Az álguta kezelése és kezelése: betekintés a klinikushoz

Absztrakt

Bevezetés

A „pszeudogout-szindrómát” Kohn és munkatársai írták le először 1962-ben [Kohn et al. 1962], és pontosan ábrázolja a kalcium-pirofoszfát-dihidrát (CPPD) kristályok által kiváltott synovitis akut rohamait, amelyek a mononátrium-urát (MSU) kristálylerakódása miatt klinikailag hasonlítanak a köszvényes ízületi gyulladásra. A CPPD lerakódása a septikus ízületi gyulladáshoz, a polyarticularis gyulladásos ízületi gyulladáshoz hasonló tüneteket is okozhat [gyakran rosszul diagnosztizálják rheumatoid arthritisként (RA)] vagy degeneratív osteoarthritisként (OA) [McCarthy, 2008]. Az alábbiakban röviden tárgyaljuk a klinikai megnyilvánulásokat, az epidemiológiát, a kapcsolódó anyagcsere-állapotokat és a CPPD-vel kapcsolatos ízületi gyulladás patogenezisének újszerű betekintését. A köszvénytől eltérően a CPPD-vel összefüggő arthropathiák kezelése gyakran nehéz, részben a beteg jellemzői, diagnosztikai bizonytalansága és a kristályterhelés csökkentésére szolgáló hatékony szerek hiánya miatt [Announ és Guerne, 2008]. Ennek a cikknek a célja az akut pszeudogout kezelésében és a krónikus CPPD-vel összefüggő arthropathiák kezelésében alkalmazott jelenlegi megközelítések áttekintése, különös hangsúlyt fektetve a rendelkezésre álló szerek felhasználására az „inflammasome” megcélzásához [Martinon et al. 2006], amely döntő szerepet játszik a kristályok által kiváltott gyulladásban és a specifikus antikristály terápiák elméleti potenciáljában.

Klinikai megnyilvánulások

A CPPD kristályos lerakódási betegség képes utánozni a gyulladásos ízületi gyulladás legtöbb formáját, és e jelenségek klinikai osztályozása McCarty és munkatársai tanulmányaiból kiderült [McCarty, 1970, 1976; Rosenthal, 2001]. Ennek a rendellenességnek legalább hat különféle megjelenése van, és az akut álpszimével együtt tünetmentes vagy lantán chondrocalcinosis, pseudo-OA (akut rohammal vagy anélkül), pseudo-RA, pseudo-polymyalgia rheumatica (pszeudo-PMR) és pszeudo-neuropathiás ízületi gyulladás.

Akut álpohár

Kompenzált polarizált fénymikroszkópia, amely egyidejűleg jelenlévő nátrium-urát (MSU) és (kalcium-pirofoszfát-dihidrát) CPPD kristályokat mutat be. Az MSU kristályok (#) tű alakúak és negatív kettős töréssel rendelkeznek, míg a CPPD kristályok (♮) rombusz alakúak és gyengén pozitívan ketté törőek.

Tünetmentes chondrocalcinosis

A chondrocalcinosis specifikusan leírja a röntgen meszesedést a hyalinban és a fibrocartilázsban (lásd 2. ábra). Általában jelen van CPPD depozíciós betegségben szenvedő betegeknél, de nem érzékeny és nem specifikus az érintett betegek számára. Míg a CPPD kristálylerakódás a chondrocalcinosis eseteinek körülbelül 95% -át teszi ki [McCarty és mtsai. 1966], egy tanulmány arról számolt be, hogy radiográfiai diagnózist csak azon betegek körülbelül 40% -ánál végeztek, akiknek patológiailag igazolt CPPD kristályos lerakódása volt az artroszkópián nyert mintákból [Fisseler-Eckhoff és Muller, 1992]. Néhány olyan személynél, akinek röntgen- vagy patológiás bizonyítéka van az ízületi chondrocalcinosisban, nincs klinikailag nyilvánvaló ízületi gyulladás, és ezt a megállapítást lantánikus CPPD-lerakódásnak nevezték, és bizonytalan jelentőségű [McCarthy, 2008]. Ezek a betegek gyakran magas életkorúak, és nem vizsgálták őket szigorúan annak megállapítására, hogy kialakul-e náluk klinikailag releváns ízületi gyulladás. Vannak azonban beszámolók arról, hogy a látszólag tünetmentes betegségben szenvedő betegeknél, ha alapos vizsgálatnak vetik alá őket, a csukló- és térdpanaszok és a kapcsolódó degeneratív elváltozások gyakoribbak, mint az életkornak megfelelő kontrollok, radiográf chondrocalcinosis nélkül [Ellman és Levin, 1975].

