Személyre szabott gyógyszer a Parkinson-kórban: Pontos idő

Szövetségi állam költségvetési oktatási intézménye „N.I. Pirogov Russian National Research Medical University ”, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Moszkva, Oroszország

Nemzeti Parkinson Alapítvány Nemzetközi Kiválósági Központ, King's College London és King's College Hospital, London, Egyesült Királyság

Alap- és Klinikai Idegtudományi Tanszék, The Maurice Wohl Klinikai Idegtudományi Intézet, King's College London, London, Egyesült Királyság

National Institute for Health Research South London és a Maudsley NHS Foundation Trust és a King's College London, London, Egyesült Királyság

Levelezési cím: Dr. K. Ray Chaudhuri, a Maurice Wohl Klinikai Idegtudományi Intézet Alap- és Klinikai Idegtudományi Intézete, King's College London, Cutcombe Road, London, SE5 9RT; [email protected] Keresse meg a szerző további cikkeit

Nemzeti Parkinson Alapítvány Nemzetközi Kiválósági Központ, King's College London és King's College Hospital, London, Egyesült Királyság

Alap- és Klinikai Idegtudományi Tanszék, The Maurice Wohl Klinikai Idegtudományi Intézet, King's College London, London, Egyesült Királyság

National Institute for Health Research South London és a Maudsley NHS Foundation Trust és a King's College London, London, Egyesült Királyság

Azon lehetséges tényezők diagramja, amelyek fontolóra veszik, hogy mely személyek és a precíziós orvoslás vezethetik vagy engedhetik meg az utat a PD-ben.

A PD-re alkalmazható személyre szabott gyógyszer javasolt típusai. [A színes ábra megtekinthető a wileyonlinelibrary.com oldalon]

Genetika és farmakogenetika

A személyre szabott orvoslás egyéni alapon képes megjósolni a PD kialakulására való hajlamot, és ebben az összefüggésben fontos a PD genetikája. A kockázati egyének azonosítása ismert PD genetikai érzékenységi markerekkel a PD preprodromalis szakaszában segíthet a precíziós gyógyszer késleltetésében vagy megállíthatja a klinikai PD kialakulását (3. ábra). 5 Bár a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok számos PD lokuszt azonosítottak, ezek nem magyarázzák a PD öröklődési problémáinak fő részét. A monogén PD ritka; a korai kezdetű autoszomális domináns prezentációk azonban képesek azonosítani specifikus géneket (például mitokondriális géneket) DJ ‐ 1, Foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) által indukált kináz 1 (PINK1)) vagy géntermékek (aberráns oligomer alfa-szinuklein aggregátumok). Ez a tudás potenciálisan azonosítaná azokat a mechanizmusokat, amelyek az alfa-szinuklein rossz kezelését és aberráns oligomer aggregátumok képződését eredményezik (3. ábra). Ezután specifikus terápiákat lehet kidolgozni e mechanizmusok ellensúlyozására.

Példa arra, hogy a precíziós gyógyszer alapú „koktél” terápia miként alkalmazható a genomiális személyre szabott orvoslás kapcsán a PD-ben glükocerebrocidáz mutációt hordozó betegeknél. GBA, glükocerebrocidáz gén; GCáz, glükocerebrocidáz; AAV, adeno-társított vírus. [A színes ábra megtekinthető a wileyonlinelibrary.com oldalon]

Ezenkívül az Rs2283265 és az Rs1076560 egyetlen nukleotid polimorfizmusa DRD2 génről beszámoltak, hogy a korai PD-ben szignifikánsan összefügg a razagilin jó reakciójával. A lehetséges klinikai következményeket az 1. táblázat ismerteti; ugyanakkor ki kell emelni, hogy vannak ellentmondásos tanulmányok, és ebben a pillanatban nem lehet végleges ajánlásokat adni. A farmakogenetikai stratégiák potenciálisan hasznosak lehetnek a túlzott nappali álmosság (COMT polimorfizmus, DRD2 és DRD4 [mindkettő „alvási rohamokhoz kapcsolódnak]], hipokretin neuropeptid prekurzor (HCRT) (prepro-hypocretin) és pszichózis (D4 dopaminreceptor ( DRD4), kolecisztokinin (CCK), apolipoprotein E (APOE4, angiotenzin-konvertin enzim (ACE)) PD-ben, bár a klinikai következmények nem egyértelműek és ellentmondásosak. 18, 19

