Súlyosan elhízott betegek alkoholmentes zsíros májbetegségének műtéti kezelése

Steven J Vander Naalt

Illinoisi Egyetem Orvostudományi Főiskolája, Peoria, Illinois Gyermekkórház, Sebészeti és Gyermeksebészeti Osztály, Peoria, IL, USA

Juan P Gurria

Illinoisi Egyetem Orvostudományi Főiskolája, Peoria, Illinois Gyermekkórház, Sebészeti és Gyermeksebészeti Osztály, Peoria, IL, USA

AiXuan L Holterman

Illinoisi Egyetem Orvostudományi Főiskolája, Peoria, Illinois Gyermekkórház, Sebészeti és Gyermeksebészeti Osztály, Peoria, IL, USA

Absztrakt

Az elhízás egy többszerves rendszerbetegség, amelynek alapja a metabolikus rendellenességek és a krónikus szisztémás gyulladás. A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) az elhízás metabolikus diszfunkciójának, valamint az ezzel összefüggő kardiovaszkuláris és májbetegségeknek és halálozásnak a májban megnyilvánuló megnyilvánulása. A NAFLD patogenezisének, a betegség jellemzőinek, az inzulinrezisztencia, a krónikus gyulladás, a bél-máj és a bél-agy áthallás és a farmakoterápia hatékonyságának jelenlegi megértése még mindig fejlődik. A bariatrikus műtét jelentősen javítja az anyagcsere és a NAFLD szövettanát súlyosan elhízott betegeknél, bár a fibrózisra gyakorolt pozitív hatása nem univerzális. A bariatrikus műtét előnyös a NAFLD számára az inzulinrezisztenciára, a gyulladásra, valamint az inzulininotróp és anorexinogén gyomor-bélrendszeri hormonokra gyakorolt metabolikus hatása révén. További vizsgálatokra van szükség a NAFLD természetes lefolyásának megértéséhez súlyosan elhízott betegeknél és a súlycsökkentő műtét szerepének, mint a NAFLD elsődleges kezelésének.

Bevezetés

Elhízás és SM

NAFLD

A NAFLD a felnőtt lakosság 24% -ában fordul elő. 20 Ez az érték 74% -ra emelkedik súlyosan elhízott felnőtt betegeknél. 21 A NAFLD a májbetegségek spektrumát írja le, az egyszerű steatosis (a máj> 5% -ában a máj zsírba való beszivárgása) között., a NAFLD vagy a steatohepatitis (más néven NASH) gyulladásos formájára, amelyet májgyulladás, nekrózis és hepatocita ballonosodás jellemez, fibrózissal vagy anélkül. A NASH összefüggésben van a végstádiumú cirrhosis és a májelégtelenség progressziójának kockázataival.22 Az Amerikai Májbetegség Tanulmányi Szövetség három osztályozást javasolt a NAFLD számára: 1) alkoholmentes zsírmáj vagy egyszerű gyulladás nélküli steatosis; 2) A NASH, a NAFLD fejlett formája, és 3) a határvonal NASH. 22 A NAFLD elhízásban történő diagnosztizálásakor ki kell zárni a zsírmáj egyéb okait, például a vírusos, fertőző, gyógyszereket, toxinokat, autoimmun és anyagcsere-állapotokat (pl. cisztás fibrózis, Wilson-kór). A túlzott alkoholfogyasztás (> 10 g etanol/nap) kizárása a steatosis okaként körültekintő társadalmi történelmet igényel.

A máj biopszián alapuló számos szövettani osztályozási rendszert fejlesztettek ki a NAFLD számára, a Brunt24 és a NASH – Clinical Research Network Activity Score (NAS) 25 a fő katalógusrendszer. A NAS osztályozás a steatosis, a gyulladás és a hepatocita ballonozás egyes szövettani pontszámain alapul. A szélesebb körben alkalmazott Brunt osztályozási és stádiós rendszer a steatohepatitist a három kategória egyikébe sorolja: enyhe, mérsékelt vagy súlyos24, négyfokozatú fibrózisos rendszerrel: perisinusoidális fibrózis (1. stádium), periportalis fibrózis (2. stádium), áthidaló fibrózis ( 3. szakasz) és cirrhosis (4. szakasz).

