adagolása magasabb dózisban (64). Zhou és mtsai. (65) 24 GLP-1/glukagon receptor kettős agonistát is szintetizált. A zsírsav-laurát-maleimid-konjugátum jó eredményeket mutatott a testsúly csökkentésében elhízott egereknél. Háromszoros inkretin agonistát, a GLP-1-GIP-GCG-t írtak le, mint erős antidiabetikus és elhízás elleni szereket (66) (1. ábra).

Neuropeptid

Prolaktint felszabadító peptid utánzó szerek

A prolaktint felszabadító peptid (PrRP) analógokat használták az elhízás elleni szerek kifejlesztésére. Egy nemrégiben készült tanulmányban a PrRP anorektikus hatásokat mutatott, amikor a PrRP N-terminálisa palmitinsavval kapcsolódott. A PrRP31 későbbi palmitoilezése két kapcsoló (γ-glutaminsav és módosított polietilénglikol) alkalmazásával javította biológiai hozzáférhetőségét. A kéthetes palmitoilált analógokkal végzett kezelés csökkentette a testtömeget egy étrend okozta elhízott egér modellben. Csökkentette a máj súlyát a leptin, a triglicerid és az inzulin szint mellett (73).

Élelmiszer-peptidek

2. táblázat

Peptidomimetikumok és szintetikus peptidek az elhízás elleni hatások érdekében.

UtánzóA cselekvés mechanizmusaHivatkozások
D-aminosavakból (D4F) Ac-AspTrp PheLysAlaPheTyrAspLysValAlaGluLysPheLysGluAlaPhe-NH2 szintetizált apolipoprotein A-I utánzó peptidekaz energiafogyasztás növekedése és az UCP1 felső szabályozása a barna zsírban(9, 52–54)
N-terminálisan acetilezett és C-terminálisan amidált L Ac-AspTrpPheLysAlaPheTyrAspLysValAlaGluLysPheLysGluAlaPhe-NH2a zsigeri zsír csökkenése az adiponektin, a pAMPK, a pAKT szintjén(92)
ApoB100-utánzó B4T ([His tag] - [B1-linker] 4-T, 147 aminosav)megakadályozta a HFD okozta testtömeg-növekedést(56)
H-CysLysGlyGlyArgAlaLysAspCysGlyGlyAsp (LysLeuAlaLysLeuAlaLys) 2megöli a zsírsejteket, csökkenti a szubkután zsír mennyiségét és tömegétAblaris/MD Anderson - 1. fázisú klinikai vizsgálat http://ir.arrowheadpharma.com/static-files/7b9826c9-9bc7-4497-b7cf-b6ce31b66b9d
BL-3020 (PheDPheArgTrpGly)az agy étvágyát vezérlő receptoraihoz kötődikBioLineRx- Megszüntették a preklinikai vizsgálatokat az elhízásban Izraelben; (93)
JMV-2959 (1,2,4-triazol ghrelin receptor antagonista)GHS-R1a receptor antagonistaAeterna Zentaris - ismeretlen okokból eltávolították, bár a kiterjedt preklinikai kutatások sikeresek voltak (94)

Tengeri peptidek

3. táblázat

Élelmiszerből és tengeri forrásokból származó peptidomimetikumok és peptidek az elhízás elleni hatás érdekében.

