Túlsúly és a hormonpótló terápia hatása a lipidprofilokra posztmenopauzás nőknél

Hong Sook Ko

Belgyógyászati Klinika, Orvostudományi Főiskola, Csung-Ang Egyetem, Szöul, Korea.

Chee Jeong Kim

Belgyógyászati Klinika, Orvostudományi Főiskola, Csung-Ang Egyetem, Szöul, Korea.

Wang Seong Ryu

Belgyógyászati Klinika, Orvostudományi Főiskola, Csung-Ang Egyetem, Szöul, Korea.

Absztrakt

Háttér

Számos kísérleti és megfigyelési tanulmány azt sugallta, hogy a hormonpótló terápia (HRT) a posztmenopauzás nőknél kardioprotektív. A randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei azonban elbátortalanították. Megpróbáltuk értékelni a túlsúly, a koszorúér-betegség gyakori kockázati tényezőjének a hatását a HRT lipidmódosító hatására.

Mód

Összesen 345 posztmenopauzás nőt osztottak 2 csoportba a testtömeg-index (BMI) szerint: a kontrollcsoport; BMI 2 (n = 248) és a túlsúlyos csoport; BMI ≥25 kg/m 2 (n = 97). Valamennyi nő 0,625 mg konjugált lóösztrogént (CEE) (n = 139), CEE és 5 mg medroxi-progeszteron-acetátot (MPA) (n = 97) vagy CEE + 10 mg MPA-t (n = 109) kapott. A lipidprofilokat a HRT előtt és után 12 hónappal mérték.

Eredmények

Mind a kontroll, mind a túlsúlyos csoportban a HRT csökkentette az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) (p = 0,000 és p = 0,000) és a lipoprotein (a) [Lp (a)] szintet (p = 0,000 és p = 0,000) ) és megemelte a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét (p = 0,000, illetve p = 0,002). A HDL-C szint emelkedése azonban magasabb volt a kontrollcsoportban, mint a túlsúlyos csoportban (17,5% vs. 10,4%, p = 0,015), és ez szignifikáns volt a testtömeg változásainak kiigazítása után (p = 0,016). A két csoport között nem volt különbség az LDL-C (p = 0,20) és az Lp (a) (p = 0,09) szint csökkenésében.

Következtetés

A HRT kevésbé kedvezően hatott a HDL-C szintre a túlsúlyos posztmenopauzás nőknél, mint normál testsúlyú nőknél. Ez a megállapítás részben összefüggésben áll azzal, hogy a HRT nem szenved kardioprotektív hatással posztmenopauzális betegeknél, akiknek nagy a kockázata, több kockázati tényező, köztük az elhízás miatt.

BEVEZETÉS

Sok kísérleti kutatás és populációalapú megfigyelési tanulmány arról számolt be, hogy a posztmenopauzás nőknél az ösztrogénpótló terápia (ERT) kardioprotektív1-4). Ennek a folyamatnak a javasolt mechanizmusai a lipidprofilok módosítása, az endothelium-függő vazoreaktivitás javítása, antioxidáns hatások és így tovább1, 2, 5-8). A progeszteron hatása még mindig vitatott. Bár számos jelentés kimutatta, hogy a progeszteron negatív hatással lehet az ösztrogén1, 8-11) jótékony hatásaira, számos klinikai tanulmány szerint az ösztrogén/progeszteron kombinációs terápia legalább olyan hatékony lehet, mint az ERT12, 13).

Az első randomizált kontrollált vizsgálat kimutatta, hogy az ösztrogén és a progeszteron kombinált terápiája nem csökkentette a szívkoszorúér-események teljes gyakoriságát, és növelte a gyógyszerek káros hatásainak gyakoriságát koszorúér-betegségben szenvedő posztmenopauzás nőknél14). A követés első évében a kardiovaszkuláris események jelentős 52% -os növekedését figyelték meg15). Átlagosan 4,1 év utánkövetés után ez a növekedés elhanyagolhatóvá vált. Számos hipotézist javasoltak a megfigyelési és a randomizált vizsgálatok közötti ellentmondás magyarázatára. Ezek közé tartozik a nyomon követés nem megfelelő időtartama, a progeszteron káros hatásai, a vizsgálati alanyok előrehaladott kora és így tovább15, 16). Nemrégiben egy randomizált primer prevenciós vizsgálatot korán leállítottak az ösztrogén- és progeszteronterápia kismértékű, de következetes káros kardiovaszkuláris hatásai miatt posztmenopauzás nőknél17.

