Staphylococcus fertőzés és meddőség

Írta: Liyun Shi, Huanhuan Wang és Zhe Lu

Beküldve: 2015. október 5. Felülvizsgálat: 2016. február 23. Megjelent: 2016. június 29

Absztrakt

Staphylococcus sp. nem csak kommenzális baktérium, hanem fő emberi kórokozó is, amely számos klinikai fertőzést okoz, például bőr- és lágyrészfertőzést, pleuropulmonáris és osteoarticularis fertőzést, endocarditist, valamint életveszélyes szisztémás fertőzéseket. Jelenleg újabb bizonyítékok jelennek meg arra vonatkozóan, hogy a Staphylococcus, különösen a Staphylococcus aureus, képes kolonizálni a reproduktív rendszereket, és befolyásolhatja azok szerkezetét és működését. A staphylococcus fertőzés mind a férfiak, mind a nők esetében a meddőség egyik leggyakoribb okává vált. Ez a fejezet a staphylococcus fertőzés és a meddőség epidemiológiájára, patofiziológiájára, klinikai megnyilvánulásaira és kezelésére összpontosít.

Kulcsszavak

Staphylococcus
fertőzés
meddőség

fejezet és a szerző információi

Szerzői

Liyun Shi *

Mikrobiológiai és Immunológiai Tanszék, Nanjing Kínai Orvostudományi Egyetem, Nanjing, Kína

Huanhuan Wang

Általános Orvostudományi Tanszék, Orvostudományi Kar, Hangzhou Normal University, Hangzhou, Kína

Zhe Lu

Általános Orvostudományi Tanszék, Orvostudományi Kar, Hangzhou Normal University, Hangzhou, Kína

* Az összes levelezést címezze: [email protected]

A szerkesztett kötetből

Szerk .: Atef M. Darwish

1. Bemutatkozás

A reproduktív szervek bakteriális fertőzése a meddőség egyik leggyakoribb oka mind a férfi, mind a női betegeknél. Szexuális úton terjedő fertőzésekkel és a terhesség káros következményeivel is jár. Különböző mikroorganizmusokkal, például chlamydiával, mikoplazmával és bizonyos baktériumokkal történő fertőzés az emberi reproduktív funkció különféle klinikai megnyilvánulásaihoz vezethet. A Staphylococcus sp., Bár kommenzális baktérium, a bőr- és lágyrészfertőzések és az életet veszélyeztető szisztémás fertőzések vezető oka. Jelenleg újabb bizonyítékok állnak rendelkezésre a Staphylococcus sp. és a heteroszexuális transzmisszióban és meddőségben való részvétele, de az ismeretek viszonylag szűkösek. Ebben a fejezetben a genitális staphylococcus fertőzést és annak kapcsolatát a meddőséggel részletesen tárgyaljuk.

2. A staphylococcus fertőzés áttekintése

2.1. A staphylococcusok

2.2. A Staphylococcus aureus patogenezise

2.3. A gazdaszervezet védelme a staphylococcus fertőzés ellen

Ha a veleszületett immunmechanizmusok nem elegendőek a bakteriális fertőzés megtisztításához, adaptív immunitásra lehet szükség a S. aureus ellen, mint például a T helper (Th) 1 és Th17, valamint a humorális antitest válaszokra [7]. Az IL-1 és az IL-17A termelése a Th1 vagy Th17 sejtek aktiválásával feltehetően vezető a tályog kialakulásához a fertőzés helyén. Az abszcessziót a S. aureus fertőzések megkülönböztető jegyének tekintik, és elengedhetetlen a baktériumok fagocitózis és oxidatív szétrepedés általi eltávolításához. Másrészről, a S. aureus fertőzések során a Th1 válasz gyakran társul a staphylococcus superantigének (SAgs) aktivitásával. Például a TSS-ről kiderült, hogy a T-sejtek körülbelül 20% -át aktiválja, és kiváltja a T-sejtek masszív szaporodását és a citokinek termelését [8]. Erős proinflammatorikus/Th1 reakciót tulajdonítottak a SEA hatásának is, amely egy másik staphylococcus SAg.