Klinikailag a NAFLD-t nehéz diagnosztizálni. A betegek többsége tünetmentes. Egyes betegek azonban rosszullétre, a jobb felső negyed hasi fájdalmára vagy a hepatomegáliára panaszkodhatnak. Számos klinikai értékelést tünetek hiányában végeznek az esetleges kóros májfunkciós tesztek, különösen az alanin-transzamináz (ALT) miatt. 26, 27 A normál májfunkciós tesztek azonban nem használhatók kizárólag a NAFLD diagnosztizálására, és nem is zárhatók ki az előrehaladottak. NAFLD.28 Sajnos a zsíros májbetegség progressziója csak akkor látszik, ha a cirrhosis jelei és tünetei már kialakultak.

Az olyan noninvazív képalkotó technikák, mint a hasi ultrahang, a komputertomográfia és a mágneses rezonancia képalkotás képesek kimutatni a steatózist, bár egy negatív teszt nem zárhatja ki a fejlettebb NAFLD-t.

Diagnosztikai panelek, beleértve a FibroTest-et, a NAFLD fibrózis pontszámot számos változó, például életkor, BMI, hiperglikémia, trombocitaszám, albumin és aszpartát-aminotranszferáz/alanin-transzamináz arány alapján; és olyan diagnosztikai biomarkerek, mint a gyulladásos molekulák, az apoptózishoz kapcsolódó citokeratin 18 fragmensek és a 30 mikroRNS, de nem általánosan elfogadottak az áthidaló fibrózisban és/vagy cirrhosisban szenvedő NAFLD betegek noninvazív azonosítására. 31 A májbiopszia továbbra is az arany standard a diagnózis, valamint a NAFLD és a NASH stádiumozása.1 Az eljárás költségei, invazivitása és morbiditása miatt nem célszerű minden biológiai kockázatot jelentő betegnél májbiopsziát végezni. Jelenleg nincsenek végleges irányelvek a betegek szűrésére, képére vagy biopsziájára a NAFLD diagnózisára. Májbiopsziát kell fontolóra venni azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a steatohepatitis és az előrehaladott fibrózis kialakulásának kockázata, 22 például elhízás, SM és tartósan kóros májkémia esetén.

Patogenezis: elhízás és NAFLD

A NAFLD patogenezisét agresszíven kutatták, de még mindig nem teljesen ismert. Az IR és az MS leggyakrabban a NAFLD-hez társul. Az MS és a NAFLD közötti erőteljes összefüggés miatt a NAFLD-t az MS megnyilvánulásának tekintik. Számos közelmúltbeli cikk részletesen áttekintette a NAFLD molekuláris útvonalait. 32–34 A kutatás három sejttípus: adipociták, hepatociták és a bélhámsejtek kapcsolatára összpontosított. Az elhízás során a NAFLD mögött két javasolt szervrendszeri interakció áll: a zsír – máj interakció és a bél – máj interakció.

A zsír – máj tengely az elhízás és az IR kialakulása során kóros változásokat és adaptációkat tartalmaz a hipertrófiás zsírral terhelt adipocitákban. Az elhízás során az adipociták új gyulladásos molekuláris aláírást és rendellenes szabad zsírsav-felszabadulást kapnak. 35 A szabad zsírsavak aktiválják a stressz-kinázokat, például a c-Jun NH2 terminális kinázt (JNK), amelyek a proinflammatorikus citokinekkel együttesen az inzulin- jelátviteli út az adipocitákban és a hepatocitákban.36–38 Ezek az utak károsítják a hasnyálmirigy endokrin sejtjeinek működését, hogy tovább súlyosbítsák az IR-t. A stressz-kinázok és a hiperinsulinémia emellett kóros reakciókat okoznak a máj lipogén transzkripciós faktoraiban, ami túlzott glükoneogenezishez, de novo lipidszintézishez és rendellenes lipidtranszporthoz vezet. 39,40 A hepatociták lipidterhelése oxigénmentes gyökök sejtek termelését indukálja. Az oxidatív stressz aktiválja a JNK-t, állandósítja az IR-t, mitokondriális és endoplazmatikus retikulum stresszt, sejthalált és hepatocitákat okoz.41 Az apoptotikus hepatociták makrofágokkal történő gyulladása és fagocitózisa a máj stellát sejtjeinek aktiválódását eredményezi myofibroblast-szerű sejtekbe, hogy profibrogén választ indítson. 42

