S-adenozil-L-metionin krónikus májbetegség kezelésére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Tao Guo, Lei Chang

Általános Sebészeti Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóközpontja, Zhongnan Kórház, Wuhani Egyetem, Wuhan 430071, Kína

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Tao Guo, Lei Chang

Általános Sebészeti Osztály, Emésztési Betegségek Kutatóközpontja, Zhongnan Kórház, Wuhani Egyetem, Wuhan 430071, Kína

Tao Guo,
Lei Chang,
Yusha Xiao,
Quanyan Liu

Ábrák

Absztrakt

Idézet: Guo T, Chang L, Xiao Y, Liu Q (2015) S-adenozil-L-metionin a krónikus májbetegség kezelésében: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. PLoS ONE 10 (3): e0122124. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124

Akadémiai szerkesztő: Helge Bruns, Oldenburgi Egyetemi Kórház, NÉMETORSZÁG

Fogadott: 2014. október 14 .; Elfogadott: 2015. február 7 .; Közzétett: 2015. március 16

Adatok elérhetősége: Az adatok a MEDLINE-től állnak rendelkezésre.

Finanszírozás: Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatásai támogatták (30872491/C160402, 81372552 és 81172349/H1617). A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

BEVEZETÉS

Az S-adenozil-L-metionin (SAMe) egy pleiotróp molekula, amely több sejtreakcióban vesz részt. Ez a molekula a következő három típusú reakcióban vesz részt: transzmetilezés, transz-kénezés és aminopropiláció [1, 2]. Megalapozott tény, hogy a SAMe a metiltranszferáz-reakciók fő donorja [3], és hogy a SAMe-kiegészítés helyreállítja a máj glutation (GSH) lerakódásait és csillapítja a májkárosodást [4, 5]. A SAMe az emberi testben számos biokémiai reakcióban is részt vesz, kulcsfontosságú metabolitként szolgál, amely szabályozza a hepatocita növekedését, halálát és differenciálódását [6]. Emlősökben két gén (MAT1A és MAT2A) kódolja a homológ MAT katalitikus alegységeket [7, 8]. A SAMe bioszintézise azonban depressziós krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél [9]. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a depresszió súlyosbíthatja a májkárosodást; ezért a kiegészítés hasznos terápiát jelenthet [10].

MÓD

A tervezés leírása

Az elmúlt években számos, különböző országokból származó RCT jelent meg. Ezért az adatok natív adatbázisokban kereshetők voltak. A kutatásba való felvételhez a kutatásoknak olyan tanulmányokból kellett származniuk, amelyek globálisan elismert adatbázisokban találhatók. A tanulmányok nem korlátozódtak bizonyos nyelvekre, bár minden tanulmányhoz angol nyelvű összefoglalónak kellett rendelkezésre állnia.

A máj működésének meghatározása érdekében elemeztük a főbb biokémiai paraméterek összehasonlítását, mint például a teljes bilirubin (TBIL), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-transzamináz (AST) szintjét. Ezenkívül azonosították a nemkívánatos események számát és a halál vagy a májtranszplantációk arányát a biztonság és a hosszú távú prognózis vizsgálatára.

Ebben a kutatásban a gravidas és a gyermekek alcsoport-elemzését is elvégezték. A megfelelő elemzésekhez társított adatokat vagy paramétereket adtak, például a gravidas viszketési pontszámát.

Mivel ellentmondásos gyógyszerekről van szó, kiegészítő elemzésként elemezték az ursodeoxicholsav (UDCA) és az erősebb neo-minofagén C (SNMC) klinikai hatékonyságát a SAMe-vel összehasonlítva. Különösen az adatok elkülönítését és kivonását végezték az UDCA vagy az SNMC tanulmányaiból, és ha lehetséges, az összes kapcsolódó paramétert figyelembe vették.

A kutatás végeredményeit kvantitatív elemzéssel és szubjektív értékeléssel írják le. Az ebben a vizsgálatban vizsgált specifikus krónikus májbetegségek közé tartozott a krónikus hepatitis, cirrhosis, kolestasis, májzsír infiltráció és alkoholos májbetegség. Idetartozott a krónikus gyógyszer által kiváltott májbetegség, a májrák és a májműtét utáni betegek is.