2.4. A staphylococcus fertőzés klinikai megnyilvánulásai

3. A genitourinary staphylococcus fertőzés epidemiológiája

Eltekintve néhány olyan baktérium szerepétől, mint a Chlamydia, amelyeknek a termékenységre gyakorolt hatása megalapozott, a baktériumok jelentősége a meddőségben ellentmondásos. Egy epidemiológiai kutatás kimutatta, hogy a bakteriális vaginosis (BV) prevalenciája 70,34% a meddő nők körében. Korábban a női reproduktív rendszerben bakteriális fertőzést kiváltó organizmusok kategóriái a Gardnerella vaginalist, a Mobiluncus sp., A Bacteroide sp., A Prevotella sp. És a Mycoplasma sp. [12]. Általában a gram-pozitív baktériumok száma szignifikánsan magasabb volt, mint a gram-negatív baktériumoké. Epidemiológiai vizsgálatok sorozata kimutatta, hogy a Staphylococcus a reproduktív szervekből kimutatott első baktériumok közé tartozik, és szorosan összefügg a meddőséggel. Például Momoh és mtsai. [13] 38,7% -os S. aureus előfordulási arányról számolt be magas hüvelyi tamponból és endocervikális tamponokból, és 75% -os prevalenciáról terméketlen párok spermatenyészeteiből. Egy másik vizsgálat a S. aureust azonosította a legelterjedtebb hüvelyi kórokozóval (57,33%) a helyi terméketlen nők körében, majd az Escherichia coli következett (25,33%) [14].

A nők helyzetével párhuzamosan a Staphylococcus sp. termékeny problémával küzdő férfi betegek genitourináris rendszerében egyre inkább bizonyított. A Benini Egyetem Oktató Kórházából összegyűjtött, összesen 140 spermaminta vizsgálatában a S. aureus (28,3%) és a S. saprohyticus (13,0%) volt a leggyakoribb kórokozó, amely negatív hatással van a spermiumok mozgékonyságára és morfológiájára [ 15]. A délkelet-nigériai meddőségi klinikákon járó 160 férfiból a Proteus sp., Az S. aureus és az E. coli voltak a legelterjedtebb baktériumok, és a kimutatott törzsek többsége ellenállt az antibiotikumokkal szemben [16]. A S. aureus mellett a meddő férfiakban más staphylococcusok is megtalálhatók. A S. epidermidisről kiderült, hogy a Juárez de México Kórházban az egyik leggyakoribb baktérium 295 terméketlen hímben, és a baktériumok mélyen befolyásolták a spermiumok mozgékonyságát, pH-ját, morfológiáját és viszkozitását [17].

4. Staphylococcus fertőzés és férfi meddőség

Ezen prospektív vizsgálatok mellett számos in vitro vizsgálat is alátámasztja a Staphylococcus spermium aktivitására gyakorolt hatását és kapcsolatát a meddőséggel. Kiderült, hogy a normál emberi ejakulált spermium S. haemolyticus-szal történő fertőzése mélyen befolyásolta a sperma plazmamembránjának felépítését és integritását. A bakteriális fertőzés hozzájárul a spermium membrán stabilitásának és a mitokondriális aktivitás súlyos károsodásához, a férfi termékenység lehetséges következményeivel [29]. Ezenkívül az ejakulált spermiumok S. haemolyticus-nak való kitettségéből kiderült, hogy a normális ΔΨm-rel rendelkező spermiumok százalékos csökkenését és az apoptotikus sejtekre utaló Annexin V-vel festett spermiumok arányának növekedését váltja ki. Az adatok a staphylococcus fertőzés meghatározó szerepére utalnak a spermiumok sorsában [30]. A fenti megállapítások ellenére a staphylococcusok szerepe a férfiak meddőségében kissé ellentmondásos maradt. Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy bár a Staphylococcus sp. volt a leggyakoribb baktérium, amelyet 299 tünetmentes férfiban izoláltak termékenységi értékelésen, a baktériumok száma nem korrelált a sperma paramétereivel [31].