Az elhízás hátterében álló patológiák és a NAFLD bonyolultabbak lehetnek, mint az egyszerű rendellenes zsír-máj interakciók. Az elhízásban a NAFLD fejlődésének második javasolt mechanizmusa a bél-máj áthalláshoz kapcsolódik. A bél egy nagy limfoid szerv, amelynek aktív, változatos baktériumos mikroflórája van. Ez a mikroflóra támogatja a bél metabolikus, emésztési, hormonális és trofikus tevékenységeit. Ez kölcsönhatásba lép a kórokozókra adott gazda immunválaszával is. Elhízás esetén a megnövekedett fruktóz- és lipidfogyasztás a bél mikrobiotáját is megváltoztatja. Kimutatták, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegeknél fokozott a bélpermeabilitás és a vékonybél baktériumok túlnövekedése.43 A baktériumok transzlokációjának első szervreakciójaként a máj veleszületett immunválaszát és májgyulladását indukálják, 44 elősegítve a máj IR-t.

A további bél molekuláris útvonalakat az epesavak és a bélpeptidek, például az inkretinek (glükagonszerű peptid-1 [GLP-1] és glükózfüggő inzulininotróp polipeptid) szabályozzák. Az inkretinek45 a szív- és érrendszeri funkciókat, a jóllakottságot, a gyomor ürülését, az inzulintermelést és a glükagon felszabadulását befolyásoló különféle hatású tápanyag-érzékelők, amelyek befolyásolják a máj IR és lipid anyagcseréjét. 46,47 közvetetten aktiválja a GLP-1-et az inzulinérzékenység javítása érdekében. Az epesavak kötődnek a lipidérzékelő maghormon receptorokhoz, például a farnesoid X receptorhoz is, hogy modulálják a máj koleszterin-, lipoprotein- és glükóz-metabolizmusát.

Újabban a géntranszkripció szabályozásában részt vevő, nem kódoló RNS-molekulák, amelyek a géntranszkripció szabályozásában részt vesznek, a NAFLD patogeneziséhez, progressziójához és súlyosságához kapcsolódnak a sejtnövekedésben, az apoptózisban és a gyulladásban, valamint a lipid- és zsírsav-anyagcserében kifejtett hatásuk révén., ami azt sugallja, hogy biomarkerekként vagy a terápia célpontjaiként használhatók.49 Ennek megfelelően a kórosan elhízott betegek zsigeri zsírjának a mikroRNS aláírási profilja van, amely korrelál a NAFLD súlyosságával.

A NAFLD kezelése

Farmakológiai

A zsíros májbetegség nem operatív kezelése az elhízás kezelésére és az SM egyes komponenseire összpontosított. Bíztató eredményeket értek el az életmód módosításával zsíros májbetegségben szenvedő elhízott betegeknél, és a steatosis kezelésének fő alappillére továbbra is a súlycsökkentés. Eckard és munkatársai kimutatták, hogy az alacsony zsír- vagy feldolgozott szénhidráttartalmú étrend és a mérsékelt testmozgás hatásos lehet a NAFLD steatosisának javításában, amint azt a máj-biopszia nyomon követése is mutatja.52 A jelenlegi ajánlások szerint a túlsúly 5% -ának elvesztése szükséges a steatosis esetében 10% -os túlsúlyvesztés a NASH esetében, 53 de a hosszú távú megfelelés problematikus, és a súlycsökkenés hatékonysága a NASH esetében nem meggyőző. 54–56 Az életmódbeli módosítások nem bizonyultak megbízható hosszú távú kezelési stratégiának az elhízás kezelésében. az egyének többségének.57