Az elhízás az ateroszklerózis egyik klasszikus rizikófaktora18, 19). Pleiotróf hatásai vannak, például a vérnyomás és az atherogén lipoproteinek emelkedése, valamint az inzulinrezisztencia, amely metabolikus szindrómát eredményez genetikailag fogékony egyéneknél20). A Nemzeti Koleszterin Oktatási Program felnőtt kezelési paneljének III. Irányelve nemrégiben hangsúlyozta a metabolikus szindróma fontosságát és kezelését súlykontrollal és más nem gyógyszeres módszerekkel21).

Ebben a tanulmányban megkíséreltük felmérni, hogy a túlsúly, a koszorúér-betegség gyakori kockázati tényezője, befolyásolja-e a HRT lipidprofilokra gyakorolt hatását a posztmenopauzás nőknél, vagy sem.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Tanulmányi populáció és tervezés

Ennek a vizsgálatnak az alanyai egy korábbi esetkontrollos vizsgálat részét képezték, amelynek során a hormonpótló terápia lipid- és lipoproteinszintre gyakorolt hatásait értékelték a gyógyszeres kezelés időtartama és a progeszteron androgén hatása alapján9). Összesen 345 posztmenopauzás nőt vontak be, akik 1 évig vagy annál hosszabb ideig fennálltak a nőgyógyászati rendellenességek kimutatása nélkül és/vagy akiknek follikulus-stimuláló hormonszintje (FSH) 20 mIU/L-nél nagyobb volt. A lipidszintet befolyásoló betegségekkel - például cukorbetegséggel, krónikus májbetegségekkel, fertőző betegségekkel vagy más endokrin betegségekkel - rendelkező betegeket kizártuk. Egyik sem kapott hormonális készítményeket vagy gyógyszereket, amelyek megváltoztatták a lipidszintet a vizsgálat előtt vagy alatt. A vizsgálati alanyokat a testtömeg-index (BMI) szerint két csoportba osztották: a kontrollcsoportot; BMI 2 (n = 248) és a túlsúlyos csoport; BMI ≥ 25 kg/m 2 (n = 97).

Valamennyi nő vagy 0,625 mg konjugált lóösztrogént (CEE) (n = 139), 0,625 mg CEE-t és 5 mg medroxiprogeszteron-acetátot (MPA) (n = 97) vagy 0,625 mg CEE-t és 10 mg MPA-t (n = 109) kapott. A gyógyszeres kezelést ciklikusan írták fel 30 naponta. A CEE-t az 1. és a 25. nap között adták be, és a 26. és 30. nap között nem adtak gyógyszert. Az MPA-t a 16. és a 25. nap között adtuk hozzá, amikor ezt jeleztük.

Mérések

Éjszakai éhgyomri után vérmintákat nyertünk. Mértük az összes koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C), az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C), a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (VLDL-C), a triglicerid és a lipoprotein (a) [Lp (a)] szintjét a gyógyszeres kezelés előtt és után 12 hónappal.

Az összes koleszterin- és triglicerid-koncentrációt enzimatikus módszerrel határoztuk meg, automatikus analizátorral (7150 modell, Hitachi, Naka, Japán). A HDL-C, LDL-C és VLDL-C koncentrációit elektroforetikus módszerekkel határoztuk meg HDL-koleszterin-ellátó készlet segítségével (Helena Laboratory, Beaumont, TX). A lipoproteineket cellulóz-acetáton trisz-barbitális pufferben, pH 8,8, elektroforetikus mobilitásuk alapján választottuk el, és a frakciókat kinoniminnel enzimatikus módszerrel állítottuk elő. Az egyes frakciók relatív százalékos arányát 500 vagy 505 nm-es szűrővel ellátott denzitométerben történő beolvasással kaptuk. A HDL-C, az LDL-C és a VLDL-C koncentrációkat úgy számoltuk, hogy minden arányt megszoroztunk a teljes koleszterin koncentrációval.