Szójafehérje izolátum- IleLeuLeu, LeuLeuLeu, ValHisValValA zsírszövet lipolízise(114)
Fekete szójabab peptidek- AsnLeuGlnGlyGluAsnGluGluGluAspSerGlyAlaIleValThrValLys, ValSerIleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LysGluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GlyAsnProAspIleGluHisProGluThrMet, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnThrProArgValPhe, AsnGlnGluGlnGluPheLeuLysTyrGln, ArgLeuLeuLeuLeuLeuGlyTrpLeuLeuIleIleValGlyValIleLeuLeuValGlySerThrLys, LysGluGlnGlnGlnGluGluGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, IleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnAsnProArgValPhe, GluGlnGlnGlnArgGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGlu és ProMetAspTyrTyrSerAspTyrAspAspAsnAlaAspAspTyrPheAspAspAlaAsp AspSerAspArgKedvező változásokat okoz a metabolitokban.
(ismeretlen mechanizmus)		(115)
Tisztított szójabab-konglicininből származó peptidek- LysAsnProGlnLeuArg, GluIleThrProGluLysAsnProGlnLeuArg és ArgLysGlnGluGluAspGluAspGluGluGlnGlnArgGluA GluIleThrProGluLysAsnProGlnLeuArg és ArgLysGlnGluGluAspGluAspGluGluGlnGlnArgGlu szójapeptidek csökkentették a de novo zsírsavszintézist.(116)
Flavourzyme-szója proteinisolát hidrolizátumból származó peptid- ValHisValValA VHVV elnyomta a TNF-a expressziót.
Növelte a Bcl-2 expressziót és elnyomta a Bad expressziót, ami a vázizmok citot védő hatására utal.
Antiapoptikumként viselkedik azáltal, hogy csökkenti a többi Caspase 3 hasított kaszpáz 9 és citokróm c szintjét az összes vizsgált dózisban.
Ez szabályozta az elhízott egerekben elnyomott PPAR-α szinteket.		(79)
Izoflavonmentes peptid keverék (BSP) fekete szójababból- AsxSerProIleProProGlyValProTyrAz AMPK foszforilációja aktiválódott, de az ACC foszforiláció gátlásával, jelezve annak hipotrigliceridémiás hatását.(78)
A β-konglicin enzimatikus hidrolizátumai- ValArgIleArgLeuLeuGlnArgPheAsnLysArgSerSerkenti a CCK felszabadulását exogén CCK felszabadító peptidként, ami az étvágy elnyomását eredményezi a CCK-A receptorokon keresztül.(117)
Szója nyers peptid hidrofil frakciói
LysAla
ValLys
SerTyr		Csökkenti a TG szintézisét(118)
Szója-glicinin-peptidek- IleAlaValProGlyGluValAla, IleAlaValProThrGlyValAla és LeuProTyrProKoleszterinszint-csökkentő aktivitás az LDLR-SREBP2 út aktiválásával, valamint az AMPK és az ERK 1/2 aktiválásával(119)
Thunnus. thynnus, T. albacares, T. alalunga és T. obesus béta-enoláz, 47,5 kDa (120)
Fekete szója peptidek- AsnLeuGlnGlyGluAsnGluGluGluAspSerGlyAlaIleValThrValLys, ValSerIleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LysGluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GlyAsnProAspIleGluHisProGluThrMet, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnThrProArgValPhe, AsnGlnGluGlnGluPheLeuLysTyrGln, ArgLeuLeuLeuLeuLeuGlyTrpLeuLeuIleIleValGlyValIleLeuLeuValGlySerThrLys, LysGluGlnGlnGlnGluGluGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, IleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnAsnProArgValPhe, GluGlnGlnGlnArgGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGlu és ProMetAspTyrTyrSerAspTyrAspAspAsnAlaAspAspTyrPheAspAspAlaAsp AspSerAspArg (115)
Sótalanított főtt tonhal- AspIleValAspLysIleGluIle (121)
Zsírtalanított zabliszt hidrolizátum- PheLeuGlnProAsnLeuAspGluHis, AspLeuGluLeuGlnAsnAsnValPheProHis és ThrProAsnAlaGlyValSerGlyAlaAlaAlaGlyAlaGlyAlaGlyGlyLysHis (122)
Szójabab-β-konglicinin töredéke (53–61. pozíció) - ValArgIleArgLeuLeuGlnArgPheAsnLysArgSer (117)
Szójafehérje izolátum- LysAla, ValLys és SerTyr (118)
Erjesztett fehérje-hidrolizátumok szardinellából (Sardinella aurita) —peptidek a 150–900 Da tartományban. (123)
Indiai fő ponty, rohu (Labeo rohita Ham.) - A Rohu leptin 16283,38 Da (124)

Következtetés és jövőbeli irányok

Szerző közreműködései

Az MK elvégezte a kezdeti irodalomkutatást, megírta a strukturált kéziratot, javította és elkészítette a kézirat végleges változatát.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönetnyilvánítás

Az MK elismeri az SPP Gyógyszerészeti és Technológiai Menedzsment Iskolát, az SVKM NMIMS-ét (Mumbai), hogy lehetőséget biztosított a munka elvégzésére. Az MK elismeri Sayli Chaudhary asszony kiterjesztett segítségét is a műalkotáshoz.