Súlycsökkentő gyógyszerek Kanadában - új határ vagy a korábbi hibák ismétlése?

Sean Wharton

1 A Whartoni Orvosi Klinika, Hamilton, ON, Kanada

2 Kineziológiai és Egészségtudományi Iskola, York Egyetem, Toronto, ON, Kanada

Jasmine Lee

1 A Whartoni Orvosi Klinika, Hamilton, ON, Kanada

Rebecca AG Christensen

1 A Whartoni Orvosi Klinika, Hamilton, ON, Kanada

Absztrakt

Bevezetés

Becslések szerint Kanadában 4,3 millió felnőtt felel meg az elhízás kritériumainak (testtömeg-index [BMI] ≥30 kg/m 2), és az előrejelzések szerint 2019-ig minden tartományban emelkedni fognak.1 Ez a szám tükrözi az elhízás hatékony megelőzésének és terápiájának megfoghatatlanságát. Mivel a túlsúly a megnövekedett mortalitással2 és a társbetegségek kialakulásának kockázatával jár, 3,4 hatékony beavatkozásra van szükség. A túlsúlyra rendelkezésre álló kezelések három kategóriába sorolhatók: viselkedésmódosítások, gyógyszerek és sebészeti beavatkozások. Mivel a viselkedésmódosítások változó sikerességi rátával rendelkeznek, 5,6 és sok bariatrikus műtétre alkalmas beteg úgy dönt, hogy nem műtétet végez, 7,8 gyógyszeres kezelés lehet a különbség áthidalása és a súlykezelés hatékony kezelésének biztosítása.

A túlsúly kezelésének lehetőségei

A viselkedésmódosítás, amely testmozgásból, kalóriakorlátozásból vagy mindkettőből állhat, a súlykezelés sarokköve. Számos metaanalízis eredményei azt sugallják, hogy a kalóriakorlátozás nélküli fizikai aktivitási beavatkozások lényegesen alacsonyabb súlycsökkenéssel járnak, mint önmagában az étrend, vagy kombinált beavatkozások. 6,9,10 Ezen viselkedési változások eltérései miatt a az elért súlycsökkenés mértéke (tartomány: a kezdeti testsúlycsökkenés 2–13% -a) .5,6 Bár ez azt sugallja, hogy egyes betegek képesek csökkenteni a testsúlyt ezen módszerekkel, a viselkedésmódosításokban részt vevők gyenge a súlycsökkenés hosszú távú fenntartásában. 6,11,12 A súlyvisszanyerés, amelyet gyakran súlyciklusnak vagy jo-jo diétának neveznek, olyan ciklikus mintázat, amely növelheti a szív- és érrendszeri betegségek vagy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát.13

A bariatrikus műtétet, amely az elhízás legsikeresebb kezelésének bizonyult, a közelmúltig csak a legmagasabb BMI-ben szenvedők számára tartják fenn. Míg egyes egészségügyi központok bariatériás műtétet kezdenek kínálni a túlsúlyos vagy enyhén elhízott betegek társbetegségeinek kezelésére, Kanadában a 14 jelenlegi klinikai irányelv továbbra is csak azoknak a személyeknek javasolja a bariatrikus műtéteket, akiknek BMI ≥40 kg/m 2 vagy BMI ≥35 kg/m 2 elhízással összefüggő társbetegséggel, például 2-es típusú cukorbetegséggel vagy magas vérnyomással.15 A bariatrikus műtét viszonylag biztonságos eljárás, alacsony a halálozási esély (tartomány: 0,11% –0,34%) vagy szövődmények (tartomány: 1,44% –5,91) %) a műtét után.16 Ezenkívül a bariatriás műtéten átesett egyének teljesen visszafordíthatják a társbetegségüket. 16 Mindazonáltal a kockázat téves felfogása miatt a jogosult betegek több mint fele kijelenti, hogy nem érdekli a bariatrikus műtét. 7,8 Ez felveti a kérdést, hogy van-e megoldás másoknak, különös tekintettel az elhízással élő betegekre, akik nem akarnak vagy nem alkalmasak műtétre.