Az Lp (a) koncentrációját 2 helyből álló immunoradiometriai vizsgálattal határoztuk meg, egy kereskedelmi radioimmunassay kit (Pharmacia, Uppsala, Svédország) alkalmazásával, az előzőekben leírtak szerint9). Az FSH szintjét immunoradiometriai vizsgálattal mértük radioimmun assay kit alkalmazásával (Serono Diagnostic, Róma, Olaszország).

Statisztika

Asztal 1

Az alanyok klinikai és biokémiai alapjellemzői

Átlag ± SD, BMI, testtömeg-index; FBS, éhomi vércukorszint; CEE, konjugált lóösztrogén; MPA, medroxipreogeszteron-acetát.

A várakozásoknak megfelelően a túlsúlyos posztmenopauzás nőknél magasabb volt az összkoleszterin (p = 0,042), az LDL-C (p = 0,025), a VLDL-C (p = 0,000) és a triglicerid (p = 0,000) szint, mint a normál testsúlyú nőknél (2. táblázat) ). A két csoport között nem volt különbség a HDL-C szintekben (p = 0,18). Az Lp (a) szint alacsonyabb volt a túlsúlyos csoportban, mint a határértékű kontroll csoportban (p = 0,078).

2. táblázat

A lipidprofilok változása a hormonpótló kezelés után 1 évig az elhízásnak megfelelően.

Átlag ± SD, HRT, hormonpótló terápia; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; LDL-C, alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin; VLDL-C, nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin

A HRT hatása a kontroll és a túlsúlyos csoportokban

A testtömeg változatlan maradt a kontrollcsoportban (p = 0,50) és csökkent a túlsúlyos csoportban (p = 0,001) (2. táblázat). A 12 hónapos HRT csökkentette az LDL-C (p = 0,000 mindkét csoportban) és az Lp (a) (p = 0,000 mindkét csoportban) szintet, és megemelte a HDL-C szintet (p = 0,000 és p = 0,002 a kontrollban) illetve túlsúlyos csoportok). A VLDL-C szint a kontrollcsoportban emelkedett, határértékkel szignifikánsan (p = 0,074), és csökkent a túlsúlyos csoportban (p = 0,005). Ezen változások eredményeként az összkoleszterinszint nem változott a kontrollcsoportban (p = 0,42), és csökkent a túlsúlyos csoportban (p = 0,000). A triglicerid szint emelkedett a kontroll csoportban (p = 0,019), és csökkent a túlsúlyos csoportban (p = 0,029).

12 hónapig tartó hormonpótlás után a HDL-C kivételével az összes lipidprofil hasonló volt a két csoport között. A HDL-C szintje alacsonyabb volt a túlsúlyos csoportban, mint a kontroll csoportban (p = 0,000).

A lipidprofilok változásának különbségei a HRT után az elhízás szerint

A HDL-C szint emelkedése szignifikánsan hangsúlyosabb volt a kontrollcsoportban, mint a túlsúlyos csoportban (0,31 ± 0,41 vs. 0,17 ± 0,55 mmol/L, p = 0,015) (3. táblázat, 1. ábra). Ez a különbség a testtömeg változásainak kiigazítása után is szignifikáns maradt (p = 0,016). Nem volt szignifikáns különbség az LDL-C szint csökkenésében a két csoport között (0,36 ± 0,56 vs. 0,46 ± 0,68 mmol/l, p = 0,20). Az LDL-C szint csökkenése a testtömeg változásainak kiigazítását követően sem volt jelentékeny (p = 0,25). Az összkoleszterin, a triglicerid és a VLDL-C szint változásainak különbségei szignifikánsak voltak (p = 0,001, p = 0,002 és p = 0,001). A túlsúlynak határhatása volt az Lp (a) szint csökkenésére (11,8 ± 15,7 vs. 9,3 ± 15,4 mg/dl, p = 0,090).