COMT: Val158Met (rs4680): alacsony aktivitás

COMT (Val/Val): magas aktivitás

COMT (Val/Val) magas aktivitás

rs3836790 6/6 vagy rs28363170 10/10

Levodopa hipo-válaszkészség magas aktivitású COMT génben

Jobb válasz a COMT-gátlókra

Jobb haszon a levodopától

Óvatosan a levodopa adagolásakor

1. A PD diagnózisának megerősítésére nagy dózisú levodopa-provokációs teszt

2. Törekedjen a levodopa nagyobb adagolására, hogy jó hatással legyen a magas aktivitású COMT hordozókra

Vegye figyelembe az etnikai variációkat (a COMT tevékenysége faji csoportokban eltérő)

Fontolja meg a COMT-gátlók előnyben részesített alkalmazását

Fontolja meg a levodopa alacsonyabb dózisait és a hosszabb dózisok közötti intervallumokat

Fokozott érzékenység az ICD iránt

Punding: (HTR2A c.102T allél)

1. A genetikai szűrés körültekintéssel és szoros monitorozással képes megjósolni, hogy hol kell alkalmazni a DA alkalmazását

2. DA megtakarító stratégiák használata

3. Előkezelési tanácsadás

4. Kerülje a rövid hatású „mentő” terápiát

COMT, katekol vagy metil-transzferáz; ICD, impulzusszabályozási rendellenesség; DRD2, dopamin receptor D2; DRD3, D3 dopaminreceptor; DRD2 (CAn-STR), dopamin receptor D2 (CA dinukleotid rövid tandem ismétlés; DA, dopamin agonista; HTR2A, 5-hidroxi-triptamin receptor 2A); GRIN2B (CC genotípus), glutamátionotrop receptor NMDA típusú 2B alegység; Val, valin; Met, metionin; SLC6A3, dopamin transzporter 1-es típusú kódoló gén.

Kor: biológia, kronológia és személyre szabott orvoslás

Az öregedés összetett folyamat, és lehetnek különbségek a kronológiai és a biológiai öregedés között. Azonban számos anti-PD terápiás stratégia meghatározza kor mint végleges tereptárgy, amely befolyásolja a terápiát. Például a klinikai gyakorlatban a dopamin agonistákat gyakran nem írják fel „idősebb” PD-ben (időrendi életkor szerint meghatározva) a mellékhatások lehetősége miatt; emellett a mély agyi stimulációt általában nem kísérlik meg 65-70 éven túl. Az ilyen általános stratégiák nem veszik figyelembe az „egészséges öregedést”, a hosszabb élettartamot, valamint a biológiai és a kronológiai öregedés közötti különbségeket. Az öregedéssel kapcsolatos, a személyre szabott orvostudományt befolyásoló változókat a 2. táblázat ismerteti.

• Genetika: a telomerek és a telomer hossza, mint a biológiai öregedés lehetséges biomarkere

• Komorbiditás: akár jelen van, akár nincs (lásd a 3. táblázatot)

• Képalkotó biomarkerek: mágneses rezonancia képalkotás

• DRT-vel kapcsolatos nemkívánatos események (ICD, dyskinesiák) fiatalabb betegeknél

• A DRT tolerálhatósága (fiatalok és idősek)

DRT, dopaminpótló terápia; ICD, impulzusszabályozási rendellenesség.

