Megváltozott mitokondriális dinamika a motoros neuron betegségben: kialakuló perspektíva

Mitokondriális hasadás és fúziós hibák motoros idegbetegségben és elfogadható mechanizmusok. A mitokondriális fúziót a külső mitokondriális membránon az Mfn1/2 tartja fenn, az Opa1 pedig a belső mitokondriális membrán fúzióját közvetíti. A mutált C9ORF72 befolyásolja a mitokondriális fúziót azáltal, hogy növeli az Mfn1 szintet, ami hosszúkás mitokondriumhoz vezet, a mutált SOD1 mind a fúziót, mind a hasadást befolyásolja a DRP1 szintjének növekedésével, valamint az Mfn1 és Opa1 szintjének csökkenésével, hozzájárulva a fragmentált mitokondriális morfológiához. A TDP-43 és a FUS patológia a Fis1 szintjének növekedését eredményezi, ami fragmentált mitokondriális morfológiához vezet. Fis1: Mitokondriális hasadás 1 fehérje, Mfn1/2: Mitofusin1 és 2, Opa1: Opa1 Mitokondriális dinamin-szerű GTPáz, DRP1: Dynamin-1-relált fehérje, TDP-43: TAR DNS-kötő fehérje 43, FUS: Szarkómában olvadt, SOD1: 1. szuperoxid-diszmutáz.

A motoros idegsejtek tényezői a mitokondriális kibontakozott fehérjeválaszhoz (UPRmt) és a hibás elektrontranszportlánchoz kapcsolódnak. Az ATP előállítása szempontjából fontos az elektrontranszportlánc megfelelő működése. Kimutatták, hogy a mutált SOD1 (mtSOD1) gátolja a VDAC csatornát, ami polaritási hibákhoz vezet. Beszámoltak arról, hogy a FUS és a TDP-43 patológia gátolja az elektron transzportláncot, ami az ATP termelés és az UPRmt csökkenéséhez vezet. A vad típusú FUS és az amiotróf laterális szklerózis (ALS) asszociált P525L mutáns felhalmozódása megzavarja az ATP szintáz komplex képződését és az ATP5B-vel kölcsönhatásban elnyomja az ATP szintáz aktivitását, ami mitokondriális cristae elvesztéséhez vezet, és ezáltal mitokondriális fragmentációt okoz . ATP5B: ATP szintáz béta alegység, VDAC: Feszültségfüggő anion-szelektív csatorna fehérje, ANT1: ADP/ATP transzlokáz 1.

A TDP-43, FUS és SOD1 toxicitások károsítják az endoplazmatikus retikulum-mitokondriális kontaktusokat és hibás mitokondriális transzportot. Az ER és a mitokondrium közötti Ca 2+ cseréje fontos a Ca 2+ homeosztázis fenntartásához. A mutáns FUS és TDP-43 patológia aktiválja a GSK3β-t, amely gátolja a VAPB-PTPIP51 kölcsönhatást, ami az ER-mitokondriumok közötti érintkezés csökkenéséhez vezet. Az SOD1 mutáns gátolja a VDAC csatornákat és gátolja a Ca 2+ mitokondriális importját. Az érintkezés megszakadása a citoplazmatikus Ca 2+ szint növekedéséhez vezet, ami a különféle sejtutak, beleértve a mitokondriális transzport megszakadásához vezet. IP3R: Inozitol-trifoszfát-receptor, VAPB: Vezikulákkal társult membránfehérjéhez társuló fehérje B/C, MFN: Mitofusin, VDAC: Feszültségfüggő anioncsatorna, PTPIP51: Fehérje-tirozin-foszfatáz-kölcsönhatásban lévő fehérje 51, GSK3β: Glikogén-szintetáz-kináz 3 Beta, ER: Endoplazmatikus retikulum, OMM: Külső mitokondriális membrán.

Absztrakt

1. Bemutatkozás

5–10% lehet családi, egy vagy több olyan mutációval vagy genetikai tényezővel járhat, amelyek általában autoszomális domináns öröklődéssel járnak [1]. A motoros idegsejtek előfordulása az Egyesült Államokban kb. 3-5 eset 100 000 lakos számára évente, és a diagnózistól a halálig eltelt átlagos idő körülbelül 3 év [2].

