Szteroid hormon D-vitamin

Az orvostudományi osztályokról (L.L.D., J.J.H., Y.T.)

Élettan (L.L.D., Y.T.)

Az orvostudományi osztályokról (L.L.D., J.J.H., Y.T.)

Élettan (L.L.D., Y.T.)

Ortopédiai Sebészet (Y.T.), Kaliforniai Egyetem, Los Angeles.

Absztrakt

2010. november 30-án a kanadai és az amerikai kormány kérésére az Orvostudományi Intézet jelentést nyújtott be a D-vitaminnal kapcsolatos ellentmondásos információkról. 1 Ez a jelentés több mint 1000 tanulmányt és jelentést vett figyelembe, és figyelembe vette a tudósok és az érdekeltek tanúvallomását. Eredményei közé tartoztak a csont- és szív- és érrendszeri betegségek, valamint a rák, a diabetes mellitus, a gyulladás, a neuropszichológiai funkció, a fizikai teljesítőképesség, a preeclampsia és a reprodukció. A jelentés általános következtetése az volt, hogy az amerikaiak és a kanadaiak többsége megfelelő mennyiségben kap kalciumot és D-vitamint, és hogy túl sok ilyen tápanyag káros lehet. Megjegyezte továbbá, hogy a csonton túlmutató egészségügyi előnyökről szóló információk - a médiában gyakran beszámolt előnyökről - vegyes és meggyőző eredményekkel nem rendelkező vizsgálatokból származnak, amelyeket nem lehet megbízhatónak tekinteni. 2 Még a jelentés előtt Towler megjegyezte, hogy a D-vitamin hatása a szív- és érrendszer egészségére összetett és kétfázisú, közvetlen és közvetett hatások közvetítik vaszkulotróp hatásait. 3 Egy randomizált, kontrollált vizsgálatból még nem állnak rendelkezésre bizonyítékok a D-vitamin-kiegészítés kardiovaszkuláris előnyeiről. 4

Egészen a közelmúltig a D-vitamin metabolitok és a mellékpajzsmirigy hormonális kalcium-foszfát-metabolizmusának szabályozása kevéssé érdekelte a szív- és érrendszeri tudósokat és klinikusokat. Új klinikai irányelvek és a média figyelembevételével a D-vitamin fiziológiájának ismerete szükséges, különös tekintettel arra, hogy az Orvostudományi Intézet következtetései ellenére az orvosok széles körben ajánlják a rutin D-vitamin-teszteket és kiegészítéseket. Mint általában a kiegészítőknél fordul elő, gyakran az irányítottnál jóval meghaladó dózisokban alkalmazzák. Tekintettel az emberi anyagcserében kifejtett, jótékony és káros hatásokra is, a D-vitamint körülvevő biokémia, fiziológia és pénzügyi motivációk figyelmet igényelnek.

A D-vitamin formái

A D-vitamin hormonjai és a biodisztribúciója

A D-vitamin hormonok forrásai közé tartozik az ultraibolya fény, bizonyos ételek és étrend-kiegészítők. Lipofilitása a 4 zsírban oldódó vitamin (A, D, E és K) egyikeként speciális mechanizmusokat igényel, hogy a vér vizes környezetén átjuthasson a szövetekbe és a sejtekbe. Külön mechanizmusokat alkalmaznak a napsugárzásnak kitett bőrben szintetizált endogén D3-hoz, szemben az étrendből vagy étrend-kiegészítőkből nyert exogén D3-mal. Ez egyértelmű farmakokinetikai térfogatokat és megoszlási célokat eredményezhet (1. ábra).