A telomerek kulcsfontosságúak a sejtek stresszre adott válaszának, valamint a sejtek növekedésének és munkájának stimulálásához a kromoszómák „befogásával” (2. táblázat). 20 A „fedezetlen” vagy rövid telomerek felhalmozódásával az apoptózis és a sejthalál kiváltható. Az öregedés a telomer hosszának csökkenésével jár, amely a szövetek működésének progresszív funkcionális csökkenését eredményezi és halálozást okoz, bár tanulmányok szerint a rövid telomer nem kapcsolódhat a PD-hez. 20 Klinikailag a telomeráz funkcionális aktivitásának fokozását, valamint a telomeráz aktivitásának gátlását vizsgálták a rákterápiában, és jelenleg egy telomeráz templát egységet (GRN163L) végeznek klinikai vizsgálatok. 21 Telomeráz által immortalizált középagyi asztrocitákat használtak rágcsálók PD-modelljeiben, hogy az őssejteket dopaminerg sejtekbe irányítsák. 22 Bár volt dopaminerg neurogenezis, a tumorogenezishez hasonlóan kontrollálatlan tágulás is volt.

Az öregedéssel párhuzamosan kialakított személyre szabott orvoslás mágneses rezonancia képalkotással támogatható, amely fokális (mediális temporális vagy globális) atrófiát vagy fehérállományi érbetegséget mutat, ami fokozott hajlandóságot mutat a kognitív károsodásra. Ennek korai megfontolást kell kiváltania a kognitív tesztelés során, és alacsony a küszöb-észteráz inhibitorok alkalmazásának küszöbértéke a szociális és otthoni gondozás mellett.

Néhány dopamin-agonista, például a transzdermális rotigotin tapasz idősebb betegeknél jól tolerálható, és alkalmas és előnyös választás, különösen, ha emésztőrendszeri problémák vannak. 23, 24

Komorbiditások

A PD számos társbetegséggel jár, amelyek irányíthatják a PD kezelési stratégiáját az öregedéstől függetlenül (3. táblázat). Ilyen például az 1-es típusú cukorbetegség a fiatalabb PD-ben, szemben a 2-es típusú idősebb betegeknél, míg a pajzsmirigy-diszfunkció bármely korosztályt átléphet. A személyre szabott gyógyászati stratégiáknak ezért figyelembe kell venniük az agyi és kardiovaszkuláris kockázati tényezők hatását (egyes vérnyomáscsökkentők dopamin blokkoló hatással bírnak), a cukorbetegség és az oszteoporózis hatását, amely a PD-ben szenvedő idősebb női betegek fő problémája.

A vaszkuláris demencia és a stroke/TIA kockázata

A súlyos hyperhomocysteinaemia kockázata a levodopa-terápiában részesülőknél

Érrendszeri kockázati tényezők kezelése

Figyelje a plazma homocisztein szintjét azoknál, akik nagy dózisú levodopa terápiát kapnak

Az MTHFR C677T MTHFR gén polimorfizmusának ellenőrzésének lehetséges szerepe súlyos hyperhomocysteinaemia esetén 18

Pajzsmirigy: Hypothyroid Apátia, depresszió

Pajzsmirigy: Fogyás, szorongás

Tesztoszteronhiány: Depresszió, szorongás, fáradtság, csökkent libidó, szexuális diszfunkció

Cukorbetegség: Nem világos asszociáció. 25 Gyakran gasztroparézissel, poszturális hipotenzióval, vizelési diszfunkcióval, hasmenéssel és merevedési zavarokkal társul

Metabolikus szűrés releváns nem motorikus tünetekkel (depresszió, apátia, szorongás, fogyás) szenvedő betegeknél

Endokrin beutalás és a pajzsmirigy rendellenességének megfelelő kezelése

A tesztoszteron kiegészítés szerepe nem világos

Gondoskodjon a diabétesz megfelelő kezeléséről és az autonóm diszfunkció kezeléséről (szintén a motor nélküli altípus szakaszában szerepel)

Aktív, primer és szekunder megelőzés minden idősebb PD-betegben, D2-vitaminnal és bifoszfonátokkal 26

Gyógytorna az eséstől való félelem és a jobb járási stratégia csökkentése érdekében

A súlycsökkenés lehet:

Specifikus 27-es fenotípus, nagy a dyskinesiák kockázata

Másodlagos gyomor-bélrendszeri diszfunkció (diszfágia, felszívódási zavar)

A hyperthyreosis másodlagos

Alacsony testtömegűeknél:

Fontolja meg az alacsonyabb levodopa adagolást, étrend-kiegészítőket

Nonorális terápiák azoknál, akiknél bizonyított a GIT-zavar

MTHFR, metilén-tetrahidrofolát-reduktáz; TIA, átmeneti iszkémiás rohamok; GIT, gyomor-bél traktus.