4-5% -a családi és

2% szórványos ALS asszociáció [36]. MAPT mutációk társulnak

A családi FTD 10–30% -a, általában a TDP-43-mal és más patológiával együtt fordul elő [37]. A MAPT gén egy 758 aminosav hosszú Tau fehérjét kódol, amely fontos a neuron axonokban elhelyezkedő mikrotubulusok megkötéséhez és stabilizálásához. A mutált Tau fehérje hiperfoszforilálódik és rendellenes szálakként halmozódik fel a neuronális és a glia sejtekben [38]. A PGRN gén a granulin prekurzorát kódolja. A PGRN egy növekedési faktor, amely különböző anyagcsere eseményekben vesz részt, mint például a sebgyógyulás, a tumor növekedése és a gyulladás. A PGRN számos, a sejtciklus és a motilitás szabályozásában részt vevő kinázfüggő jelátviteli kaszkádot is aktivál [39]. Az Egyesült Államokban,

Az FTD esetek 10% -a mutat mutációt a PGRN génben, ezek között van

22% -a családias [40]. Az immunhisztokémiai vizsgálatok a PGRN expresszió növekedését mutatják a betegség előrehaladásával az MND-vel rendelkező transzgénikus állatok gerincvelőiben, és feltárják a PGRN erős expresszióját az ALS betegek mikrogliajában [41,42,43].

2. A mitokondriális funkció és a plaszticitás szerepe a központi idegrendszerben (CNS)

1200 fehérje, amelyek többsége a nukleáris genomból származik, míg ezeknek a fehérjéknek egy kis részét az örökölhető és térben elkülönülő mitokondriális genom expresszálja [50]. Az emberi mitokondriális DNS 11 mRNS-t, 2 rRNS-t és 22 tRNS-t kódol [51]. Magasabb metazoanokban a mitokondriális genom erősen kapcsolódik az IMM-hez, mitokondriális transzkripciós faktor A-val (TFAM) rendelkező DNS-fehérje komplexekbe csomagolva [52].

2 millió mitokondrium, az axonok több méterében [91,92,93]. A mitokondriumok funkcionális tulajdonságai és viselkedése axonokban és dendritekben változnak. A tenyésztett hippokampusos idegsejtekben az axonok kétszer annyi mozgékony mitokondriummal rendelkeznek, mint a dendritek, míg a dendritek nagyobb arányban tartalmaznak magas töltésű, metabolikusan aktívabb mitokondriumokat [94,95].

3. Mitokondriális diszfunkció gyakori neurodegeneratív betegségek esetén

4. Károsodott mitokondriális dinamika és plaszticitás az MND patogenezisében

5. Mitokondriális genom instabilitás az MND-ben: a TDP-43, FUS és C9ORF72 potenciális szerepe

10-szer több, mint a nukleáris DNS [132,133,134,135]. Ezenkívül a mitokondriumokban hidrolitikus károsodást, addukt képződést, nem egyező bázisokat, valamint egy- és kétszálú törések kialakulását jelentették [131,136,137,138]. A mitokondriumokban különféle DNS-helyreállítási utakról számoltak be, ideértve a bázis excíziós helyreállítását (BER), a transzléziós DNS-szintézist (TLS), a homológ rekombinációt (HR), a nem homológ végcsatlakozást (NHEJ), a mikrohomológia által közvetített végcsatlakozást (MMEJ) és a nukleáris MMR-től megkülönböztethető újszerű eltérési helyreállítási (MMR) útvonal [139,140,141,142,143,144,144,146], bár ezen utak mindegyikének jártassági szintje nem ismert. A nukleotid excíziós helyreállítási (NER) és a Fanconi anaemia (FA) útvonalakról a mitokondriumokban nem számoltak be, de ezekben az utakban részt vevő több fehérje mitokondriális lokalizációjáról beszámoltak (1. táblázat) [147,148].