1.ábra. A D-vitamin-anyagcsere, hordozók és eloszlás. Lipofil jellege miatt az endogén módon előállított D3-at a vér vizes környezetében D-kötő fehérje (DBP) hordozza, míg a belekből felszívódó exogén (étrendi és kiegészítő) D3 és D2 a chilomikronokban szállítják, amelyek tovább lipoproteinekké dolgozzák fel (pl. VLDL [nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein] és LDL [alacsony sűrűségű lipoprotein]), amelyek közül sok továbbra is hordozza az exogén D-t. A D-vitamin-metabolizmus hagyományos helyszínei a máj és a proximális tubulusok a vesében, ahol a hidroxilázok átalakítják aktív formájává. De a hidroxiláz aktivitás a parenchimális és immunsejtekben is megtalálható, ideértve a vaszkuláris simaizomsejteket (VSMC) és a monocitákat, más szövetekben. Ez felveti a D-vitamin hormon felhalmozódásának lehetőségét az LDL-ben a szubendotheliális térben, ahol az aktiválódhat az ateroszklerotikus plakkban, és esetleg befolyásolhatja az ektópiás differenciálódást és meszesedést. Az UV ultraibolya színt jelez.

Endogén D-vitamin hormon szintézis, transzport és aktiválás

Az endogén D-vitamin hormon szintézise a 7-dehidrokoleszterin ultraibolya fénynek való kitettségével történik a bőr mikrovezetékein belül, amelynek eredményeként kolekalciferollá (D3) alakul át. De a zsírban oldódó oxiszterolként a D3-at a DBP-nek, a májból származó apoproteinnek és az albumin géncsalád egyik tagjának a vérben kell hordoznia. 6 Világos bőrű egyéneknél az arc és a karok napsugárzása heti 15 perc alatt több tízezer egység kolekalciferolt eredményezhet. Ez a napsugárzásból eredő endogén termelés évszázadok óta a legtöbb ember fő forrása volt. Az a tény, hogy a napból származó D3 a DBP-n van, kulcsfontosságú különbség az exogén D3-tól, mivel potenciálisan befolyásolja a biodisztribúciót.

Exogén D-vitamin hormonforrások és szállítás

A D-vitamin hormonok exogén forrásai az étrend (tojás, hal, máj és tengeri emlősök zsírja) és kiegészítők. Egy csésze tej ~ 100 nemzetközi egységet (NE), egy adag lazac pedig ~ 400 NE D3-at tartalmaz. Bár az étrendi források lehetnek D3 vagy D2 formában, a kiegészítők jellemzően a növényi eredetű hormonból, az ergokalciferolból (D2) származnak. Az étrendi vagy kiegészítő források fő jellemzője, hogy a szájon át bevitt D3 a chilomicronokon keresztül felszívódik a bélrendszerből, 7 amelyek átjutnak a nyirokkeringésbe, mielőtt a mellkasi csatornán visszatérnek a központi vénás keringésbe. Végül a bevitt D3 ~ 35% -a lipoproteinekben hordozódik, 8 pedig nem DBP-ben.

Aktiválás a D3 szekvenciális hidroxilezésével

Mind az endogén, mind az exogén források esetében a véráramban vagy a DBP-n, vagy a lipoproteineken szállított D3 kétlépcsős szekvenciális hidroxilezésen megy keresztül aktív metabolitokká. Először a 25-hidroxiláz átalakítja monohidroxi-származékká (25 (OH) D3), amely metabolit a D-vitamin szintje. Ez elsősorban a májban fordul elő, de előfordulhat más szövetekben is. Ezután a 25 (OH) D3-at további 1-alfa-hidroxiláz hidroxilezi az aktív, dihidroxi-formává, 1,25 (OH) 2D3-vá. 8 Ez elsősorban a vese proximális tekervényes tubulusait körülvevő kapillárisokban fordul elő, de ami fontos, az aktív formát termelő enzim az erek sejtjeiben és a monocitákban is megtalálható más szövetek és sejtek között (táblázat).