Adatforrások és keresések

A Cochrane, a PubMed és az EMBASE adatbázisokban kerestük az 1994 májusától 2014 májusáig megjelent cikkeket, a következő kritériumok (S1 táblázat) felhasználásával: ((krónikus májbetegség [minden mező] VAG májfunkció [összes mező]) ÉS S-adenozil- L-metionin [Minden mező]). A mellékelt cikkek, referenciáik és előadásaik másodlagos áttekintését az Egyesült Államok két legnagyobb gasztroenterológiai/hepatológiai kutatási találkozóján, az AASLD májtalálkozón (2010 és 2013 között) és az emésztőrendszeri betegség hetén (2010 és 2013 között) végezték el a „ krónikus májbetegség ”és áttekintették a lehetséges befogadás szempontjából. Manuálisan kerestük a felülvizsgálatban szereplő kísérletekről készített jelentések referencia listáit további vizsgálatok céljából. A Science Citation Index segítségével olyan tanulmányokat találtunk, amelyek a mellékelt kísérleteket idézik. Felvettük az összes humán kutatás német nyelvű eredeti angol nyelvű tanulmányát, és a hiányzó adatokat manuálisan keresték meg, vagy kérték a szerzőktől.

A felvételi kritériumok a következőket tartalmazták: (1) esettel kontrollált és randomizált vizsgálatok; (2) a vizsgálatokban meg kell adni a kapcsolódó paramétereket; (3) a májfunkcióra vonatkozó nyers adatoknak tartalmazniuk kell az átlagot és a szórást; (4) a betegeket egyértelműen korrelatív krónikus májbetegségben kellett volna diagnosztizálni, súlyos szövődmények nélkül; és (5) az azonos csoportba tartozó betegeket egyenlő bánásmódban kellett részesíteni a vizsgálat során.

A kizárási kritériumok kiküszöbölték a vizsgálatokat a következő jellemzőkkel (S2 táblázat): (1) nincs kontrollcsoport, (2) hiányos nyers adatok a kutatás szempontjából, (3) korlátozás állatokra vagy sejtekre, (4) közzététel dátuma 1994-ig, és (5) a májfunkciós paraméterek szintje a kezelés előtt, amelyek a kísérleti és a kontrollcsoport között különböznek.

Az irodalom minőségértékelésének szabványai

Az elfogultság kockázatát a Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok kézikönyvében [19] ismertetett kritériumok alapján ítéltük meg. Tanulmányokat vontak be, ha megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének: (1) mentes a szelekciós torzítástól, (2) mentes a teljesítmény torzításától, (3) mentes a detektálási torzítástól, 4) mentes a lemorzsolódás torzításától, (5) mentes a jelentési elfogultságtól és (6) mentes minden más elfogultságtól.

Minden kiválasztott vizsgálatot ezek alapján kellett megítélni. Ezt követően átfogó vizsgálatot végeztünk az összes mellékelt vizsgálat minőségével kapcsolatban.

Adatok kinyerése és elemzése

Az adatok kinyerését két szerző (Tao Guo és Lei Chang) egymástól függetlenül hajtotta végre. Az esetleges vitákat vita útján oldották meg, vagy egy harmadik szerző (Quanyan Liu) döntött róla. A tervezés szerint a májfunkcióval kapcsolatos adatokat, amelyeket a különböző vizsgálatokban folyamatos változónak tekintettek, külön elemeztük a különböző kiindulási értékek (a megfelelő paraméterek kezelést megelőző szintjei) miatt. Adatszintézist azonban akkor is elvégeztek, ha a különböző vizsgálatok megfelelő kiindulási értékei nem mutattak szignifikáns különbségeket a párosítatlan t-teszt után. Az ezen paraméterek változásával kapcsolatos adatok közvetlenül is összehasonlíthatók. Összehasonlításokat végeztünk a SAMe és a placebo csoportok között, vagy a SAMe plusz UDCA (vagy SNMC) és az UDCA (vagy SNMC) -csoportok között. A dichotóm változókra vonatkozó adatokat azonban átfogóan hasonlítottuk össze a különböző hátterek figyelmen kívül hagyásával.

A gravidas és a gyermekek alcsoportos elemzésében összehasonlították a viszketési pontszámokat.

Egy további elemzés során az összes adatot elemezték, hogy értékeljék a specifikus beavatkozások hatékonyságát és biztonságosságát a SAMe-hez képest. A csoportokat összehasonlítottuk a korábban leírtak szerint.

