Szénhidrátok és az agy: szerepek és hatások

Írta: Xavier Fioramonti és Luc Pénicaud

Beküldve: 2018. október 16. Felülvizsgálat: 2019. július 3. Közzétéve: 2019. augusztus 8.

Absztrakt

Még akkor is, ha mérete meglehetősen kicsi (a testtömeg körülbelül 2% -a), az agy a teljes testenergia körülbelül 20% -át emészti fel. Míg az olyan szervek, mint az izmok és a máj, több energiaforrást is felhasználhatnak, fiziológiai körülmények között az agy energiaigénye elsősorban a glükóztól függ. Ez magában foglalja a vércukorszint szigorú szabályozásának szükségességét. Tehát a glükóz tápláló szerepe mellett szerepet játszik abban, hogy jelző molekula tájékoztatja az agyat a vérszint bármilyen enyhe változásáról a glükóz homeosztázis biztosítása érdekében. Ebben a fejezetben leírjuk a glükóz és más szénhidrátok tápláló és érzékelő tulajdonságait az agyon, és bemutatunk néhány fiziológiai agyműködést, amelyekre ezek a cukrok hatással vannak. Kiemeljük azokat a tudományos kérdéseket is, amelyekre választ kell adni a cukrok agyra gyakorolt hatásának jobb megértése érdekében.

Kulcsszavak

agy
szőlőcukor
fruktóz
táplálékbevitel
glükóz-érzékelő idegsejtek

fejezet és a szerző információi

Szerzői

Xavier Fioramonti *

Bordeaux-i Egyetem, INRA, Bordeaux INP, NutriNeuro, UMR 1286, Franciaország

Luc Pénicaud

UMR STROMALab, Université de Toulouse, CNRS ERL5311, EFS, INP-ENVT, Inserm U1031, UPS, Franciaország

* Az összes levelezést címezze: [email protected]

A szerkesztett kötetből

Szerk .: Clémentine Bosch-Bouju, Sophie Layé és Véronique Pallet

1. Bemutatkozás

Az emlős agy energiaigénye lényegében a glükóztól függ. Mivel a neuronokban a legnagyobb az energiaigény a felnőtt agyban, ezért folyamatos glükózszállításra van szükségük a vérből. Az emberben az agy képviseli

A testtömeg 2% -a, de felhasználja

A glükóz eredetű energia 20% -a, ezzel a glükóz fő fogyasztója [1]. Ennek eredményeként a glükóz anyagcseréjének szigorú szabályozása kritikus fontosságú az agy fiziológiája szempontjából. Bizonyítottak egy finom visszacsatolási hurkot az agy, valamint a különféle szervek és szövetek között, amely normál körülmények között lehetővé teszi a vércukorszint meglehetősen állandó 1 g/l (7–8 mM) körüli szinten tartását a vérben és

2 mM az agyban (lásd alább az 5. szakaszt) [2, 3]. Az agynak pontos és világos visszajelzésre van szüksége az egész test metabolikus állapotáról [4]. E cél elérése érdekében a különböző agyterületek, különösen az agytörzs és a hipotalamusz, integrálják a perifériás jeleket, amelyeket a különböző szervek idegi bemenete, valamint a metabolitok (glükóz, zsírsavak) és hormonok (leptin, inzulin, ghrelin) közvetítenek a vér révén [2, 3, 4]. Így olyan speciális tápanyagokat és hormonokat érzékelő idegsejteket írtak le, amelyekben az égési sebesség változik az extracelluláris tápanyagok vagy a hormonok koncentrációjának változására reagálva. Válaszként az agy megfelelő választ generál az élelmiszer-bevitel és a perifériás szervek aktivitásának az autonóm idegrendszeren keresztüli modulálásával az energiaállapot és a glükóz homeosztázis fenntartása érdekében (1. ábra). Így ebben a fejezetben leírjuk, hogy a központi idegrendszerben a glükóznak kettős szerepe van, és tápláló, valamint érzékelő metabolitként tekinthető a glükóz homeosztázisának biztosítására és az agysejtek megfelelő táplálására.