asztal. Részleges irodalmi összefoglalás a D-vitamin-hormon hatásairól

Útmutatók a D-vitamin hormon értékeléséhez és kiegészítéséhez

A D-vitamin-hiány különböző kritériumait javasolta az Endokrin Társaság, az Osteoporosis Society és az Orvostudományi Intézet. Az egyes klinikai laboratóriumok által megadott normál referenciaértékeket nem szabványosítják. A konzervatív definíciók a D-vitamin-hiányt 25 (OH) D3 szintként definiálják. 94 Az Orvostudományi Intézet 50 ng/ml-es határértékeket választ a fokozott hiány- és túlzott kockázatú szintekként. 1 Az Orvostudományi Intézet nem javasol specifikus dózisokat, de a csontok egészségi mutatói alapján elemzésük azt sugallja, hogy a D-vitamin napi használata 600 NE az 1 és 70 év közötti egyének számára, és 800 NE a 71 éves vagy annál idősebb személyek számára, amelyek egy része vagy mindegyike elérhető a szokásos napozással. 1 Továbbá javasolják az étrendi D-vitamin bevitel biztonságos felső határát, amely napi 4000 NE, amely szintnél a toxicitás kockázata növekszik. Ennek ellenére az Orvostudományi Intézet hangsúlyozza, hogy ezt a felső határt nem szabad félreérteni, mivel az embereknek olyan mennyiségekre van szükségük, amelyekre szükségük van, vagy törekedniük kell arra. 1

A napi és napi kifejezések használata ezekben az ajánlásokban hamis benyomást kelthet, hogy a napsütés nélküli nap egy adag kiegészítő adagot igényel. Annak ellenére, hogy a felnőttek naponta használhatnak adott mennyiségű kolekalciferolt, az ilyen napi használat nem feltétlenül igényel napi cserét. A 25 (OH) D3 felezési ideje 2 hét 95-3 hónap, 96, és elsősorban a 97,98 zsírszövetben, kisebb részben a májban tárolódik. 99 Feltehetően ez a tárolt D-vitamin forrás visszavezethető a plazmába, amint azt egy norvégoknál végzett hosszú távú tanulmány is jelzi. 100 Ezenkívül a kolekalciferol újrahasznosul az enterohepatikus keringésben. 101 Így a D-vitamin hormonok nem feltétlenül igényelnek napi, heti vagy akár havi feltöltést. A nyári napsütés elegendő lehet a télhez. 102 A főbb intézmények olyan ritkán alkalmazták az adagolási rendet, mint 1–4 havonta. 103,104 Helyesebb lehet havi követelményre hivatkozni, és ez a követelmény életkortól (70 év) vagy évszaktól (azaz nyár és tél) függően változhat. 102

A D-vitamin hormonok személyre szabott megközelítése

D-vitamin hormonok és a szív- és érrendszer egészsége

A D-vitamin hormonok által végzett szív- és érrendszeri védelemre vonatkozó bizonyítékokat szinte teljes egészében a megfigyelési vizsgálatokból következtették. Azok a zavarók, amelyek hátrányosan befolyásolhatják e vizsgálatok eredményeit, magukban foglalják az elhízást, amely megváltoztatja a D-vitamin tárolását, a vázizomtartalmat, a testmozgást, amely megfelel a szabadban eltöltött időnek, és a betegségnek, amely megfelel a bent töltött időnek.

Megfelelő randomizált, kontrollált vizsgálatok nélkül, megfigyelési vizsgálatok alapján a széles körű kiegészítés 110-es iránymutatássá vált. 2 Bár a 25 (OH) D3 szint és a kardiovaszkuláris kockázat között inverz összefüggést mutatnak be széles körben, a Framingham Heart Study 111 utódcsoportjában szereplő adatok alapos vizsgálata U-alakú kapcsolatot mutat a 25 (OH) D3 szintek között. valamint a szív- és érrendszeri kockázat (2. ábra). 111 A látszólagos minimális kockázat ~ 20 ng/ml szérumszintnél jelentkezik, jóval az elegendőnek tartott szint alatt. U-alakú görbét is találtunk a 25 (OH) D3 és a minden okot okozó halálozás közötti kapcsolatra az NHANES III (Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat III. Felmérés) populációban. 112 A preklinikai vizsgálatok ezt a kapcsolatot alátámasztják mind a hiány, mind a 25 (OH) D3 feleslegével, ami növeli az érelmeszesedést. 16 A közoktatási kampányok továbbra is inverzként írják le a kapcsolatot.