A jobb térd sima röntgenfelvétele, amely kimutatja a meniszki chondrocalcinosist kalcium-pirofoszfát-dihidrát lerakódás következtében.

Pszeudo-osteoarthritis

Pszeudo-rheumatoid arthritis

A kalciumkristályok képződésének vázlatos diagramja [kalcium-pirofoszfát-dihidrát (CPPD) szemben a bázikus kalcium-foszfáttal (BCP)], a későbbi gyulladásos aktivációval a CPPD-vel és az ízületi gyulladással a BCP-n keresztül, és hogy mindkettő hogyan járulhat hozzá az ízületi degeneráció ördögi köréhez kapcsolódó artropátiák. ePPi, extracelluláris szervetlen foszfát; HA, hidroxi-apatit; IL-1β, interleukin 1β; MMP, mátrix metalloproteináz; MV, mátrix vezikulum; NALP 3, NACHT, LRR és PYD doméneket tartalmazó fehérje 3; NTPPPH, nukleozid-trifoszfatáz-pirofoszfohidroláz; PPi, szervetlen foszfát.

Vizsgálatok

Az álpohár végleges diagnózisát leggyakrabban és pontosan a CPPD kristályok azonosításával, kompenzált polarizált fénymikroszkóppal végezzük az érintett ízületek SF-jében [McCarthy, 2008]. Ezenkívül minden gyanús CPPD-lerakódást mutató beteget át lehet szűrni a chondrocalcinosis szempontjából bizonyos kulcsfontosságú röntgenfelvételek segítségével: mindkét test térdét nem terhelő anteroposterior (AP) nézet, a medence AP nézete a symphysis pubis és a csípő megjelenítéséhez, valamint posteroanterior (PA) az egyes kezek nézete a csukló háromszög alakú szalagját tartalmazza. Az MCP ízületekben bekövetkező változások, például a csontvégek négyzete, subchondralis ciszták és kampós szerű osteophyták jelenléte a hemachromatosis arthropathiájának jellemző jellemzői, de csak a CPPD depozícióval rendelkező betegeknél is megtalálhatók [McCarthy, 2008]. Így a CPPD arthropathia valószínű diagnózisa felállítható azoknál a betegeknél, akiknél a térd, a csípő, a csukló, a váll vagy az MCP ízületei akut vagy krónikus ízületi gyulladással járnak a radiográfiai jellemzők hátterében, még akkor is, ha a CPPD kristályokat mikropszkópiával nem mutatják be közvetlenül [McCarty, 1994].

A fent említett betegség-összefüggések alapján a legtöbb CPPD-lerakódású betegnek, és különösen azoknak, akik viszonylag fiatalok, át kell esni a kóros szérum kalcium-, foszfát-, magnézium-, lúgos foszfatáz- és pajzsmirigy-stimuláló hormonszintek szűrésére, valamint haemetin elemzésekkel a vas túlterhelésének minden bizonyítékára. (ferritin, vastelítettség és transzferrin) [Rosenthal és mtsai. 2005]. Ez különösen igaz a haemachromatosisra, tekintettel az ezen állapot és a CPPD-vel kapcsolatos arthropathia minden formája közötti szoros kapcsolatra, valamint a késleltetett diagnózis káros következményeire [Jones és mtsai. 1992].

Kezelés és kezelés

Az álgut kezelésében rendelkezésre álló és lehetséges kezelési lehetőségeket az 1. táblázat foglalja össze. A CPPD-vel kapcsolatos ízületi betegségek enyhítésére jelenleg alkalmazott stratégiák nagyrészt a következőkre korlátozódnak; a metabolikus rendellenességek kijavítása és a kapcsolódó állapotok kezelése, nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és/vagy kortikoszteroidok általános kezelése (helyi intraartikuláris injekcióval vagy szisztémás terápiával), végül alacsony dózisú orális kolhicin [Choy, 2005]. A potenciális jövőbeni terápiák magukban foglalják a kristályképződés ellen ható szereket (például probenecid és foszfocitrát), hatékonyabb gyulladáscsökkentő gyógyszereket, például metotrexátot és anticitokin gyógyszereket, amelyek az IL-1 útvonalat célozzák meg [Announ és Guerne, 2008].

Asztal 1.

Menedzsment stratégiák az álgut kezelésében.