2009-ben egy másik spermiumszabályozó hatású fehérjét, a spermiumok immobilizációs faktorát (SIF) nevezték meg a S. aureus-ból. A SIF körülbelül 20 kDa molekulatömegű fehérje. Az SAF-hez hasonlóan az SIF is több hibát okoz az emberi spermiumok fejében, középső részében, nyakában és farokrészében [34]. Teljesen gátolhatja a spermiumok Mg 2+ ATPáz aktivitását 100 μg/ml koncentrációban, és csökkentheti a kalciumionofor által kiváltott akroszóma reakciót. A SIF és a spermiumok közötti kölcsönhatás szintén ligandum-receptor-függő. A mátrix által segített lézeres deszorpciós ionizáció – repülési idő (MALDI-TOF) elemzése azt mutatta, hogy a receptor megegyezik a szekvencia hasonlóságával az MHC II. Osztályú antigénnel. Érdekes módon kiderült, hogy a SIF a spermiumok mellett akadályozza a mozgékony baktériumokat, mint például az E. coli, a Pseudomonas aeruginosa és a Proteus mirabilis. A SIF receptor molekuláris utánzását megerősítették a spermiumok és a baktériumok között [35].

A fent említett effektor molekulák mellett mostanra felfedeztek néhány új mechanizmust, amely felelős a spermiumok staphylococcus szabályozásáért. Egy nemrégiben végzett 589 terméketlen hím spermájának tanulmánya azt mutatta, hogy a S. aureusban más virulencia gének, például hlg (33,3%), scn (23,3%), cna (20%), hlb (20%) és clfA (18,3) %) felelősek voltak a spermatozoalis immobilizációért [36]. Berktas és mtsai. felvetett egy másik szempontot, miszerint a baktériumok és a spermiumok közötti közvetlen interakció helyett a nemi szervek mikrokörnyezetében bekövetkező változás vagy a baktériumok nagy dózisának ver-energiafogyasztása a spermiumok mozgékonyságának elvesztéséhez vezetett [37].

5. Staphylococcus fertőzés és női meddőség

A női reproduktív rendszer bakteriális fertőzése, például a staphylococcus fertőzés, mélyen befolyásolhatja a nő életének minden szakaszát a terhesség előtti, a megtermékenyítés, a terhesség és a szaporodás időszakához viszonyítva. Kimutatták, hogy a BV a leggyakoribb alsó nemi traktus rendellenesség a reproduktív korú nők körében. Különösen feltételezzük, hogy a staphylococcus fertőzés hozzájárul a terhesség káros hatásainak és a női meddőséghez. A staphylococcus fertőzés rossz szagú hüvelyi váladékozást okoz, és oksági kapcsolatban áll a nemi úton terjedő fertőzésekkel. Emellett szerepet játszik az endometritis (endometriosis) kialakulásában, amely a nők meddőségének másik döntő tényezője.

5.1. Gyulladásos válasz és hipotalamusz endokrin

Az immun/gyulladásos kihívást fontos tényezőnek tekintik, amely akadályozza az állatok és az emberek szaporodási folyamatát [38]. Hatással lehet a hipotalamusz, az agyalapi mirigy vagy az ivarmirigyek szaporodására. Mindazonáltal úgy gondolják, hogy a fő hatás az agyban vagy az agyalapi mirigyben jelentkezik [39]. A bakteriális endotoxinok kiválthatják a citokinek és más immunmediátorok felszabadulását a hipotalamuszban, ahol a luteinizáló hormont (LH) felszabadító hormon és a gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) neuronjai találhatók [40]. Számos in vitro és in vivo vizsgálat kimutatta, hogy az immunstressznek és a proinflammatorikus citokinek későbbi hatásának mély hatása van a GnRH és LH neuronok szekréciós aktivitására a hipotalamuszban [41]. Az immunrendszer és a neuroendokrin rendszerek ezen összekapcsolódását javasoljuk a receptorok és a mediátorok kölcsönös megosztásán alapulni.

A fent leírtak szerint a staphylococcus fertőzés akár periférián, akár közvetlenül a hüvelyben szisztematikusan vagy lokálisan erős immun/gyulladásos reakciót válthat ki. A felszabadult citokinek és kemokinek ezután az agyalapi mirigyre és a reproduktív szervekre hatnak, ami végül menoxéniához, szabálytalan peteéréshez és meddőséghez vezethet. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a staphylococcus fertőzés nagy mennyiségű citokint generál a női reproduktív rendszerben. Ezeknek a mediátoroknak fontos szerepük van a reproduktív neuroendokrin, a petefészek fiziológia, a magzat beültetése és fejlődése, valamint a placenta működésének ellenőrzésében. Korábbi tanulmány összefüggést mutatott ki a BV, az emelkedett IL-1β és IL-8, valamint az idiopátiás meddőség között, ami arra utal, hogy a kóros hüvelyflóra és a hüvelyi gyulladásos válasz felelős lehet az in vitro megtermékenyítésben részesülő nők idiopátiás meddőségéért [42].