A gyógyszeres terápiát jelenleg az életmódbeli beavatkozások kiegészítéseként hagyják jóvá a testsúly-szabályozásban olyan betegeknél, akiknél a BMI ≥ 30 kg/m 2 vagy a BMI ≥ 27 kg/m 2, és legalább egy elhízással összefüggő társbetegség van. 15 2010 előtt próbálkozások hatékony, a bizonyított alapú farmakoterápiát a testsúly szabályozásában jelentős káros hatásokkal, gyakran szívvel járó hatásokkal sújtották, ami elsöprő kivonásokat eredményezett a piacról.17,18 Az elhízás kutatásának legújabb eredményei azonban azt sugallják, hogy a gyógyszerek fontos szerepet játszhatnak a fiziológiai folyamatok elleni küzdelemben. amelyek megakadályozzák a betegeket a fogyásban, vagy a betegek visszanyerik a már lefogyott súlyt.

A fogyás és a testsúly fenntartásának mechanizmusaival kapcsolatos jelenlegi kutatások

A fogyás során megnő a súlygyarapodó neurokémiai anyagok (orexigének) termelése. 19 Az orrexigének, például a ghrelin, éhséget váltanak ki, csökkentik az anyagcserét és elősegítik a kalóriatartalmú ételek utáni sóvárgást. amely elősegíti a súly visszaszerzését és a betegek legnagyobb súlyának megőrzését.20 Ez kiemeli annak fontosságát, hogy olyan kezelést válasszunk, amely a fogyás fiziológiai reakcióival vagy a súly visszaszerzésével küszködik. A bariatrikus műtét invazív jellege ellenére kimutatták, hogy sikeresen fellendíti az anorexigéneket és csillapítja az orexigének felszabadulását. 21 Következésképpen azzal érveltek, hogy a műtét miatti súlyvesztés elsődleges mechanizmusa inkább neurokémiai modulációhoz kapcsolódik, mint egyszerűen mechanikus korlátozáshoz vagy felszívódási zavarhoz. .22,23 Bár a költség- és szakértelemigény miatt ez a mód nem valószínű, hogy skálázható lehetőség, a farmakoterápia elérhetőbb eszköz lehet a nagyszabású kezelés számára.

Az elhízás összetett és multifaktoriális betegség, amely metabolikus, genetikai, társadalmi, viselkedési és kulturális tényezők kölcsönhatásából alakul ki. Következésképpen különféle gyógyszerek gyűjteményét kell kidolgozni és jóváhagyni a súlyváltozások biológiája alapján a kezelés javítása érdekében. Ahol a tudomány korábban nem tudott biztonságos és megbízható súlykezelő gyógyszereket kifejleszteni, valószínűleg a súlymechanizmusokat körülvevő korlátozott bizonyítékok miatt, a kutatás az elmúlt 20 évben gyorsan haladt előre .18,24 Ez feltárta azokat a hormonokat, neurokémiai anyagokat és mikrobiomákat, amelyek közvetlenül a súlyváltozásokkal kapcsolatosan, 18,24 mely gyógyszerészeti szerek képesek lehetnek a betegek számára a súlycsökkenés mellett a fogyás fenntartására is.

Farmakoterápia elhízás ellen

Jelenleg az elhízás farmakológiai kezelésének lehetőségei korlátozottak. Míg egyes gyógyszerek (azaz a buproprion/naltrexon kombináció és a lorcaserin) a súlykezelés jóváhagyására várnak Kanadában, két gyógyszert engedélyeztek kezelési lehetőségként - orlisztát és liraglutid.

Az Orlistat-ot, amelyet az Health Canada 1999-ben hagyott jóvá, jelenleg az életmódkezeléssel összefüggésben a súlycsökkentésre és a karbantartásra ajánlják. 25 A betegeket arra utasítják, hogy 120 mg-ot vegyenek be étkezés közben vagy legfeljebb 1 órával étkezés után, naponta háromszor. -analízisek, amelyek értékelték az orlisztát hatékonyságát, azt figyelték meg, hogy az orlisztátot szedő betegek 2,7–2,9 kg-ot csökkentek jobban, mint a kontrollok. 26–28 Azoknál a betegeknél, akik továbbra is szedték az orlisztátot, nagyobb mértékű fogyás volt fenn. Sjöström és munkatársai tanulmánya29 megfigyelte, hogy amikor a betegek testsúly-fenntartó étrendet fogyasztottak, az orlisztátot szedők kevesebb súlyt kaptak, mint azok, akik abbahagyták az orlisztátot, és akik továbbra is a placebót kapták.