Személyiség és a kezelés észlelése (a beteg meghallgatása)

A beteg választása és a megalapozott döntéshozatal kulcsfontosságú a PD 21. századi kezelésében. A személyiséggel és a személyre szabott orvoslással kapcsolatos fő tényezőket a 4. táblázat sorolja fel. A PD sikeres kezelésénél figyelembe kell venni azokat a személyiségjegyeket, amelyek kockázati tényezők lehetnek az impulzus-kontroll rendellenességek (ICD), a dopamin-diszregulációs szindróma és a levodopaphobia kialakulásában. 28-30 Az olyan személyes és kulturális meggyőződés, mint például a kiegészítő vagy alternatív terápiákra való támaszkodás, eleve kevésbé teheti meg a beteget a hagyományos DRT elfogadásában. Néhány betegnél a merev felfogás befolyásolhatja a DRT-szállítási minta elfogadhatóságát. Például néhány beteg elfogadhatatlannak találhatja a nemorális terápiákat. Ezeknek a betegeknek a személyre szabott orvosi stratégiának tartalmaznia kell az alap- és másodlagos ellátással való szoros kapcsolatot a DRT részletes magyarázata mellett. Azokat, akiknek a többszörös adagoláson alapuló korábbi kezelési stratégiák rosszul teljesítették, vagy jelenleg nem felelnek meg a DRT-nek, napi egyszeri terápiában kell figyelembe venni.

Életmód

Az életmódválasztással kapcsolatos aktivitási szintek azért fontosak, mert a sportban és szakmában aktív betegek napi egyszeri terápiát részesíthetnek előnyben, szemben a naponta többször alkalmazott DRT-vel (4. ábra). A dopaminerg gyógyszerek bejuttatási mintája szintén releváns lehet (orális vagy nem orális). A foglalkoztatás elvesztésével és a foglalkoztatás típusával kapcsolatos aggodalom befolyásolhatja a személyre szabott orvostudományt. Alkalmazott, fiatalabb PD-ben szenvedő betegeknél a motoros és nem motoros tünetek gyors enyhítését kell választani megfelelő DRT vagy mentő terápiák alkalmazásával, hogy a beteg továbbra is dolgozni tudjon. Másoknál, akik magas éberséget igénylő gépkezeléssel vagy munkával foglalkoznak, kerülni kell a DRT szedálását és más terápiákat.

Az életmód összetevőinek köre, amely elősegíti a személyre szabott orvoslás teljes átadását. [A színes ábra megtekinthető a wileyonlinelibrary.com oldalon]

Farmakoökonómia

Az előírt DRT elfogadhatósága PD-ben a megfizethetőségtől és a helyi térítési rendszertől függ. Sajnos sok országban a drága PD-ellenes gyógyszerek vagy saját finanszírozásúak, vagy drága biztosítást igényelnek. Ezek a farmakoökonómiai kérdések fontosak az individualizált terápia sikeréhez a PD-ben.

A PD és a személyre szabott orvoslás nem motoros altípusai

A nem motoros altípusok fogalma a kolinerg, noradrenerg, szerotonerg és vegyes neurotranszmitter diszfunkciókat tartalmazó dopaminhiány által támasztott fenotípusok biomarker-vezérelt azonosításán alapul. 1, 2 A kapott klinikai fenotípusok valószínűleg nem motoros tünetekkel járnak, a kognitívtól az alvásig (5. táblázat). 3, 4 Ezeket a megállapításokat a de novo PD esetek klaszteranalízise és az egyes kohorsz vizsgálatok is megismételték. A személyre szabott orvoslás ezekben az altípusokban magában foglalja a specifikus nem motoros tünetek kezelését és a dopaminerg gyógyszerek nem motoros mellékhatásainak (például az alvás hirtelen bekövetkezésének) megfontolását. Ez multimodális megközelítéssel érhető el képalkotással, genetikai, farmakogenetikai biomarkerekkel, amely egy altípus-specifikus kezelési stratégiát eredményez (5. ábra). A javasolt stratégiákat az 5. táblázat foglalja össze. Ezenkívül a jövőbeni képalkotás segíthet a kezelés rétegzésében olyan betegeknél, akik fogékonyak a DRT-vel kapcsolatos mellékhatásokra. A rendellenes dopaminforgalmat vagy felszabadulást mutató képalkotás (pl. Ventrális striatumban) hajlamot jelenthet a levodopa által kiváltott dyskinesiákra vagy ICD-re, és segíthet a testreszabott terápia kialakításában.