Bariatrikus műtét

Korlátozó

A korlátozó eljárások csökkentik a gyomor térfogatát és ezáltal a kalóriabevitelt. Mathurin és munkatársai egy 2009-es prospektív tanulmányában 381 egymást követő beteget írtak le kezdeti májbiopsziával a bariatrikus műtét idején, amelyek 56% -án esett át gyomorszalagozás.77 A betegek többségénél 1 éven át tervezett nyomonkövetési májbiopsziát hajtottak végre (85 % beteg) és 5 éves (81% beteg) .77 Jelentős súlycsökkenés és az anyagcsere paraméterek javulása érhető el. A globális NAS-pontszámok, az egyéni steatosis és a ballonos degenerációs pontszámok, valamint a NASH előfordulása jelentősen javult. A gyulladás és a fibrózis NAS pontszámai változatlanok voltak, bár a betegek 96% -ának alacsony volt a fibrózis pontszáma ≤1 (nincs fibrózis vagy fokális fibrózis), és a fibrózis a betegek 80% -án javult. 1 és 5 év elteltével 4/258 beteg és 2/203 fibrózisos beteg haladt át a fibrózis áthidalásában. Egyiknél sem alakult ki de novo áthidaló fibrózis, kivéve az alkoholfogyasztással szenvedő beteget. A perzisztens IR-ben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki májbetegségük kevésbé kedvezően.

Luyckx és munkatársai retrospektív elemzésével 69/528 vertikális gasztroplasztikai beteget tekintettek át, akiknek a kezdeti gasztroplasztikai biopsziák után átlagosan 3 év alatt volt májbiopsziájuk.21 A steatosis jelentősen javult. A perisinusoidalis gyulladás 26% -ban súlyosbodott, 88% -uk enyhe, 13% -uk közepes betegségként jellemezhető. A Stratopoulous és mtsai 51/216 gasztroplasztikai beteg retrospektív értékelése kiindulási és ezt követő májbiopsziával átlagosan 18 hónapon át78 mutatta a NASH regresszióját, és jelentős javulást mutatott a steatosisban, a gyulladásban és a fibrózisban; változatlan fibrózissal 41% -nál, de rosszabb fibrózissal 12% -nál (hat beteg). Dixon és mtsai 60 betegről számoltak be, akiknek nyomon követési biopsziája következetesen alacsonyabb szövettani NAS pontszámot mutatott steatosisban, gyulladásban és fibrózisban, 80% -os NASH felbontással és 13% stabil betegséggel a kiindulási NASH-ban szenvedő 30 betegnél.79 Nem észleltek májbetegség progressziót.

Malabszorptív/korlátozó

Két felszívódó/restriktív eljárás, a biliopancreaticus elváltozás duodenális kapcsolóval (BPD-DS), valamint a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) a kalóriabevitel csökkentését hasznosítja az eljárás korlátozó összetevőjétől és a tápanyagok felszívódását az áramlás elterelésével a bélenzimek és a bevitt táplálkozás a fogyás fokozása érdekében. Mindkét sebészeti megközelítés széles körben elfogadott a kóros elhízás kezelésében, mert gyors és jelentős súlycsökkentést biztosít.

A BPD-DS magasabb perioperatív és posztoperatív morbiditása, a vak hurok szindróma okozta bakteriális stasis okozta, az eljárással összefüggő kockázatok (ami tovább súlyosbíthatja a májbetegségeket), valamint a NAFLD szövettanának a drasztikus súlycsökkenésből eredő akut csökkenésével járó potenciális összefüggései, ezt az eljárást körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a kockázata a fejlett NAFLD-nek és/vagy azoknak a betegeknek, akiknél előrehaladott a NAFLD. Minőségi prospektív vizsgálatokat kell végezni a BPD-DS biztonságosságának végleges kezelése érdekében a NAFLD betegeknél.