1.ábra.

Az agy szerepe az energia homeosztázis szabályozásában. Az agy integrálja a perifériás jeleket, amelyeket a különböző szervek idegi bemenete, valamint a metabolitok (glükóz és zsírsavak) és hormonok (leptin, inzulin és ghrelin) közvetítenek a vér útján. Válaszként az agy megfelelő reakciót generál az élelmiszer-bevitel és a perifériás szervek aktivitásának modulálása révén az autonóm idegrendszeren keresztül az energia homeosztázis fenntartása érdekében.

Nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy az elmúlt évtizedekben bekövetkezett táplálkozási mutációkra tekintettel a glükózon kívüli cukrok az étrend részei, és befolyásolhatják az agy táplálását és érzékelését. Ez valóban így van például a fruktózzal. A fruktóz és a glükóz meglehetősen egyszerű molekulák, de vannak különbségek a test feldolgozási módjában. Ez mindenképpen igaz az agy használatára és reakciójára. Ezek a különbségek megmagyarázhatják a magas fruktózfogyasztás után megfigyelt következményeket az élelmiszer-bevitelre és az egész test glükóz-anyagcseréjére.

2. Az agy glikémiás kontrollja

Emberekben a normoglikémia értéke 1 g/l körül van. Noha az endokrin hasnyálmirigy az inzulin és a glükagon kiválasztódása révén a vércukorszint fő szabályozója, az agy fontos szerepet játszik a glikémia szabályozásában. Ezt különböző utak révén lehet elérni, amelyek magukban foglalják az autonóm idegrendszert, és annak több szervre és szövetre, például az endokrin hasnyálmirigyre, a mellékvesére, a májra, a vázizmokra, valamint a fehér és barna zsírszövetekre vetülnek. Amint azt a 2. ábra szemlélteti, a vércukorszint csökkenése esetén a szimpatikus idegek aktiválódása következik be, és következésképpen az alfa-sejtek fokozzák a glukagon szekrécióját, és csökken a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek inzuliné mint az adrenalin és a kortizol szekréciójának növekedése a mellékvesében. A hormonszint ezen változásai a szimpatikus rendszer közvetlen hatásával együtt a máj fokozott glükóztermeléséhez, valamint a zsírlerakódások és az izmok csökkent glükózfelhasználásához vezetnek, ami a vércukorszint normalizálódásához vezet.

2. ábra.

A hipoglikémia ellenszabályozó válaszában részt vevő neuroendokrin utak. A csökkent vércukorszintet központi (hipotalamusz és hátsó agy) és perifériás (hasnyálmirigy, hepatoportális véna és carotis test) glükóz érzékelők detektálják. Ezek a glükózérzékelők együtt koordinálják a fiziológiai reakciókat, amelyek emelik a vércukorszintet. A hipoglikémiára adott kezdeti válasz magában foglalja az autonóm idegrendszer (ANS) aktiválását, az inzulin szekréció gátlását és az agyalapi mirigy ACTH szekréciójának stimulálását. Az autonóm idegrendszer aktiválása növeli a hasnyálmirigy és a mellékvese medulla glükagon és epinefrin elválasztását. Az ACTH serkenti a kortizol felszabadulását a mellékvesekéregből. A megnövekedett glukagon, epinefrin és kortizol a csökkent inzulinnal együtt serkenti a máj glükóztermelését, és csökkenti a zsír és izom glükózfelvételét. A hipoglikémiára adott neuroendokrin ellenszabályozó válasz nettó eredménye a vércukorszint növelése és az euglikémia helyreállítása.