Míg az orlisztát nem célozza meg a neurokémiai és hormonális változásokat, a betegek csökkentik súlyukat azáltal, hogy blokkolják a lipáz aktivitást, ami megakadályozza, hogy az étkezési zsír kb. 30% -a szabad zsírsavakká bomlik. 30 Így ahelyett, hogy az étkezési zsír felszívódna a belekben ürülékkel ürül. Az orlisztát hatásmechanizmusai valószínűleg hozzájárulnak mellékhatásaihoz, amelyek elsősorban gyomor-bél jellegűek, és magukban foglalják az olajos székletet és a széklet inkontinenciáját.25 Ezek a mellékhatások az orlistat abbahagyását eredményezhetik, metaanalízis eredményeivel. arra utal, hogy az orlisztátot felíró betegek 1,59-szer nagyobb valószínűséggel vonulnak ki a beavatkozásból, mint a placebót szedők

Az RCT-k mellékhatásainak jelentései azt sugallják, hogy a liraglutidot szedő betegek hajlamosak gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat tapasztalni, például hányingert és hányást. 33–35. Ezek a mellékhatások azonban általában átmeneti jellegűek és enyhíthetők. lassú dózistitrálással.39 A liraglutidot és orlisztátot szedő betegek mellékhatásainak közvetlen összehasonlításakor Astrup és mtsai39 azt figyelték meg, hogy a liraglutidot szedőknél kisebb (94,6%) és súlyos (1,0%) mellékhatásokat tapasztaltak, mint az orlistatot szedők ( kiskorú: 85,3%, súlyos: 0,0%). Míg a liraglutidot szedő betegek nagyobb része mellékhatások miatt kivonult a vizsgálatból (liraglutid: 5,4% szemben az orlisztáttal: 3,2%), a vizsgálat általános megvonási aránya nagyobb volt az orlistatot szedőknél (liraglutid: 12% versus orlisztát: 17 %)

Úgy tűnik, hogy a liraglutid az anyagcsere-egészség javulásával jár, mint az orlisztát, az egyetlen tanulmányban, amelyben a két gyógyszert fej-fej mellett hasonlították össze. Egy 20 hetes RCT után, ahol a betegeket randomizálták liraglutid, orlisztát vagy placebo kezelésre, a liraglutidot szedő betegeknél az éhgyomri glükóz és a hemoglobin A1c javulása nagyobb volt. 39 mint az orlistátra randomizáltak.

Új elhízás elleni gyógyszerek Kanadában

Jelenleg két másik súlykezelő gyógyszer létezik, amelyeket az USA-ban engedélyeztek használatra, és amelyekre az Health Canada jóváhagyása vár: egy bupropion/naltrexon kombináció és a lorcaserin. A bupropiont és a naltrexont jelenleg jóváhagyják Kanadában depresszió/dohányzásról való leszokás monoterápiájaként 40, illetve opioid/alkoholfüggőség kezelésére, 41. Úgy gondolják, hogy a kombinált gyógyszer csökkenti a súlyt azáltal, hogy stimulálja az anorexiás hormonok felszabadulását a hipotalamuszból, ugyanakkor gátolja a hormonok felszabadulását, amely ellensúlyozná ezeket a hatásokat. 42 Úgy gondolják, hogy a Lorcaserin, amely egy szelektív szerotonin receptor agonista, szintén aktiválja a receptorokat hipotalamusz, ami fokozott jóllakottságot eredményez.43

Számos RCT vizsgálta ezeknek a gyógyszereknek a súlykezelés hatékonyságát, és azt sugallják, hogy mindkét szer jelentősen nagyobb súlycsökkenéssel jár, mint egy placebo bevétele. 44–47. A 3. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a bupropion/naltrexon kombináció eredményei 8,1% -os teljes testsúlycsökkenés45 és 5,8% teljes fogyás esetén a lorcaserin esetében.46 Míg a mellékhatásokat mindkét gyógyszer esetében jelentették, ezeket a mellékhatásokat általában kismértékűnek tekintették, és nem társultak az intervenció abbahagyásával járó betegekhez.