Az elhízás erősen előrejelzi a szívkoszorúér-betegség, a szélütés és a halálozás gyakoribb előfordulását (17, 18). Az elhízott embereknek egyéb kockázati tényezői lehetnek, beleértve a magas vérnyomást, a diszlipidémiát és az inzulinrezisztenciát19). Maga az elhízás ezen kockázati tényezők nélkül fokozottan kockáztatja a szív- és érrendszeri betegségeket. A koszorúér-betegségben szenvedő betegek nagy részének túlsúlya van, mint az egyik kockázati tényező. Ebben a tanulmányban a túlsúlyos nők lipidprofiljai hasonlóak voltak a korábbi jelentésekben megfigyeltekhez, az összkoleszterin, az LDL-C, a VLDL-C és a triglicerid magasabb szintje. A korábbi eredményekkel ellentétben a HDL-C szintjeiben nem volt különbség a kontroll és a túlsúlyos csoportok között. Ez a megállapítás részben magyarázható a cukorbetegségben szenvedő betegek kizárásával az alanyokban. Valójában az éhomi vércukorszint hasonló volt a két csoport között.

Az elhízott posztmenopauzás nőknél magasabb az ösztronszint, mint a sovány nőknél, mivel az ösztront a perifériás zsírszövet androgénből történő aromatizálása állítja elő30, 31). Az endogén ösztrogén lipidprofilokra gyakorolt hatása ellentmondásos volt férfiaknál és nőknél32-35). Az endogén ösztrogén azonban negatívan társult az LDL-C szinttel és pozitívan a HDL-C szinttel a posztmenopauzás nőknél34, 35). Ezért a posztmenopauzás nők HDL-C szintjét az endogén ösztrogénszint és maga az elhízás komplex kölcsönhatása határozhatja meg. Egy jelentés szerint az elhízott férfiak testsúlycsökkenése növelte a HDL-C szintet, és ezzel ellentétben csökkentette a HDL-C szintet elhízott nőknél36). Ebben a tanulmányban a bazális HDL-C szint hasonló volt a két csoport között. Ez a megállapítás a túlsúly HDL-C-csökkentő hatásának 17-19) és a magas ösztronszint HDL-C-emelő hatásának kombinációjából származhat a túlsúlyos nőknél30, 31).

Csak egy keresztmetszeti tanulmányban hasonlították össze a HRT lipidprofilokra gyakorolt hatását a posztmenopauzában szenvedő és elhízással rendelkező nők között 37). A HRT elhízott felhasználóinak HDL-C szintje hasonló volt az elhízott soha nem használt felhasználókhoz és a túlsúlyos korábbi felhasználókhoz. Tudomásunk szerint azonban egyetlen eset-ellenőrzött tanulmányról sem számoltak be korábban. Ebben a tanulmányban a HRT hatása a HDL-C szintre különbözött a túlsúlyos és a kontroll csoportok között. Bár a HDL-C szint mindkét csoportban emelkedett, a túlsúlyos nőknél az emelkedés mértéke alacsonyabb volt, mint a normál testsúlyú nőknél (10,4% vs. 17,5%, p = 0,015). Ez a különbség akkor is szignifikáns volt, ha a követési periódus során a testtömeg változásaihoz igazodtunk (p = 0,16). Az LDL-C szint változása hasonló volt a két csoport között.

Az exogén női nemi hormon HDL-C szintre gyakorolt hatását a túlsúlyos posztmenopauzás nőknél gyengítheti magasabb endogén ösztronszintjük, ami viszonylag magasabb bazális HDL-C szintet eredményez. Exogén női nemi hormonok beadásával kiküszöbölhetők az endogén ösztrogén hatásai, és a túlsúly hatásai dominánssá válhatnak. Ebben a tanulmányban a HDL-C követési szintje magasabb volt a kontrollcsoportban, mint a túlsúlyos csoportban. Ezt a következtetést azonban nem tudtuk elérni, mert nem mérték a női nemi hormonok szintjét, és nem tudtuk elemezni az endogén női nemi hormonok és a lipidprofilok kapcsolatát. A hipotézis megerősítéséhez további tanulmányokra lesz szükség.