5.2. Korai petefészek-elégtelenség

A nőstény emlősöknek véges számú petesejtje születik, amely fokozatosan csökken a prepubertális fejlődés és a felnőtt élet során [43]. Minden petesejtet szomatikus granulosa sejtek (GC) vesznek körül, hogy kialakítsák a petefészek alapvető működési egységét - a tüszőt. A petefészek funkcionális élettartamát a születéskor a petesejtek mérete és az adottságok kimerülésének aránya uralja. Másrészt a programozott sejthalált (apoptózist) az egyik legelterjedtebb mechanizmusnak tekintik, amely hozzájárul a petesejtek korral összefüggő kimerüléséhez. Ezért pontos egyensúlyt kell elérni a prosurvival és a proapoptotikus molekulák között a tüsző végső sorsának fenntartása érdekében [44, 45].

Jól ismert, hogy az immun/gyulladásos válasz a reproduktív fiziológia számos aspektusában részt vesz, mint például az ovuláció, a menstruáció és az implantáció. A legújabb tanulmányok szerint a staphylococcus fertőzés okozta gyulladásos stressz a nők petefészkének tartalékát és ciklikusságát is befolyásolhatja. Úgy gondolták, hogy a gyulladásos reakciónak, például annak megfelelő neurotranszmitter-szekréciójának, gyulladásos gén-transzkripciójának és jelátviteli útjának aktiválódásának alapvető szerepe van a folyamatban. Ezenkívül a neurotranszmitterek, például a szfingolipid-ceramid előállítása további közvetítőként működik, elősegítve a petesejtek korral összefüggő apoptózisát. A bizonyítékok azt mutatták, hogy a savas szfingomielináz-hiányos egerekben megfigyelt alacsonyabb ceramidszint nagyobb postnatalis petesejt-készletet eredményezett vad típusú társaikhoz képest. Ezzel ellentétben, a Bax-null nőstény egerek kiállították a petefészek élettartamának meghosszabbítását [46]. Ezek az adatok új perspektívákat nyújthatnak a petesejtek dinamikájának bakteriális fertőzés általi szabályozásához, és összekapcsolhatják azokat a kritikus biológiai folyamatokat, mint a fertőzés, a gyulladás, a sejtek túlélése és a női termékenység.

5.3. Bakteriális vaginosis és endometritis

A BV egy polimikrobiális szindróma, elsősorban a hüvelyi mikrobiota egyensúlyhiánya miatt. A staphylococcusok kolonizációja és szaporodása állítólag a kórokozó baktériumok, az anaerob baktériumok vagy a mikroaerofilek növekedésének egyik oka. A BV patogenezise során az anaerobok túlszaporodása elősegíti a káros anyagok, például a poliaminok és más vegyületek termelését. Ezek az anyagcseretermékek tovább kiválthatják az IL-1β és IL-8 gyulladásgátló citokinek felszabadulását, és ezáltal szövetkárosodást és fiziológiai egyensúlyhiányt okozhatnak [47]. A BV közvetlenül befolyásolhatja a veleszületett képződést és a női termékenységet, mivel a rokon baktériumfajok növekvő terjedése tubális faktor meddőséget okozott.

5.4. Kóros magzati beültetés

6. Terápia

Az antibiotikum-stratégiát tartják a staphylococcus fertőzés és az ebből eredő meddőség elleni legpotenciálisabb terápiás módszereknek. Az antibiotikum-rezisztencia megjelenése azonban drámai módon megnőtt az elmúlt két évtizedben, és komoly veszélyt jelent a világ közegészségére. A Nemzeti Egészségügyi Biztonsági Hálózat (NHSN) és a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központ szerint a S. aureus és az Enterococcus a két leggyakrabban jelentett kórokozó, amelyek az egészségügyi ellátással összefüggő fertőzések 15,6% -át, illetve 13,9% -át teszik ki. Különösen a S. aureus híres arról, hogy képes fertőzéssel összefüggő meddőség kezelése során rezisztenciát szerezni bármely antibiotikummal szemben.