A súlycsökkentő gyógyszerek felírásának akadályai

Ahogy óvatosan, de optimista módon az elhízás kezelésének új távlatába lépünk, további reformok indokolttá válnak az elhízás-orvoslás és a kutatás keretében. Először is világossá vált, hogy az egészségügyi szakemberek többségének nincsenek erőforrásai és/vagy ismeretei ahhoz, hogy érdemi és megfelelő elhízáskezelést nyújtsanak betegeik számára.48 Megfelelő képzés hiánya, valamint a korábban megbukott vagy visszavont gyógyszerek jelentős káros hatásai - az elhízás elleni gyógyszerek azt eredményezhetik, hogy a HCP-k nem szívesen írnak fel gyógyszereket a kezelésre. A HCP-knek fogékonynak kell lenniük az elhízás tudományával kapcsolatos kiegészítő képzésre, és naprakésznek kell maradniuk az elhízás kutatásának legfrissebb eredményeivel. Az ilyen szervezetek kielégítésére olyan szervezetek állnak rendelkezésre, mint az Amerikai Elhízási Orvostan és a Kanadai Elhízás Hálózat.

A Kanadai Orvosi Szövetség által az elhízás betegségként való megjelölésének elismeréseként az egyes HCP-knek hatékony kezelések, például műtét és farmakoterápia révén az elhízást ugyanúgy kell elismerniük, mint más krónikus betegségeket. Ezenkívül az elhízással élő betegek kutatási eredményeit el kell érni azoknak a populációknak a megcélzása érdekében, akik a legkedvezőbben reagálnak egy bizonyos elhízás elleni gyógyszerre. Lényegében nyitottnak kell lennünk a biztonságos és hatékony elhízás elleni gyógyszerek új és változatos generációjára, amelyek az elhízás különböző előrejelzői számára szolgálnak, hogy a lehető legmagasabb szintű ellátást biztosítsák. Végül hosszú távú kutatásra és felügyeletre van szükség ezen gyógyszerek tartósságának felmérése és a lehetséges káros hatások felderítése érdekében.

Következtetés

Az elhízás aránya továbbra is növekszik Kanadában és külföldön, de továbbra sem elegendő a megelőzési és kezelési lehetőség. A magatartásmódosítás, amely a súlykezelés sarokköve, önmagában alkalmazva korlátozott sikert aratott. Bár az elhízás kezelésének továbbra is a bariatrikus műtét a leghatékonyabb, nem skálázható, és sok beteg és HCP szerint kockázatosnak és túl invazívnak tartja. Ezért kiemelkedő fontosságú a hatékony és alacsony kockázatú farmakológiai kezelések iránti igény. Jelenleg Kanada jóváhagyta az orlisztátot és a 3 mg liraglutidot a testsúly szabályozásához, további két gyógyszer jóváhagyásra vár. Itt az ideje, hogy a HCP-k, a betegek és az összes érdekelt fél tanuljon az elhízás kutatásának legújabb tudományos és klinikai eredményeiből, és megkezdje a farmakoterápia megfelelő alkalmazását. A bizonyítékok elkerülésével biztosítani tudjuk, hogy továbbra is sötétben maradjunk.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Nicole Bhoop-nak a szerkesztésekben nyújtott támogatásáért.

Lábjegyzetek

Szerzői hozzájárulások

Minden szerző hozzájárult az adatok elemzéséhez, a cikk elkészítéséhez és felülvizsgálatához, és egyetért abban, hogy elszámoltathatók a munka minden aspektusáért.

Közzététel

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást az állami, a kereskedelmi vagy a nonprofit szektor finanszírozó ügynökségeitől. SW a Whartoni Orvosi Klinika orvosi igazgatója, a Toronto East General Hospital és a Hamilton Health Sciences Center belgyógyászati szakembere. Az SW korábban a MITAC-tól, a CIHR-től kapott támogatást, és jelenleg az Eli Lilly, a Novo Nordisk, az Astra Zeneca, a Merck, a Sanofi, a kanadai Diabetes Association és a Canadian Obesity Network tanácsadó testületének tagja. A RAGC a Whartoni Orvosi Klinika kutatási koordinátora. A JL nem számolt be összeférhetetlenségről ebben a munkában.