A heparin és származékai rákellenes tulajdonságai: áttekintés és kilátás

Felülvizsgálat

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Engedélyezés
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

ABSZTRAKT

A heparint, beleértve a nem frakcionált heparint (UFH), az alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) és a heparin származékokat, gyakran használják a vénás tromboembólia kezelésében, és állítólag jótékony hatással vannak a rák túlélésére. A heparin számos mechanizmus révén befolyásolhatja a rákos sejtek szaporodását, adhézióját, angiogenezisét, migrációját és invázióját. A fő mechanizmusok magukban foglalják a heparanáz, a P-/L-szelektin gátlását, az angiogenezist és a CXCL12-CXCR4 tengely interferenciáját. Itt összefoglaljuk a heparin és származékai rákellenes szerepével kapcsolatos jelenlegi kísérleti bizonyítékokat, és arra a következtetésre jutunk, hogy bizonyítékok támasztják alá a heparin szerepét a rák progressziójának gátlásában, ígéretes rákellenes szerré téve.

Bevezetés

A heparin és származékai kémiai jellemzői

A heparin a sertés beléből izolált természetes GAG komplex keveréke, amelyet általában nátriumsóként állítanak elő. A heparint két típusba sorolják, a nem frakcionált heparinba (UFH) és a kis molekulatömegű heparinba (LMWH), az utóbbi típusba számos altípus tartozik, például enoxaparin, nadroparin-kalcium, dalteparin-nátrium és tinzaparin. A modern bioszintézis módszerek kifejlesztésével számos új típusú heparint szintetikusan módosítottak néhány heparin kémiai csoport hozzáadásával vagy helyettesítésével (1. ábra) [2]. Az ebben a felülvizsgálatban használt összes rövidítés összefoglalását az 1. táblázat tartalmazza.

Online közzététel:

1. ábra A heparin és származékainak molekuláris szerkezete. a) A glikozaminoglikán (GAG) és az LMWH reprezentatív monomer kémiai szerkezete. (b) A PG545 kémiai szerkezete.

A heparinszármazékok közé tartoznak a heparinszerű glikozaminoglikánok (HLGAG-ok), a szulfatált nem antikoaguláns heparin (S-NACH), a kis molekulatömegű heparin-taurokolát-tetramer-deoxikolát (LHTD4), az LHTD4/DCK (az LHTD4 és a deoxicholil komplexe) nagy molekulatömegű Escherichia coli K5 eredetű heparinszerű poliszacharid (K5-NSOS), LHsura (heparin és suramin fragmens komplexe) és LHbisD4 (kis molekulatömegű heparin és négy bisz-deoxicholát konjugációja). A heparin sokféle fehérjéhez kötődik, így sokféleképpen képes szabályozni a fehérje funkcióit.

A heparin és származékai rákellenes képessége

Összességében a fennálló vizsgálatok azt sugallják, hogy a heparin és származékai túlélési előnyökkel járnak a rákban, és a hatékony kezelés lehetőségének optimalizálásához meg kell érteni a mögöttes mechanizmusokat. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a heparinek elnyomják a tumor növekedését és az áttétet a tumor növekedési faktorainak vagy angiogenezisének gátlásával, a nyirokerek képződésének elnyomásával, a többféle gyógyszerrel szembeni rezisztencia megfordításával, heparináz és trombin termelésével vagy a rákos sejtek vaszkuláris endotheliumhoz való tapadásának gátlásával [21 - 23]. Ezenkívül a különböző heparin-származékok specifikus biológiai mechanizmusokat céloznak meg a tumorok gátlására (2. táblázat).

Online közzététel:

2. táblázat: Heparin és származékai különböző daganatokban és a kapcsolódó mechanizmusokban.

Online közzététel:

1. táblázat: A rövidítések és a hozzájuk tartozó teljes nevek a cikkekben.

A heparinok nyirokerek elnyomóként és angiogenezis gátlóként hatnak

Heparanáz inhibitorok, mint rákellenes terápiák

A heparanáz az egyetlen enzim, amely az extracelluláris mátrix (ECM) és az alapmembrán lebontásával képes lizálni a heparin-szulfát proteoglikán fehérjét (HSPG). Ezenkívül a heparanáz részt vesz a tumor angiogenezisében, az invázióban és az áttétekben, és számos tanulmány szerint a heparanáz életképes célpont a rákterápiában. Ennek eredményeként számos heparin-utánzót fejlesztettek ki a rák kezelésére [34-36].

Az antikoaguláns aktivitás a heparin-utánzókkal összefüggő gyakori mellékhatás, de egy ígéretes heparin-utánzó szer, a PG545 erős anti-lymphoma hatást mutat és csak enyhe antikoaguláns aktivitást mutat. A PG545 pro-apoptotikus hatása mögött álló molekuláris mechanizmus tanulmányozásához több molekulát mértünk. Az eredmények azt mutatták, hogy a PG545 az NFκB útvonal aktiválásával, endoplazmatikus retikulum (ER) stressz és autofágia indukálásával vált ki apoptózist [37]. Ezenkívül megállapították, hogy a PG545 az angiogenezis, a daganat növekedésének és az áttétek nagyon erős gátlója az emlőrák, a máj, a tüdő, a prosztata, a vastagbél, a fej és a nyak rákos megbetegedéseinek és a melanómának. A sorafenib, egy tirozin-kináz inhibitor (TKI), jól bevált gyógyszer a vese- és májrák kezelésére, de májrákos modellben nem mutatott antimetasztatikus képességet. Szorbafenibel kombinálva azonban a PG545 fokozott antimetasztatikus aktivitást és fokozott rákellenes hatékonyságot mutatott egér májrák modellben [38].

A heparin gátolja a vérlemezkék metasztázis elősegítő hatását

Köztudott, hogy a vérlemezkék kulcsszerepet játszanak az alvadási folyamatban, és bizonyítékok vannak a vérlemezkék rendellenességére a rákos betegek körében. További tanulmányok azt mutatják, hogy a vérlemezkék hídként működnek, összekötve a rákos sejteket az endoteliális réteggel, ezáltal fokozva a rákos sejtek kötődését és áttétjeit [14, 22]. Egyes kutatók úgy vélik, hogy a vérlemezkékben lévő szelektinek kiváltják a sejt-sejt kölcsönhatások első lépését, ami releváns a tumor metasztázisának elindítása szempontjából [10, 17]. Egy nemrégiben készült jelentés szerint az E-kadherin expressziója MPanc96-luc sejtekben 2,0-2,5-szeresére nőtt az S-NACH vagy tinzaparinnal végzett inkubálás után [39]. Az E-kadherin egy olyan marker fehérje, amely részt vesz az epitheliális mesenchymalis átmenetben, amely kulcsfontosságú folyamat a rosszindulatú daganatok inváziós és migrációs képességének kialakulása során. Tehát a fenti eredmények arra utalnak, hogy a heparinnak metasztázisellenes hatása van az E-kadherin expressziójának csökkentésével.