3. Glükóz: az agy idegsejtjeinek üzemanyaga

Az agyműködés és a glükóz metabolizmus szorosan összefügg egymással [1]. Valóban, a glükóz ennek a szervnek a legfőbb, ha nem egyedüli energiaszubsztrátuma. A hipoglikémia (0,7 g/l alatt) gyors agyi visszahatásokat okoz, de szerencsére a hipoglikémia korrekciója után a legtöbbször gyorsan visszafordítható. Ami a hiperglikémiát illeti, az olyan akut helyzetek, mint a ketoacidosis és a hiperozmolaritás, kómához vezethetnek, jelentős halálozással. A hiperglikémia agyra gyakorolt krónikus hatásai az iszkémiás stroke kockázatán kívül továbbra sem tisztázottak. A mikroangiopathia azonban szorosan összefügg a krónikus hiperglikémiával, és irreverzibilis diffúz érrendszeri elváltozásokat és agyi iszkémiát okozhat, ami kérgi atrófiát és diabéteszes encephalopathiát eredményezhet.

Az agy a glükózt használja fő energiaforrásként, bár más metabolitokat (főleg ketontesteket) hasznosíthat speciális helyzetekben, például éhgyomorra. Mérete miatt nagyon magas az energiafogyasztása, főként a funkcióinak fenntartásához szükséges magas energiaellátás miatt (potenciálkülönbség az idegsejtek membránjain, axonok és dendritek mentén történő szállítás, szöveti plaszticitás és helyreállítás).

A sejtbe juttatva a glükózt egy hexokináz, egy olyan enzim foszforilezi, amely olyan nagy affinitással rendelkezik a glükózhoz, hogy gyorsan átalakítja a glükózt glükóz-6-foszfáttá. A glükóz-6-foszfát tovább metabolizálódik, főleg a glikolitikus úton, ahol piruváttá alakul. A glükóz-6-foszfát szintén szubsztrátja a pentóz-foszfát söntnek és a glikogén termelésének csak a glia sejtekben. A piruvát vagy a Krebs-ciklusban metabolizálódik a mitokondriumba történő transzport után, vagy pedig a laktát-dehidrogenáz révén laktáttá alakul. Az agy mitokondriumába szállított piruvát nagy részét az ADP ATP-be történő oxidatív foszforilezésének szentelik.

Az agy energiaellátását az erek biztosítják. A legtöbb agyi struktúrában ezeket az ereket vér-agy gát veszi körül, amely nem engedi a molekulákon átjutni, és ennek következtében izolálja az agyat a keringési hálózattól. Ilyen körülmények között az energiabevitel részben közvetett, és részben áthalad az ezt a gátat képező sejteken, nevezetesen az asztrocitákon [9]. Ezek a sejtek energiát tárolhatnak glikogénként, vagy átalakíthatják laktátként. Ez az energia felszabadul igény szerint, amikor az idegsejteknek szükségük van rá [10]. Ez a laktát asztrocitákban termelődik a glükóz piruvátban történő lebontásával, amikor az idegsejteknek szüksége van rá. A laktátot ezután neuronokba küldik, amelyek szintetizálják a piruvátot és felhasználják a Krebs-ciklusban. Az asztrociták és a laktát, mint az idegsejtek fő energiaszubsztrátjának ez a szerepe még mindig viták tárgya.

4. Glükóz: jelátviteli molekula az agy számára

Az előző részben megvitattuk azt a tényt, hogy az agy működéséhez a glükóz támaszkodik. Ez azt jelenti, hogy a vércukorszintnek stabilnak kell maradnia. A vércukorszint bármilyen csökkenése azonnali következményekkel járhat az agy működésére. A megnövekedett vérszintnek nem lesz akut következménye, de a tartós hiperglikémia hosszú távon káros lesz, mint a kontrollálatlan cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Az agy kritikus szerepet játszik a vércukorszint szabályozásában az egész test glükóz homeosztázisának biztosítása érdekében. Így ahhoz, hogy szabályozni tudja a vércukorszintet, az agynak képesnek kell lennie érzékelni a változásokat. Ebben a részben azt az elképzelést fogjuk megvitatni, hogy a glükóz több mint tápláló molekula, és képes szerepet játszani a szignálmolekula szerepében egyes neuronokban vagy agysejtekben, úgynevezett glükózérzékelő sejtekben.

