Koraszülött adrenarche - gyakori állapot változó megjelenítéssel

Gyermekgyógyászati ​​Osztály

gyakori

Kuopio Egyetemi Kórház és Kelet-Finnországi Egyetem

PO Box 100, 70029 Kuopio (Finnország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

Az Adrenarche a mellékvese androgén prekurzorok (AAP) szekréciójának érésszerű növekedésére utal gyermekkor közepén, jellemzően 5-8 éves kor körül. A fő AAP-k a dehidroepiandroszteron (DHEA) és annak szulfátja (DHEAS). A mellékvese androgén hatásának klinikai jelei általában 8, illetve 9 éves kor után jelentkeznek lányokban, illetve fiúkban. Koraszülött adrenarche (PA) az androgén jelek - szemérem- és hónaljszőrzet megjelenése, felnőtt típusú testszag, zsíros haj, pattanások vagy komedonok - megjelenésére utal, lányoknál 8 éves korig, fiúknál pedig 9 éves korig központi centrum hiányában. pubertás, szteroidogén enzimhibák, androgént termelő daganatok vagy exogén androgénforrás, egyidejűleg a keringő AAP-koncentrációval a szokásos alacsony prepubertális szint felett [1,2,3,4,5]. A jelenség első leírása az 1950-es évek elején jelent meg, amikor a szeméremszőrzet (korai pubarche, PP) korai kialakulásáról számoltak be egyébként egészséges prepubertális lányoknál [6]. Ezek a történelmi okok valószínűleg megmagyarázzák, hogy a PP-t miért használják még mindig tévesen a PA szinonimájaként, bár a PA-ban szenvedő gyermekek csak felének van szemérem- vagy hónaljszőre a PA-diagnózis idején, legalábbis az észak-európai kaukázusi populációban [2,3, 5].

Az 1990-es évek végéig a PA-t a pubertás fejlődésének jóindulatú változatának tekintették, különösebb nyomon követésre vagy kezelésre nincs szükség. Ezt követően számos tanulmány összekapcsolta a PA-t a metabolikus szindróma (MBS) [7,8,9,10,11,12,13] komponenseivel, és néhány különféle egyéb zavarral, beleértve a funkcionális petefészek-hiperandrogenizmust (FOH) [14,15,16 ]. Az anyagcsere intrauterin programozásának kiterjesztett Barker-hipotézisét javasolták a PA-ban is [16]. Míg egyre több bizonyíték sugallja a PA és az anyagcserezavarok kapcsolatát a pubertás korban, szilárd bizonyítékok vannak a megfigyelt anyagcsere-változások pubertás fejlődésen keresztüli fennmaradására felnőttkorig.

A PA mechanizmusai továbbra sem tisztázottak, de úgy tűnik, hogy a zsírszövet szerepet játszik a feltehetően multifaktoriális etiológiában. Az adrenarche időzítésével kapcsolatban nem léteznek genom-szintű asszociációs vizsgálatok, de számos jelölt gént tanulmányoztak, és csak gyenge asszociációkat találtak [áttekintve [4], [5]]. Ebben a mini áttekintésben a PA definícióit, mechanizmusait és klinikai megjelenését, valamint a PA és a különféle anyagcserezavarok összefüggését tárgyaljuk. Megvitatják a PA-ban szenvedő gyermekek kezelésére és nyomon követésére vonatkozó ajánlásokat is.

Definíciók

Az „eltúlzott adrenarche” kifejezést a PA kapcsán is alkalmazták [20,21,22]. Ez a kifejezés általában olyan PA-ra utal, amelynek androgénszintje a szeméremszőrzet Tanner stádiumában várhatónál magasabb, de néhány szerző a PA szinonimájaként használta [22]. Likitmaskul et al. [20], a keringő DHEAS-koncentrációk, amelyek meghaladják a késői pubertás referenciaértékeket vagy 6 μmol/l (≈222 µg/dl), eltúlzott adrenarche-t jeleznek. A PA kapcsán használt egyéb kifejezések közé tartozik az amplifikált [23] és a kifejezett adrenarche [16]. A túlzó, kimondott és felerősített adrenarche kifejezések változó és zavaros használata miatt erre az állapotra lehetőleg csak a PA kifejezést használjuk [5].

A mellékvese és a perifériás androgén metabolizmusa

A mellékvese kéreg, a mellékvese androgén metabolizmusának és az androgén hatásokat moduláló tényezők fejlődése

A prenatális élet során a mellékvesekéreg magzati zónája (FZ) szekretálja az androgén prekurzorokat, elsősorban a DHEA-t és a DHEAS-t a placenta ösztrogéntermeléséhez [áttekintve [24]]. A születést követő első hónapokban az FZ apoptózissal visszafejlődik, és az AAP-k szekréciója csökken, és továbbra is alacsony marad adrenarche-ig [25]. Ezt követően az androgént termelő ZR kis fokális szigetekből kezd fejlődni. Az adrenarche fokozatos folyamat, és néhány gyermeknél az AAP-ket már a korai évek óta előállítják [26,27]. Gyermekkor közepéig rendszerint folyamatos ZR alakult ki, amely növekvő, de egyénileg nagyon változó mennyiségű AAP-t eredményezett [áttekintve [5].