6.1. Meticillin

6.2. Vankomicin

A vankomicin a glikopeptid antibiotikum osztályba tartozik, és hatékony a Staphylococcus okozta súlyos fertőzések kezelésében. Ez az MRSA által okozott fertőzések leküzdésének egyik fő forrása, de nem ajánlott a meticillin-érzékeny S. aureus (MSSA) által okozott betegség kezelésére. A vankomicin egy elágazó láncú triciklusos glikozilezett peptidből álló komplex vegyület, amely két kovalensen kötött klóratomot tartalmazó halogén-szerves természetes vegyület ritka példája. A vankomicin baktericid aktivitása összefügg azzal a képességével, hogy Gram-pozitív baktériumokban megkötődik a kialakuló peptidoglikán D-Ala-D-Ala dipeptid végénél, és ezáltal gátolja a peptidoglikán szintézist [60]. Az ehhez az antibiotikumhoz kapcsolódó gyakori mellékhatások fájdalmat okoznak az injekció beadásában és allergiás reakciókat, és hallásproblémák, alacsony vérnyomás vagy csontvelő elnyomása esetenként előfordulhat. A vankomicin iránti csökkent érzékenységű törzset (VISA) először 1996-ban írták le, és a D-Ala-D-Ala dipeptid megváltoztatásának kellett volna lennie ennek a rezisztenciának a legfőbb oka.

6.3. Linezolid

A linezolidot olyan Gram-pozitív baktériumok által okozott súlyos fertőzések kezelésére használták, amelyek rezisztensek más antibiotikumokkal, például az MRSA-val szemben. Hatásspektruma hasonló az MRSA-fertőzések jól bevált antibiotikumának, a vankomicinnek a spektrumához. A linezolidot vagy a vankomicint javasolta az Egyesült Államok irányelvei a kórházban szerzett (kórházi) MRSA tüdőgyulladás első vonalbeli kezelésének [61]. Mechanikusan a linezolid a 23S rRNS központi hurokjával való kölcsönhatás révén kötődik a bakteriális riboszóma 50-es alegységéhez, és így gátolja a baktériumok szaporodását azáltal, hogy megzavarja a fehérjék termelését. A 23S rRNS pontmutációja a linezolid-rezisztencia leggyakoribb mechanizmusa [62]. A linezolid gyakori mellékhatásai: hasmenés, fejfájás, émelygés, hányás, kiütés, székrekedés, megváltozott ízérzékelés és a nyelv elszíneződése, bár ezek viszonylag ritkán fordulnak elő.

6.4. Daptomicin

A daptomicin az első ciklusos lipopeptid, amelyet 2003-ban engedélyeztek klinikai alkalmazásra. Ez egy kalciumfüggő antibiotikum, amely egy anionos peptiddel konjugált lipidmolekulát tartalmaz. A daptomicin kölcsönhatásba lép a citoplazmatikus membránnal kalciumfüggő módon, ami a sejtmembrán depolarizációjához, ionvesztéshez és sejthalálhoz vezet [63]. Úgy találták, hogy számos antibiotikum-rezisztens törzs, például az MRSA és a VRSA hatékonyan gátolja a daptomicint. 2008-ig a daptomycin-rezisztencia első esetéről számoltak be, és a mögöttes mechanizmus jelenleg még mindig nem túl világos [64]. A lizil-foszfatidil-glicerin (LPG) szintetázt kódoló mprF gén mutációja azonban összefüggésben lehet a rezisztens törzsek előfordulásával. Az LPG katalizálhatja a lizin PG-hez való kapcsolódását, és a lizil-PG-t átviheti a membrán külső szórólapjába. Ily módon az LPG növeli a pozitív töltést és ezáltal csökkenti a Ca 2+ -hoz kötött daptomicin bakteriális membránokhoz való kötődését [65].

A fent említett rutinszerűen alkalmazott antibiotikumok mellett számos új antibiotikumot fejlesztettek ki, amelyek alternatívaként szolgálnak a staphylococcus fertőzés és az ezzel járó meddőség kezelésében. Például a teicoplanint vagy a kinupristint/dalfopristint széles körben alkalmazták daptomicinnel Gram-pozitív bakteriális fertőzés kezelésére. Néhány potenciális antibiotikum, például az oritavancin és az iclaprim jelenleg a klinikai fejlődés korai szakaszában van, és más ígéretes jelölteket, például a ceftobiprolt, a dalbavancint és a telavancint még fejlesztik [66].