A bariatrikus sebészeti beavatkozás lehetséges mechanizmusai a NAFLD-re

A bariatrikus műtétnek az anyagcsere-diszfunkcióra gyakorolt jótékony hatása a súlycsökkentő bariatrikus műtétet „anyagcsere-műtétként” újradefiniálta 97, az anyagcsere-hatékonyság mértékében lehetséges az eljárással összefüggő különbségek.98 Mechanizmusai összetettebbek, mint az egyszerű súlycsökkentés a kalóriakorlátozás és a felszívódási zavarok miatt. . A bariatrikus műtétet követően a testfelesleg elvesztése fokozhatja az adipocita működését, javíthatja az IR és a szisztémás gyulladásokat az anyagcsere egyensúlyának helyreállításához; és a bél mikrokörnyezetének megváltoztatása módosíthatja a NAFLD lefolyását. A bél bypass eljárások további hormonális előnyökkel járhatnak, mint például a gyomor-bél peptidek megváltoztatása, amelynek nettó hatása a jóllakottság és az inzulinérzékenység elősegítése.

Egy 2004-es metaanalízis-tanulmány kimutatta, hogy a testzsír-felesleg 61,2% -kal csökkent a korlátozó vagy korlátozó/felszívódási eljárások miatt. 99 Mivel a testfelesleget összefüggésbe hozták IR-vel és SM-vel, a bariatrikus betegek testsúlycsökkenését követő alacsonyabb zsírtömeg csökkenti a lipidterhet ( amint azt a keringő lipidprofilok csökkenése is mutatja, beleértve a zsírsavakat, az alacsony sűrűségű lipoproteineket, a triglicerideket és a lipoprotein A szinteket) 100 és javítja az IR.101 Hasonlóképpen a szisztémás gyulladást is csillapítja, amint azt a keringő proinflammatorikus és anti- gyulladásos citokinek, mint például a C-reaktív fehérje, az interleukin 6, az interleukin 18 és a tumor nekrózis faktor α, 102, 103, vagy antiaterogén, gyulladáscsökkentő és antidiabetogén adiponektin104 a gyomor megkerülés után.

A belekben a mikrobiota105 változásai (például a megnövekedett proteobaktériumok és a csökkent Firmicutes fajok) 106 a nem obesogén profilt támogatják, javítják az energiaprofilt és fokozzák az inzulinérzékenységet a bariatri műtét után. Hasonlóképpen, a bél inkretinek GLP-1, glükózfüggő inzulinotróp polipeptid, YY polipeptid és YY polipeptid és oxyntomodulin másodlagos növekedése a proximális bélkizárás és a disztális belekbe történő gyorsított tápanyag-leadás hatására az RYGB után javíthatja a máj IR-értékét. A GLP-1 elősegíti a máj lipidexportját és oxidációját, csökkenti a máj proinflammatorikus citokinjeit és csökkenti az endoplazmatikus retikulum stresszét.109 Az anorexigén ghrelin110 és az YY polipeptid mellett a 111 a GLP-1 további extraintesztinális hatást fejt ki a bél – agy tengelyre112 a központi jóllakottság szabályozására, és csökkenti az éhségérzetet és az ételbevitelt. A bariatrikus műtét kombinatív hatásai a zsírtömeg csökkentésében, az étvágy neurohormonális szabályozásának megváltoztatásában vagy a kevésbé obesogén bélmikrobiota elősegítésében elősegíthetik az inzulinérzékenység fokozását és a szisztémás gyulladás csökkentését a NAFLD javítása érdekében. További vizsgálatokra van szükség az alapul szolgáló mechanizmusok bizonyításához.

Következtetés

Lábjegyzetek

Közzététel

A szerzők nem számoltak be összeférhetetlenségről ebben a munkában.