Az adatok szintéziséhez és összehasonlításához a The Cochrane Library által biztosított RevMan5.0 szoftvert használták. Az adatmodell becslésére a tanulmánytervben szereplő heterogenitást (I 2 index statisztika) használtuk. Becsültük a kockázati arány és az átlagos különbség összesített becsléseit. A rögzített (I 2 2> 50%) hatásmodellt alkalmazó releváns 95% -os konfidencia intervallum (CI) a mellékelt vizsgálatok heterogenitásától függ [20, 21].

EREDMÉNYEK

A mellékelt kísérletek kiválasztásának folyamatábráját az 1. ábra és az S1 11. ábra tanulmányai [22–32] mutatják be, amelyek RCT-ket tartalmaznak. Két tanulmány kizárt, mert nem találhatók meg, az egyik tanulmány spanyolul, egy másik pedig oroszul jelent meg. A 11 vizsgálatba 705 beteget vontak be, 7 típusú krónikus májbetegségben.

Jellemzők és adatfeldolgozás

Az entitásokat, a beavatkozásokat, a dózisokat, a kezelési időket és az elérhető paramétereket belefoglalták az adatkivonási folyamatba. A főbb tételek egyes leírásait a következő szakaszok mutatják be, és a mellékelt vizsgálatok jellemzőinek összefoglalását az 1. táblázat tartalmazza.

Entitások.

5 különböző nemzet 7 krónikus májbetegségét vettük fel. A Qin Bo kolesztázissal végzett akut májgyulladással kapcsolatos vizsgálatát kizárták. P. L. Nicastri, Huang Jinyang, T. Binder és Nadia Roncaglia terhességi kolesztázisról számoltak be. Az alkoholos májbetegségeket külön tanulmányokban mutatták be Jose M. Mato és Valentina Medici. Qin Bo és Sun Qingfeng a vírusos hepatitissel kapcsolatos betegségadatokat szolgáltatott. A gyógyszer által kiváltott májbetegséget, a májműtét utáni betegeket, az alkoholmentes zsíros májbetegségeket és a kolesztatikus hepatitist Zhu Shishu, Su Zhaoran, V. V. Stelmakh és Qin Bo írták le. A gravidákkal kapcsolatos öt tanulmány P. L. Nicastri, Huang Jinyang, Sun Qingfeng, T. Binder és Nadia Roncaglia részéről származik. Végül Zhu Shishu egy, a gyermekekre összpontosító tanulmányt tett közzé.

Beavatkozások.

Az UDCA-t és az SNMC-t intervenciós gyógyszereknek tekintettük, az összes többi gyógyszert pedig normális placebónak tekintettük. Az UDCA-t P. L. Nicastri, T. Binder és Nadia Roncaglia ismertette. Az SNMC-t csak Sun Qingfeng elemezte. Ezzel szemben Jose M. Mato, Valentina Medici, Su Zhaoran és V. V. Stelmakh nem írták le az alkalmazott placebók részleteit. Ezért feltételeztük, hogy ezek a vizsgálatok normál placebókat használtak, hasonlóan a Jose M. Mato, Valentina Medici, Su Zhaoran és V. V. Stelmakh által használt placebókhoz.

Dózisok és kezelési idők: A terápia időzítését illetően Zhu Shishu kísérlete 20–30 mg/kg/nap dózist jelzett a gyermekek számára. V. V. Stelmakh 400 mg/nap alkalmazásával végzett vizsgálatban szolgáltatott adatokat, amelyek egyértelműen alacsonyabbak voltak, mint a többi kísérletben alkalmazott dózis. A fennmaradó vizsgálatok 800–1200 mg/nap dózist használtak, amelyet alapértéknek tekintettek. Eközben Jose M. Mato és Valentina Medici egyaránt megvizsgálta az alkoholos májbetegségek (> 3 hónap) hosszú távú hatásait, míg a többi tanulmány különféle, az adott betegségnek megfelelő kezelési módokat számolt be (2. ábra. Módszertani minőségi grafikon és a mellékelt vizsgálatok összefoglalása.

A SAMe csökkentette a TBIL és az AST szintet, de nem javította az ALT szintet krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél

A paraméterek összehasonlítása után a korábban leírt módszerek alapján eredményeket kaptunk a májfunkcióval, a nemkívánatos eseményekkel és a hosszú távú prognózissal kapcsolatban. Az alcsoportból és további elemzésekből is nyertünk eredményeket.