A férfiaknál az LDL-C és a HDL-C egyaránt erős és független előrejelzője a koszorúér-betegségnek. A HDL-C azonban fontosabb szerepet játszik a nők koszorúér-betegségének kialakulásában38). A HDL-C szint volt a legerőteljesebb előrejelzője a kardiovaszkuláris halálozásnak, kivéve az életkort a Lipidkutató Klinika nyomon követési vizsgálatában38 Az összkoleszterin csak nagyon magas szinten növeli jelentősen a kockázatot. Az LDL-C kevésbé hatékony prediktor volt, mint a HDL-C, vagy még a nőknél sem volt szignifikáns független tényező38). Ezért a túlsúlyos nőknél a HDL-C alacsonyabb emelkedése gyengítheti a HRT kardioprotektív hatásait a normál testtömegű nőkhöz képest. Figyelembe véve a túlsúly súlyosságát a magas kockázatú betegeknél a szívkoszorúér-betegség kialakulásában, ez a jelenség részben társulhat a HRT kardioprotektív hatásának hiányával az elsődleges és a másodlagos megelőzési vizsgálatokban.

Ebben a tanulmányban az összkoleszterinszint csak a túlsúlyos nőknél csökkent. Ez a csökkenés azonban nem az LDL-C szint csökkenésének, hanem a HDL-C kevésbé emelkedett szintjének és a VLDL-C szint nagyobb csökkenésének volt köszönhető. A VLDL-C és a triglicerid szint változásai ellentétes irányúak voltak a két csoport között, a kontroll csoportban növekedtek és a túlsúlyos csoportban csökkentek. Ez a megállapítás részben magyarázható a testsúly csökkenésével a túlsúlyos csoportban. Az ösztrogénpótló terápia posztmenopauzás nőknél növeli a VLDL szintet, ami a VLDL-C és a triglicerid szint emelkedését eredményezi. Ezeket a növekedéseket azonban nem az aterogén lipoprotein, a kis sűrű VLDL, hanem a nagy, alacsony sűrűségű VLDL okozza. A megnövekedett VLDL- és trigliceridszintek klinikai jelentőségét HRT alkalmazásával még nem igazolták8). Ezért nem gondoljuk, hogy ezek a különbségek jelentősen befolyásolhatják a HRT kardioprotektív hatásait.

Más lipidekkel és lipoproteinekkel ellentétben az Lp (a) szintek azt a tendenciát mutatták, hogy a túlsúlyos csoportban alacsonyabb tendencia mutatkozik, mint a határon szignifikáns kontroll csoporté (p = 0,078). Az Lp (a) szinteket főként a genetikai háttér határozza meg, és az elhízás nem befolyásolja39). Csak néhány gyógyszer, például niacin és HRT csökkentheti az Lp (a) szintet9, 39). Tehát a túlsúlyos posztmenopauzás nők alacsony Lp (a) szintjét a fentiekben leírt magas ösztronszint magyarázhatja.

Ennek a tanulmánynak számos korlátja van. Retrospektíven újra elemeztük egy korábbi eset-kontrollos vizsgálat adatait. Ezt a vizsgálatot egyetlen központból kiválasztott populációval végezték. Ezért az eredmények megerősítéséhez szükség lehet egy prospektív vizsgálatra, amely magában foglalja az általános populációt. Felvetettük annak lehetőségét, hogy az endogén ösztrogén magyarázhatja a HRT HDL-C szintre gyakorolt különböző hatásait a kontroll és a túlsúlyos csoportok között. Azonban nem mértük a női nemi hormonok szintjét. A hipotézisünk megerősítéséhez további tanulmányokra lesz szükség.

Összegzésképpen elmondható, hogy a túlsúlyos posztmenopauzás nőknél a HRT kevésbé hatékony a HDL-C szint emelésében, mint a normál testtömegű posztmenopauzás nőknél. Mivel a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek gyakran túlsúlyosak, a túlsúlyos posztmenopauzás nőknél a HRT kedvező hatásai a lipidprofilokra nem lehetnek elegendőek a káros hatások leküzdésére. Ez a megállapítás részben magyarázhatja a HRT kardioprotektív hatásait a randomizált prevenciós vizsgálatok során.