A ZR szteroidogén útjait az 1. ábra mutatja be. Minden mellékvese szteroid hormon szintetizálódik a koleszterinből, amelyet a koleszterin oldallánc-hasító enzim (P450scc, CYP11A1) alakít a mitokondriumokban pregnenolonná. A szteroidogén akut szabályozó fehérje szabályozza az adrenokortikotrop hormon (ACTH) elleni akut választ azáltal, hogy megkönnyíti a koleszterin mozgását a külső és a belső mitokondriális membránból. A ZR-ben az AAP-szintézishez szükséges többi enzim a 17-hidroxiláz/17,20-liáz (P450c17, CYP17A1), 3β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 2 (3βHSD2, HSD3B2) és a szulfotranszferáz (SULT2A1). A P450 oxidoreduktáz (POR) kötelező elektrondonorként szolgál a P450c17-hez, a citokróm b5 pedig alloszterikus faktorként segíti elő a 17,20-liáz reakciót [áttekintve [18]].

1. ábra

Az AAPs DHEA és DHEAS nagyon gyenge androgénreceptor (AR) agonisták [18,19], és koncentrációik nem egyenesen korrelálnak a klinikai androgén tünetekkel [3]. A jelenlegi adatok fényében az AAP-k perifériás metabolizmusára van szükség a hatékony AR-aktiváláshoz és a klinikai androgén hatáshoz. Ezt a nézetet támasztják alá legújabb tanulmányaink, amelyek kimutatták az alacsony androgén bioaktivitást PA-ban szenvedő gyermekek szérummintáiban [28], és az androgénhatás klinikai tüneteinek gyakoribb előfordulását prepubertális lányoknál, mint az azonos szérum DHEAS-koncentrációjú fiúknál [29]. A perifériás AAP metabolizmusában szerepet játszó enzimek közé tartozik a 3βHSD1 (HSD3B1), a 17β-hidroxi-szteroid dehidrogenáz 5 (17βHSD5, HSD17B5) és az 5a-reduktáz (SRD5A). A dihidrotesztoszteron (DHT) az úgynevezett alternatív hátsó ajtó útján is kialakulhat, amely mind az androszténdiont, mind a tesztoszteront (T) megkerüli köztitermékként [30] (1. ábra).

Az AAP-szekréció szabályozása normál és idő előtti adrenarche-ben

A biokémiai adrenarche, az AAP termelés reaktiválása fokozatos folyamat [26,27]. Ennek a fiziológiai folyamatnak a szabályozói legalább részben homályosak. Az agyalapi mirigy ACTH-jára van szükség az adrenokortikális androgéntermeléshez, ezt bizonyítja pl. az adrenarche hiánya a családi glükokortikoid-hiányban az ACTH-receptor-hibák miatt [31] és a hipopituitarizmusban szenvedő gyermekeknél [32]. Az ACTH azonban valószínűleg nem kiváltja az adrenarche-t, és nem ismertek más kezdeményezőt [áttekintették [4], [5], [18], [19]]. Míg a normális adrenarche beavatkozási mechanizmusai ismeretlenek, számos tényezőt javasoltak a PA fokozott androgéntermelésének szabályozásában való részvételre, és ez a folyamat néha a prenatális programozás következménye lehet. A (klinikai) PA okai alapvetően két szinten léphetnek fel: (1) a ZR érésének aktiválásával és az AAP-termelés növelésével, vagy (2) az AAP-k T és DHT-ként történő perifériás konverziójának fokozásával és/vagy az AR aktiválásával.

Az intrauterin növekedési retardáció, a terhességi életkor számára kicsi születés vagy a normál tartományon belüli alacsonyabb születési súly a pubertás előtti megnövekedett szérum DHEAS-szinttel jár együtt, különösen, ha korai gyermekkorban gyors súlygyarapodás kíséretében [33,34]. Egyes esetekben az alacsony születési súly (LBW) és a klinikai PA közötti összefüggést kimutatták [16,35,36], de nem minden tanulmány [22,33,37,38]. Sőt, az elhízás (megnövekedett zsírtömeg) a normális születési súlyú gyermekeknél is magasabb prepubertális AAP termeléssel járt [39,40]. Az elhízás AAP-termelésre gyakorolt ​​hatásának közvetítésére javasolt tényezők közé tartozik az inzulin, az IGF-1 és a leptin [áttekintve [4], [5]]. Sőt, az AAP-k aktív androgénekké történő átalakulását a perifériás zsírszövetben fokozhatja az elhízás [29].

A PA differenciáldiagnosztikája

A PA diagnózisának elfogadása előtt ki kell zárni az androgénfelesleg egyéb okait. A PA differenciáldiagnózisának tartalmaznia kell a kortizolszintézis hibáit, legfontosabb a későn megjelenő veleszületett mellékvese hiperpláziát (LO-CAH) és még az egyszerű virilizáló CAH-t is, különösen fiúknál, mellékvese- vagy ivarmirigy-androgént termelő daganatoknál, korai pubertáskorban és exogén androgéneknek való kitettségben áttekintve: [4], [5]].