StrategyTreatmentComments

A kapcsolódó anyagcsere-állapotok kezelése	A vas túlterhelésének csökkentése, a hypothyreosis kezelése	Nincs szilárd bizonyíték arra, hogy ez javítaná a CPPD-vel kapcsolatos arthropathiát
Magnézium-kiegészítés	Csak hipomagnezemiás állapotokban javallt. Egyébként a bizonyítékok jórészt anekdoták
Hagyományos gyulladáscsökkentő gyógyszerek	NSAID-ok	Tüneti enyhülés, de az idősebb populációban viszonylag ellenjavallt lehet
Kortikoszteroidok	Kiváló tüneti enyhítés intraartikuláris injekciókkal. Néhány bizonyíték az orális/intramuszkuláris szteroidok rövid kúráira a poliartikuláris fellángolásokra vonatkozóan
Kolchicin	A gyulladásos folyamat előtt helyezkedik el, és megelőző szerként egyre nagyobb szerepet játszik
Antikristály terápia	Probenecid	Jó elméleti indoklás, de nincs bizonyíték
Foszfocitrát	Állatkísérletekből származó erős bizonyíték, de nincs biztonságossági vagy hatékonysági adat emberről
A gyulladásos betegség megcélzása	Metotrexát	Feltörekvő szerep az ismétlődő támadások megelőzésében
Az IL-1 útvonal gátlása (anakinra, kanakinumab, IL-1 csapda)	A refrakter polyarticularis betegség kulcsfontosságú szerévé válhat
TNFα-ellenes gyógyszerek	Gyenge hatékonyság auto-gyulladásos állapotokban, ezért nem valószínű, hogy sikeres lenne az álgutorban

CPPD, kalcium-pirofoszfát-dehidrát; IL-1, interleukin 1; NSAID, nem szterodális gyulladáscsökkentő gyógyszer; TNFα, tumor nekrózis faktor α.

Kapcsolódó feltételek

A társult rendellenesség jelenlétének megállapításának értéke ellenére nincs bizonyíték arra, hogy ezen állapotok célzott kezelése, például haemochromatosisban a flebotomiával csökkentett vasterhelés, bármilyen hatással lenne a CPPD kristályok lerakódására [Hamilton és mtsai. 1981]. A legfrissebb adatok azonban azt sugallják, hogy a vas túlterhelésének visszafordulása hosszú távon legalábbis tüneti enyhüléshez vezethet [Harty és mtsai. 2011].

Mivel a magnézium kofaktorként működik bizonyos foszfatázok szabályozásában, és a krónikus hypomagnesaemiás állapotok és a chondrocalcinosis közötti ismert összefüggéssel párosul [Punzi és mtsai. 1998], a magnézium-kiegészítést gyakran ajánlották biztonságos megelőző szerként az álgut akut rohamai gyakoriságának csökkentésére. Egy 10 éves nyomonkövetési vizsgálat kimutatta a meniszki meszesedés csökkenését familiáris hypokalaemiában/hypomagnesaemiában és chondrocalcinosisban szenvedő betegeknél, akik magnézium-kiegészítést kaptak [Smilde és mtsai. 1994]. A magnézium-karbonát-kiegészítők alkalmazásával azonban csak egy kicsi, placebo-kontrollos, CPPD-vel összefüggő arthropathiás vizsgálat mutatott tendenciát a javulásra a 6. hónapban, de soha nem ismételték [Announ és Guerne, 2008].

Gyulladáscsökkentő gyógyszerek

A nem szteroid gyulladáscsökkentőket, a kortikoszteroidokat és a kolchicint klinikailag alkalmazták az akut pszeudogout és az epizodikus gyulladásos ízületi gyulladás kezelésére, amelyet rendszeresen észlelnek a pszeudo-OA-ban [Choy, 2005]. A nem szteroid gyulladáscsökkentők továbbra is a kezelés alappilléreit jelentik, de gyakran nem elégségesek a hatékonyságukról, és a túlnyomórészt idősebb populációban is viszonylag ellenjavalltak a gyomor-bélrendszeri vérzés és a kapcsolódó vesekárosodás fokozott kockázata miatt [Announ és Guerne, 2008]. Alternatív megoldásként, és különösen, ha csak egy ízület, például a térd érintett, a kortikoszteroidok aspirációja és intraartikuláris injekciója rendkívül hatékony lehet [Rosenthal és mtsai. 2005]. Az orális szteroidok rövid kúrái (0,5–1 mg/kg) gyors kúpos vagy akár intramuszkuláris injekciókkal szintén hasznosak a polyarticularis CPPD-vel kapcsolatos ízületi gyulladás visszatérő fellángolásai esetén [Roane és mtsai. 1997].

Bizonyos bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a hidroxi-klórokin gátolja a mátrix metalloproteináz aktivitását a CPPD ízületi gyulladásos állatmodelljében, és bár nincs szerepe az akut álpszeg kezelésében, a jelenlegi Európai Liga a Reumatizmus Ellen irányelvei javasolják kiegészítő szerként krónikus betegeknél CPPD arthropathia [Zhang és mtsai. 2011].