A TBIL-szintekre vonatkozóan 8 független összehasonlítást végeztek 6 vizsgálatból, amelyekben 359 résztvevő vett részt. A vonatkozó adatokat a 2. táblázat mutatja be. Az adatok alapján a 8 független összehasonlításból (2. táblázat) elvégeztünk egy adatszintézist a TBIL szintekre (3A., 3B. És 3C. Ábra). Az adatok szintézise után a SAMe és a placebo csoportok két összehasonlítása statisztikailag szignifikáns eredményt mutatott (MD [95% CI] = 92,27 [48,97, 135,57], P 3. ábra. A TBIL és az ALT szint metanalízise.

(A) A TBIL-szintek metaanalízise P. L. Nicastri tanulmánya alapján. (B) A TBIL-szintek metaanalízise Huang Jinyang és V. V. Stelmakh tanulmányai alapján. (C) A TBIL-szintek metaanalízise Qin Bo és Zhu Shishu tanulmányai alapján. (D) Az ALT-szintek metaanalízise P. L. Nicastri tanulmánya alapján. (E) Az ALT-szintek metaanalízise Qin Bo és T. Binder tanulmányai alapján. (F) Az ALT-szintek metaanalízise Qin Bo és Huang Jinyang tanulmányai alapján.

Az ALT szintek esetében 7 független összehasonlítást végeztek 6 vizsgálatból, amelyek 269 beteget vettek be. A vonatkozó adatokat a 2. táblázat tartalmazza. A végeredményekhez az adatok szintézise az adattípusok és az alapvonalak szerint történik. Azonban egyik elemzés sem azonosított szignifikáns különbségeket (MD [95% CI] = 79,54 [-38,84, 197,92], P = 0,19; MD [95% CI] = -17,95 [-44,70, 8,80], P = 0,19; MD [95% CI] = -7,73 [-21,21, 5,75], P = 0,26) (3D, 3E és 3F ábra).

3 független összehasonlítást végeztek az AST-szintekről 3 vizsgálatból, amelyek 177 beteget vettek fel. A kapcsolódó adatokat a 2. táblázat mutatja. A megfelelő kiindulási értékek alapján adatszintézist hajtottak végre. Az adatszintézis eredményei szignifikánsan különböztek (MD [95% CI] = -16,15 [-24,95, -7,36], P = 0,0003) (4A. Ábra).

(A) Az AST-szintek metaanalízise Qin Bo és Zhu Shishu tanulmányai alapján. (B) A viszketési pontszámok metaanalízise az alcsoport elemzésében. (C) A SAMe nemkívánatos eseményeinek metaanalízise a placebókhoz képest. (D) A nemkívánatos események metaanalízise egy további elemzésben.

A SAMe nem növelte a nemkívánatos események számát vagy a halálozási arányt a placebóhoz képest

Három vizsgálat volt (a SAMe vizsgálata a T. Binder UDCA-val összehasonlítva itt nem szerepel), köztük 169 beteg, amelyek a nemkívánatos események számát szolgáltatták. Az eredmények azt mutatták, hogy nincs szignifikáns különbség a SAMe és a placebo csoport között (RR [95% CI] = 0,94 [0,59, 1,52], P = 0,81) (4C. Ábra).

Csak egy, 123 beteg bevonásával végzett vizsgálat adta meg a halál és a májtranszplantáció arányát. Az eredményeket a SAMe kezelés hosszú távú prognózisának felmérésére használtuk. Nem volt azonban szignifikáns különbség a SAMe és a placebo csoport között (OR [95% CI] = 0,55 [0,27, 1,09], P = 0,09) (2. táblázat).

A gravidák és a gyermekek alcsoport elemzése

Három gravidas és 1 gyermek vizsgálat volt (az UDCA-hoz vagy az SNMC-hez viszonyított SAMe nem volt benne). P. L. Nicastri, Huang Jinyang és T. Binder tartalmazta a gravidákat, Zhu Shishu tanulmánya pedig gyermekeket.

A gravidas alcsoportban olyan paramétereket vettek figyelembe, mint a TBIL, ALT és AST szint, valamint a nemkívánatos események száma. Ezenkívül a viszketési pontszámokra vonatkozó adatokat mind a 193 betegre kiterjesztették (2. táblázat). A TBIL-szinteknél csak P. L. Nicastri azonosított szignifikáns különbséget a SAMe és a placebo csoport között (MD [95% CI] = 92,27 [48,97, 135,57], P 3. táblázat. Kapcsolódó adatok és összehasonlítások a további elemzéshez.