Glükóz-érzékelő idegsejtek: Az első hipotézis, miszerint az agyban lévő speciális sejtek képesek kimutatni a glükózszint változását, Oomura és Anand csoportjainak tanulmányaiból származott, amelyek kimutatták, hogy a hipotalamuszon belüli neuronok elektromos aktivitása módosult az intravénás glükóz injekció hatására [11, 12]. Míg ezek a tanulmányok azt sugallták, hogy az agyban jelen vannak a glükóz kimutatására képes neuronok, nem bizonyították, hogy a glükóz közvetlenül befolyásolhatná ezeket a neuronokat, mivel a glükózt intravénásán injektálták. Így később Oomura kimutatta speciális glükózérzékelő neuronok jelenlétét, megmutatva, hogy a glükóz közvetlen alkalmazása patkányok laterális hipotalamuszában megváltoztatta a specifikus idegsejtek aktivitását [13]. Ezeket az úgynevezett glükóz-érzékelő idegsejteket ma olyan sejtekként definiálják, amelyek képesek elektromos aktivitásukat adaptálni az extracelluláris glükózszint változására reagálva. Definíció szerint a glükóz által gerjesztett (GE) neuronok növelik elektromos aktivitásukat, míg a glükóz által gátolt (GI) neuronok csökkentik aktivitásukat, amikor a glükózszint emelkedik. Ellenkezéssel, amikor a glükózszint csökken, a GE neuronok csökkentik elektromos aktivitásukat, míg a GI neuronok növelik (3. ábra).

3. ábra.

A glükózérzékelő idegsejtek elektromos aktivitásának sematikus ábrázolása a glükózszint változására reagálva. A glükóz gerjesztett (GE) neuronok növelik elektromos aktivitásukat (depolarizáció és megnövekedett akciós potenciál frekvencia), míg a glükóz által gátolt (GI) idegsejtek csökkentik aktivitásukat (hiperpolarizáció és csökkent tüzelés), amikor a glükózszint emelkedik. Ellenkezéssel, amikor a glükózszint csökken, a GE neuronok csökkentik elektromos aktivitásukat, míg a GI neuronok növelik. Rövidítések: glükóz vagy glc, extracelluláris glükózszint; Vm, bazális membránpotenciál.

Fontos megjegyezni, hogy a glükóz-érzékelő idegsejtek nem csak üzemanyagként, hanem elektromos aktivitásukat moduláló jelzőmolekulaként használják a glükózt. Ezenkívül meg kell említeni, hogy a glükóz-érzékelő idegsejtek közvetlenül a glükózszint változását észlelik, és nem közvetett preszinaptikus modulációval. Végül a csökkent glükózszintre adott válaszaik különböznek minden idegsejt „elfogyott üzemanyagtól” történő elnémításától a nem fiziológiásan alacsony glükózszinttel.

Az agy glükózszintje: Az a felfogás, hogy definíció szerint a glükózérzékelő neuronok reagálnak az agy glükózszintjének fiziológiai változásaira, felveti az agy glükózszintjének kérdését. Az agyi glükózszint egy olyan folyamat, amelyet a GLUT1, a BBB-n expresszált glükóz transzporter pontosan szabályoz. Ennek a transzporternek a magas affinitása (KM = 2-3 mM) a glükózhoz igazolja az agyban talált szintet, amely a vérszint körülbelül 30% -a. Így számos tanulmány glükóz-oxidáz elektród módszerekkel vagy nulla nettó fluxus módszerrel alkalmazta a mikrodialízist, következetesen azt jelzi, hogy az agy fiziológiás glükózszintje meglehetősen szűk tartományban, 0,7 és 2,5 mM között változik. Másrészről az extracelluláris agyi glükózszint 0,7 mM alatt és 2,5 mM felett összefüggő kóros hipo- és hiperglikémiával jár. Ez a helyzet minden olyan agyterületen, ahol mértük, beleértve a hipotalamust, a hippocampust és a striatumot [14, 15, 16, 17, 18] (4. ábra).

4. ábra.