Bár megfigyelési tanulmányok összefüggéseket mutatnak a 25 (OH) D3 szint és a kardiovaszkuláris kockázat között, a rendelkezésre álló néhány randomizált, kontrollált vizsgálat nem igazolta a 113-as kiegészítés kardiovaszkuláris előnyeit, kivéve a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeket, ahol a vese 1-alfa-hidroxiláza az aktivitás és az aktív 1,25 (OH) 2D3 termelésének képessége jelentősen csökken. Egy tanulmány nem mutatta a cardiovascularis kockázati tényezők csökkenését a kiegészítésre randomizált betegeknél. 114 Egy> 5000 betegből álló másik vizsgálat szerint a kiegészítésre randomizált betegeknél nem csökkent a kardiovaszkuláris mortalitás, annak ellenére, hogy a kezelés átlagosan 20 ng/ml-rel növelte a 25 (OH) D3 szintet. 103 Ezzel szemben a veseelégtelenségben és dialízisben szenvedő betegeknél, ahol a D-vitamin-hormon hiánya elterjedt, a 115 D-vitamin-kiegészítés javította az érrendszer működését 116–118 anélkül, hogy befolyásolta volna a kalcium és a foszfát plazmaszintjét. 119,120 Összességében csak a megfigyelési vizsgálatok mutatták az összes ok és a kardiovaszkuláris mortalitás csökkenését. 121–123

Az LDL-hez kapcsolódó D-vitamin hormonok felhalmozódása és aktiválása az artéria falán

A D-vitamin hormonok mono- és dihidroxi-formáját a DBP juttatja a sejtekbe, 124 ahol a belépést az endocita receptorok, a kubilin/megalin, a 125 vagy a lipoproteinek közvetítik, 8 ahol a bejutást az LDL (alacsony sűrűségű) lipoprotein) receptor. 126 Az érelmeszesedés patogenezise során azonban az étrendben elfogyasztott D-vitamin hormonok kísérhetik az LDL-t az artéria falának subendoteliális terébe, ahol az ateroszklerotikus elváltozások kialakulnak. A lipoprotein lipázt, a chilomicron metabolizáló enzimet expresszáló perifériás szövetekben a D-vitamin hormonok egy részét felvehetik a szövetek. Mivel az 1-alfa-hidroxiláz jelen van a szövetekben és a sejtekben, beleértve az érfalakat és a monocita eredetű sejteket, az aktív forma lokálisan az artéria falán belül képződhet, és elképzelhető, hogy monocitákkal teli ateroszklerotikus plakkban. 128

A D-vitamin hormonok céljai

A D-vitamin hormonok sejtes és molekuláris hatása kiterjedt. A homodimerizáció mellett a VDR a retinoid X receptorral heterodimerizálódik, hogy a gének széles skálájának transzkripcióját aktiválja. Szteroid hormonokként kapcsolatban állnak ösztrogénnel, tesztoszteronnal, mineralokortikoidokkal és glükokortikoidokkal. Még a szakirodalom korlátozott keresése (táblázat) is feltárja a D-vitamin hormonok sokféle genomiális és nongenomikai célpontját, amelyek sokféle fiziológiai funkciót érintenek. További bonyolultságot adva a D-vitamin hormonok jelentős keresztbeszélgetést folytatnak a szteroid- és a nukleáris hormonokkal és azok receptoraival. 129 Például a D3-vitamin befolyásolhatja a glükokortikoidok hatását. Ezzel szemben a 132 szteroid és xenobiotikus receptorok, valamint a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma 133 receptorok gátolják a VDR által közvetített CYP24 (24-hidroxiláz) promoter aktivitást.