Antikristályos szerek

A köszvénytől eltérően nincsenek olyan szerek, amelyek közvetlenül a kristályterhelést célozzák meg a CPPD lerakódási betegségben. A probenecid egy transzmembrán transzport inhibitor, amely in vitro csökkenti az extracelluláris PPi termelését [Rosenthal és Ryan, 1994], de mindeddig soha nem bizonyították, hogy csökkentené a CPPD kristályok lerakódását emberben. A CPPD kristályok egyértelmű hozzájárulása az ízületi degeneráció felgyorsulásához a különféle CPPD-vel kapcsolatos arthropathiákban és ezen kristályok esetleges patológiás szerepe az OA-ban [Macmullan és McCarthy, 2010] jelentős érdeklődést eredményezett a foszfocitrát azon képességében, hogy közvetlenül megcélozza a kristályokat lerakódás mindkét betegségben [Sun és mtsai. 2010]. Az ízületi porc meszesedését ma már jól elismerték az OA elválaszthatatlan tulajdonságaként [Molloy és McCarthy, 2006]. Továbbá erős in vitro bizonyíték van arra, hogy az ilyen kalcium lerakódást gátolja a foszfocitrát [Sun és mtsai. 2010]. Korábbi munkákkal együtt, amelyek igazolják, hogy a CPPD kristályok felgyorsítják az ízületi degenerációt egy OA nyúlmodellben [Fam et al. 1995], ez azt sugallja, hogy az ízületi meszesedést közvetlenül célzó szerek nemcsak a CPPD-vel kapcsolatos arthropathia kezelésére, hanem magára az OA-ra is képesek lehetnek.

A gyulladásos betegség megcélzása

Az IL-1β különféle auto-gyulladásos betegségekben betöltött szerepére vonatkozó specifikus betekintés számos olyan esetjelentést eredményezett, amelyek dokumentálják az anakinra, egy IL-1 receptor antagonista hatékonyságát a nehezen kezelhető poliartikuláris álgutban [McGonagle et al. . 2008]. Ezenkívül egy újonnan kifejlesztett IL-1β elleni monoklonális antitest, a kanakinumab, nagyon hatékonynak bizonyult a köszvényes arthritis refrakter eseteinek kezelésében [So et al. 2010], és egy új oldható fúziós fehérjét, az IL-1 Trap-et nemrég engedélyeztek számos auto-gyulladásos állapot kezelésére [Ratner, 2008]. Ezek a gyógyszerek a gyulladásgátló szerepének a kristály endocitózisra adott válaszként az IL-1β előállításában betöltött szerepéről szóló legújabb adatokkal együtt új helyet találhatnak betegségmódosító szerként a CPPD-kristályokkal kapcsolatos arthropathia kezelésében. Azonban immunszuppresszív hatásuk egy nagyrészt idősebb betegpopulációban és viszonylag magas költségek biztosítják, hogy ezen a ponton használatukat különösen nehéz esetekre kell fenntartani.

Bár számos jelentés arról szól, hogy a köszvényt sikeresen kezelik anti-TNFα gyógyszerekkel, hiányoznak az ezekkel a szerekkel sikeresen kezelt pszeudogout esetek [Announ és Guerne, 2008]. Mint sok auto-gyulladásos állapot esetén, úgy tűnik, hogy a CPPD-vel összefüggő ízületi gyulladás rosszul reagál erre a gyógyszercsoportra. A mai napig úgy tűnik, hogy azok a kísérleti adatok, amelyek azt mutatják, hogy a TNFα, az RA-tól eltérően, az ál-köszvényhez társuló akut gyulladásos kaszkádban befolyásolja az IL-1β-irányt.

Következtetés

Az álpoguta és a kapcsolódó CPPD-vel összefüggő arthropathiák valószínűleg növekszik a prevalenciában az öregedő népesség felé történő demográfiai sodródás miatt. Így ezeknek a feltételeknek a kezelése a jövőben is különleges kihívásokat fog jelenteni. A rendszeres kolchicin profilaktikus szerként történő használata az álpogut akut támadásai ellen valószínűleg elterjedtebb lesz. Hasonlóképpen, az IL-1 útvonalat célzó gyógyszerek jelentős potenciállal bírnak súlyos refrakter betegségben. A köszvényes MSU kristályokkal ellentétben azonban nincs gyakorlati módszer a CPPD kristályok eltávolítására az ízületből. Ezért a jelenlegi kezelési stratégiák továbbra is tünetek, de nem módosítják a betegséget. Nagyon szükséges további kutatás a CPPD kristályterhelés csökkentésének módjairól.

Lábjegyzetek

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen finanszírozó ügynökségtől sem az állami, sem a kereskedelmi, sem a nonprofit szektorban.

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget a cikk elkészítése során.