Az extracelluláris agyi glükózszint és a plazma glükózszintje. A hipoglikémia során megfigyelt, körülbelül 2–4 mM (50–80 mg/dl) plazma glükózszint kb. 0,1–1 mM agyi szinttel korrelál. A körülbelül 5–8 (80–120 mg/dl) plazmaszint az étkezés közbeni étkezés közbeni változásokkal függ össze, és körülbelül 2–2,5 mM agyi szinttel korrelál. A 8 mM vagy 140 mg/dl feletti plazma glükózszint nem kontrollált hiperglikémia során figyelhető meg, és korrelál az agy szintjével, amely meghaladja a 3 mM-ot, de nem haladja meg a 4,5–5 mM-t. Adaptálva a Ref. [19].

A glükózt érzékelő idegsejtek hipotalamuszon kívüli területeken találhatók (5. ábra). Tudomásunk szerint a HGE és HGI idegsejteket csak az úgynevezett kerületi szervekben találták, olyan agyterületeken, ahol a BBB fenestrált, ideértve a hátsó agy, a subfornicalis szerv és a lamina terminalis vaszkuláris szervének postrema területét is. Az összes többi agyterület, ahol glükózérzékelést találtak, 2,5 mM glükóz alatti glükózváltozások által modulált neuronokat tartalmaznak. Ez felveti ezen neuronok fiziológiai szerepének kérdését ezeken a hipotalamuszon kívüli területeken. Az egyik hipotézis szerint ezek az agy különböző helyein található neuronok csökkent glükózszintet észlelnek, ami összefüggésbe hozható a hipoglikémiával. Szerepet játszhatnak az energia rendelkezésre állásának detektoraiban, és tájékoztatást adhatnak egy esetleges „krízisről”, mivel a glükóz az idegsejtek fő tüzelőanyaga, és agyszintjét finoman szabályozni kell. Mindazonáltal nem zárhatjuk ki, hogy ezek az idegsejtek fiziológiai funkciókban vesznek részt, ideértve a memóriát, a motivációs szaglást, tekintettel azok elhelyezkedésére olyan területeken, mint például a hippocampus, a striatum, a szaglógumó. Jelentős munkára van még szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük ezeket a hipotalamusz vagy extra hipotalamusz neuronok által vezérelt funkciókat.

5. ábra.

Az agy glükózérzékelő neuronjainak elhelyezkedése. A rágcsáló agy szagittális szeletének sematikus ábrázolása különböző területeken, ahol glükózérzékelő neuronokat találtak. Rövidítések: AMG, amygdala; AP, területi postrema; ARC, ívelt mag; DMNX, háti motoros mag; DMN, dorsomedialis mag; HippoC, hippocampus; LC, locus coeruleus; LH, laterális hipotalamusz; NTS, magányos mag; OB, szaglóhagyma; PBN, parabrachialis mag; PFC, prefrontális kéreg; PO, preoptikus terület; PVN, paraventrikuláris mag; RP, Raphe pallidus; SFO, subfornicalis szerv; VMN, ventromediális mag; VTA, ventrális tegmentális terület.

A gliasejtek képesek kimutatni a glükózt is: Az asztrociták képviselik a makroglialis agysejtek fő osztályát, és a teljes agy térfogatának körülbelül 50% -át foglalják el. A strukturális idegsejteket támogató sejtek szerepén túl az asztrociták mára felismerték, hogy szerepet játszanak az agy homeosztázisában, és egyre több funkcióban vesznek részt, ideértve az idegsejtek proliferációját, a szinaptogenezist, a szinaptikus transzmissziót és a neurotranszmitter homeosztázisát, valamint az idegsejtek táplálkozását és a tápanyagok érzékelését.

5. Más cukrok hatása az agyra: a fruktóz példája

A cukorfogyasztás szokásai az elmúlt évtizedekben jelentősen megváltoztak. A glükóz nem az egyetlen monoszacharid, amely jelen van táplálékunkban, amely átjuthat a bélgáton és jelen lehet a véráramban. A fruktóz a másik fő monoszacharid, amelyet megeszünk. A fruktóz a glükóz partnere az általunk fogyasztott szacharózban. A gyümölcsben és a mézben való természetes jelenléte mellett szódában, kekszben és mindenféle feldolgozott ételben is jelen van. Így míg a fruktózfogyasztás volt