A prepubertalis mellékvese hiperandrogenizmusának kóros okai közül a 21-hidroxiláz-hiány miatt fellépő LO-CAH a leggyakoribb. Az LO-CAH-t hiperandrogenizmussal okozó egyéb enzimatikus hibák közé tartoznak a 3βHSD2 (HSD3B2) [41] és a 11β-hidroxilázt (P450c11, CYP11B1) [42] kódoló gének mutációi. „Igazi” kortizonreduktáz-hiány, inaktiválja a 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 1 mutációit (11βHSD1, HSD11B1) gén és látszólagos kortizon-reduktáz-hiány a hexóz-6-foszfát-dehidrogenáz inaktiváló mutációi miatt (H6PDH) gén, ACTH-vezérelt mellékvese hiperandrogenizmust okozhat a kortizon kortizollá történő perifériás átalakulásának csökkentésével [43]. A mellékvese androgén metabolizmusának ritka genetikai okát, amely magas DHEA-értékkel és biológiailag aktív androgénekkel, de alacsony DHEAS-szinttel rendelkező PP-hez vezet, nemrégiben egy inaktiváló mutáció magyarázta PAPSS2 a SULT2A1 enzimatikus működéséhez szükséges kofaktort (PAPS-szintáz 2) kódoló gén [44].

A CAH prevalenciája a PP-betegek között jelentősen változik a különböző vizsgálati populációkban (0–43% minden CAH-típus esetében) [3,41,45,46,47]. Egyes kutatók szerint az LO-CAH kizárható PP alanyokban a bazális szérum 17-OH-progeszteron mérésével [48], míg mások az ACTH teszt elvégzését javasolják, ha CAH-t klinikailag gyanítanak [46,49,50]. Hasznos és pontos módszer a szteroidogén enzimhibák differenciáldiagnózisára a vizelet szteroid metabolomjának elemzése tapasztalt kézben [42,43].

A PA és az LO-CAH differenciáldiagnosztikája (és a mellékvese hiperandrogenizmusának más említett genetikai okai) a klinikai vizsgálatok alapján nem mindig nyilvánvaló, de a magasság gyorsan felgyorsuló növekedése, figyelemre méltó androgén tünetek és a csontkor előrehaladása, valamint a pozitív családi kórelőzmények nyomok genetikai rendellenességhez. Az androgént termelő daganatok ritkán fordulnak elő gyermekeknél, de figyelembe kell venni őket, ha az androgén tünetek súlyosak (például egy lánynál a klitoromegália vagy a pénisz megnagyobbodása egy olyan fiúnál, akinek a prepubertus heremérete van) és/vagy a növekedési sebesség jelentősen felgyorsul. A koraérett központi pubertás általában klinikailag diagnosztizálható: a lányok mellfejlődésének Tanner stádiuma ≥B2, fiúknál a herék térfogata> 3 ml jelzi a folyamatos pubertást. Az elhízott PA lányokban azonban a kezdő mellfejlődés néha előfordulhat a központi pubertás nélküli AAP-ból származó perifériás ösztrogénszintézis miatt.

A PA klinikai bemutatása

A PA előfordulása jelentősen változik attól függően, hogy mely kritériumokat alkalmazzák és melyik populációt vizsgálják, nagyobb gyakorisággal az afro-amerikai etnikumú gyermekeknél [51]. Egy nemrégiben végzett finn populációalapú vizsgálatban a PA prevalenciája (a szérum DHEAS-értéke meghaladja az 1 μmol/l-t és bármilyen androgén jel a lányoknál 8 éves, a fiúknál 9 éves kor előtt) lányokban 8,6%, a fiúk [29]. Számos korábbi tanulmány azt is kimutatta, hogy a PA a lányokban gyakoribb, mint a fiúkban [1,2,3,22,36].

A PA klinikai tünetei közé tartozik a zsíros haj és a bőr, a felnőtt típusú testszag, valamint a szemérem- és hónaljszőrzet megjelenése [1,2,3,4,5]. A PA androgén jelei gyakran tipikus sorrendben nyilvánulnak meg, de a keringő androgén szintek változóak a betegek között. Finn-kaukázusi PA kohorszunkban az adrenarche első klinikai jele leggyakrabban a felnőtt típusú testszag volt, míg a pubarche és az axilláris szőr tipikusan az utolsó androgén tünetek voltak, és a diagnózis felállításakor az alanyok csak körülbelül felében jelentkeztek. A szérum DHEAS koncentrációja magasabb volt a szemérem- vagy hónaljszőrzetben szenvedő PA-alanyoknál, mint azoknál, akiknek csak más jelei voltak, logikai kontinuumot képezve [3]. A DHEAS-t tartják a mellékvese androgén szekréciójának legjobb markerének. Más mellékvese androgének (DHEA és androszténdion) is növekedhetnek az életkor előrehaladtával. Másrészt nem ritka, hogy a PA-ra jellemző tünetekkel rendelkező gyermek normál prepubertális szérum DHEAS-koncentrációval rendelkezik [