Összefoglaló az átfogó és holisztikus, személyre szabott orvosi stratégia létrehozásához javasolt összetevőkről és stratégiákról.

Park-kognitív (beleértve az MCI-t, az apátiát, az RBD-t, a testtartási instabilitást)

Az apátia lehet kolinerg és dopaminerg

Azok a betegek, akiknél nagy a demencia, a kognitív diszfunkció kockázata, elesnek

Agy: PET szkennel N- [11C] -metil-4-piperidil-acetát-acetilkolin-észteráz (AChE): ↓ 33. aktivitás

Bél: [11C] donepezil PET (vastagbél, belek, hasnyálmirigy): ↓ 34. aktivitás

A mikrotubulusokhoz társuló Tau fehérje

(MAPT) gén (H1/H2 genotípus) 35

Tanácsadás az életmóddal kapcsolatban

A DRT és a kolinészteráz inhibitor terápia kombinálása

A felső és az alsó gyomor-bélműködési zavar: késleltetett gyomorürülés

Tüneti poszturális hipotenzió

Fontolja meg a nemorális terápiákat a DRT első lehetőségeként

Táplálkozási és étrendi tanácsok

Kiegészítse a DRT-t a poszturális hipotenzió hagyományos kezelésével

Nem motoros esésmegelőzési stratégia (fokozott óvatosság, ha a beteg csontritkulásban is szenved)

A narkolepsziához hasonló klinikai kép, kataplexiával vagy anélkül

Egyidejű előfordulás a 39-es RBD-vel

Kerülje a dopamin D3 receptor aktív agonistákat (hirtelen alvást okozhat)

Fontolja meg a riasztó ügynököket

Korai tanács az életmóddal kapcsolatban (kerülje a vezetést, a nehéz gépekkel való munkát, az egyedül úszást)

? szerotonerg szerek (receptor agonisták) szerepe

NMS, nem motoros tünetek; MCI, enyhe kognitív károsodás; PET, pozitronemissziós tomográfia; DASB, 3-amino-4-2-dimetil-amino-metil-fenil-szulfanil-benzonitril; DRD, dopamin receptor; DRT, dopaminpótló terápia; RBD, gyors szemmozgási viselkedési rendellenesség.

Következtetések

Ellentétben azzal a közkeletű felfogással, miszerint a személyre szabott orvoslás teljes egészében genetikai megközelítésen alapszik, úgy érezzük, hogy a géneket, klinikai altípusokat, személyiséget, életmódot, öregedést és társbetegségeket átfogó holisztikus stratégia igazi személyre szabott orvoslást jelent. A PD fenotípusos expressziójának multimodális klinikai- és biomarker-alapú megközelítéssel történő gazdagítása lehet a legjobb módszer az individualizált kezelés kezelésére a jobb klinikai hatás elérése érdekében (5. ábra). A PD komplex jellege és a klinikai fenotípusos heterogenitás azonban komoly kihívásokat jelent a sikeres személyre szabott orvoslás megfogalmazásában. Ezért sürgősen további kutatásokra van szükség a legmodernebb személyre szabott orvoslás PD-ben történő legjobb eljuttatásának értékeléséhez.

Szerzői szerepek

1) Kutatási projekt: A. Koncepció, B. Szervezet, C. Végrehajtás; 2) Statisztikai elemzés: A. Tervezés, B. Végrehajtás, C. Áttekintés és kritika; 3) Kézirat: A. Az első tervezet megírása, B. Felülvizsgálat és kritika.