A D-vitamin hormonok hatása az érrendszerben

A D-vitamin toxicitása és előnyei

A D-vitamin-hormon kiegészítők túlzott használata évtizedek óta ismert jelentős kockázatokat hordoz magában, és ezeket a kockázatokat hagyományosan összefüggésbe hozzák a kialakuló hiperkalcémia kockázataival, amely 25 (OH) D3> 150 ng/ml (> 375) plazmakoncentráció esetén fordulhat elő. nmol/L). Így a D-vitamin-hormon toxicitás hagyományos klinikai megnyilvánulása a hiperkalcémia, amely általános (fáradtság, gyengeség), neurológiai (megváltozott mentális állapot, ingerlékenység, kóma), gyomor-bélrendszeri (hányinger, hányás, székrekedés) és endokrinológiai (poliuria), polydipsia) tünetei. Ezenkívül előfordulhat vesekárosodás, valamint vesekövek kialakulása. Mint ilyen, a különféle adagolási rendek biztonságosságát értékelő tanulmányok tipikusan a szérum és a vizelet kalciumának mérését alkalmazzák a beadott dózisok biztonságának monitorozására. 142,143

Záró megjegyzések

A D-vitamin hormonok monitorozásának és kiegészítésének széles körben alkalmazott iránymutatásai hasonlítanak az évekkel ezelőtti rosszul sújtott felhívásra, egy megfigyeléses vizsgálatok alapján egy másik szteroid hormon, az ösztradiol széleskörű alkalmazására a posztmenopauzás nők számára. A zavaró környezeti tényezők hatását nem ismerték fel. Még azután, hogy a Women's Health Initiative fokozott kardiovaszkuláris kockázatot mutatott a hormonpótló kezelésre randomizált posztmenopauzás nőknél, 104 ajánlás lassan változott. Megfigyelési vizsgálatok nem elegendőek a széleskörű hormonális kiegészítés ajánlásához, és ugyanez vonatkozik a D-vitamin hormonokra is. A folyamatban lévő randomizált klinikai vizsgálat, a VITAL (D-vitamin és Omega-3 vizsgálat) hasznos lesz annak eldöntésében, hogy a D-vitamin-hormon kiegészítés előnyös-e a rák és a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésében. 145

Évtizedekkel ezelőtt az úttörő Johns Hopkins kardiológus, Dr. Helen Taussig előre látta a D3-kiegészítők személyre szabott megközelítésének szükségességét: „amint ez olyan gyakori, a közhiedelem az volt, hogy ha„ némelyik jó, akkor több is jobb ”. a D-vitamin túladagolása és hozzáadása különféle ételekhez. Ezután jött a D-vitamin-mérgezés felismerése ... észre vesszük, hogy veleszületett eltérések vannak az ember D-vitamin-metabolizáló képességében, és hogy egyesek megsérülhetnek mások számára biztonságos D-vitamin adagokkal. " 146 Egészségügyi okokból sok amerikai külön fizet a tartósítószerektől (például antioxidánsoktól) mentes kenyérért és a szteroid hormonoktól mentes húsokért. Az üzlet következő folyosóján üveg antioxidáns tartósítószereket és szteroid hormonokat vásárolnak tabletták formájában, táplálék-kiegészítőként, köztük a D3 hormonokként. A tudósoknak ki kell használniuk molekuláris, sejtes és integratív fiziológiájukkal kapcsolatos tudásukat, hogy támogassák a D-vitamin-hormon kiegészítők ésszerű használatát a szív- és érrendszer egészségének káros következményeinek megelőzése érdekében, túl lelkes irányelvekkel, amelyeket jó szándékú orvosok követnek.