Újszerű betekintés a kristály okozta vesekárosodásba

Hans Joachim Anders, orvos

Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV

Klinikum der Universität München, Ziemssenstrasse 1

DE – 80336 München (Németország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

A vesebetegségek jelentős része kristályos mikrorészecskéket tartalmaz, amelyek hozzájárulnak a mechanikai akadályokhoz, a helyi intrarenalis gyulladáshoz és a szövetek sérüléséhez. A kristályos nephropathiák három alcsoportra oszthatók [1]: vese ischaemiás érrendszeri meszesedés vagy kristályembólia miatt (1. típus), intra- és extratubuláris kristályos csapadékok, amelyek tubulus sérülést okoznak (2. típus), és nephrolithiasis, amely obstruktív nephropathiát okoz (3. típus) ( 1. ábra). Hagyományosan a kristályos nephropathiák patofiziológiájának kutatása a vizelet ásványi anyagainak fizikai-kémiai tulajdonságaira, a túltelítettségre és a kristálynövekedés gátlására összpontosított. A felhalmozódó adatok ezeket a fogalmakat az intrarenális kristályadhézió, a kristályok által kiváltott gyulladások és a sejthalál mechanizmusai révén gazdagítják, amelyek a helyi kristálylerakódásokat a vesében és azon kívül számos különböző betegséggel kapcsolják össze, amelyeket „kristályosodásoknak” neveznek [2]. Itt röviden összefoglaljuk az ilyen kristályos nephropathiák klinikai bemutatóit és patofiziológiai mechanizmusait.

1. ábra.

A kristályos nephropathiák három típusa. Az 1. típus többnyire akut veseinfarktusokat (pl. Koleszterinembólia) vagy krónikus ischaemiát (pl. Érelmeszesedéses veseartéria-szűkület) okoz. A 2. típus többnyire tubuláris sérülést okoz közvetlenül a necroptosis vagy az apoptózis tubuláris sejtek általi kiváltásával, vagy közvetett módon a gyulladás vagy a tubularis obstrukció kiváltásával. A 3. típust urolithiasis képviseli, amely vese kólikát vagy krónikus obstruktív nephropathiát okoz. Mindegyik osztály többféle kristályt tartalmazhat, amelyek közül a legelterjedtebbeket pásztázó elektronmikroszkóppal ábrázolják. A kristály mérete általában a mikrométer tartományban van, kivéve a ciszteint, amelynek nagyobb a mérete.

1. típusú kristályos nephropathia: vese koleszterinembólia

A koleszterin kristályembólia (CCE) akkor fordul elő, amikor az aortából vagy más főbb artériákból származó ateroszklerotikus plakk felszakadásából származó koleszterin kristályok (CC) embóliái kisebb (150–200 μm átmérőjű) artériákat blokkolnak, amelyek hatással lehetnek a vesékre, a bőrre, az emésztőrendszerre., szem, izmok, csontok, agy, idegek, belső szervek és végtagok [3]. Mivel a vesék a hasi aorta közelében helyezkednek el, ezek a CCE leggyakoribb célszervei [3]. A vese CCE-k diagnosztizálása azonban nehéz és ellentmondásos, és gyakran kiváltó esemény, veseelégtelenség és perifériás CCE jelenlétén alapul. Klinikailag a vese CCE lehet akut, szubakut vagy krónikus [3].

2. típusú kristályos nephropathia: intratubuláris kristályképződés

Asztal 1.

Akut vagy krónikus kristályok által kiváltott vesebetegségek

Az előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél az epesók magas szintje megmarad a keringésben, amit a súlyos sárgaság klinikailag bizonyít. Miután a vesében leszűrődött, az epesók kicsapódhatnak és olyan gipszeket képezhetnek, amelyek akadályozzák a nephronokat. Az epesók és a bilirubin emellett közvetlen toxikus hatást váltanak ki a vese tubuláris sejtjeiben. Az epével öntött nephropathia hozzájárulhat az úgynevezett „hepatorenalis szindróma” kialakulásához [15]. Egyéb gyomor-bélrendszeri rendellenességek, például celiakia, gyulladásos bélbetegség vagy egy korábbi bél bypass műtét társulhat oxalát nephropathiához [16]. Mindezek a feltételek a fokozott bél oxalát felszívódással társulnak, ami hiperoxalémiát és hiperoxaluriát jelent. A nefron belsejében az oxalát nem kristályosodik ki a disztális tubulusig, a kalcium szekréció helyéig. A mikrokristály képződés, a kristály tapadása a luminális tubuláris sejtmembránokhoz és a kristálynövekedés befolyásolhatja a nephron működését, és AKI vagy CKD-t okozhat [16]. A nephrocalcinosis az 1. táblázatban felsorolt számos ritka genetikai anyagcsere- vagy vesebetegség megnyilvánulása is [1, 14, 17].

Számos mechanizmus járul hozzá a rabdomiolízissel társuló AKI-hoz. Az izomsejtek károsodása a mioglobin felszabadulását követi, amely szabadon szűrhető és kicsapódhat a vesetubulusokban, különösen a hypovolemia során, amely gyakran egybeesik földrengés vagy autóbaleset áldozataiban [18]. A dehidratáció szintén gyakori kofaktor a kristályok által kiváltott AKI-ban, amely a vizeletben kristályosodni hajlamos gyógyszereknek, toxinoknak vagy étrendi összetevőknek való kitettséghez kapcsolódik. Az oxalátban gazdag élelmiszertermékek, mint a másodlagos hiperoxaluria és az akut oxalát nephropathia okai, a spenót, diófélék, fekete tea, rebarbara és bizonyos gyümölcsök, különösen akkor, ha a bél rendellenességei fokozzák az oxalát felvételt. A C-vitamin-kiegészítők vagy a véletlenszerű polietilén-glikol lenyelése akut oxalát-nephropathiát vált ki, mivel az oxalát a főbb vízoldható metabolitjuk [19, 20]. A nátrium-foszfát, az orális béltisztítók egyik összetevője, amelyet gyakran használnak a kolonoszkópia előtt, a kalcium-foszfát kristályainak hatalmas intratubuláris kicsapódását okozhatja, ami akut foszfát-nephropathiához vezet [21]. Végül a szulfametoxazol, az indinavir, az aciklovir és más gyógyszerek akut kristályos vesekárosodást okozhatnak, különösen akkor, ha a nagy dózis egybeesik az alacsony folyadékfogyasztással [22].

Az AKI kórélettana

A vizelet túltelítettsége dehidratáció által kiváltott koncentráció vagy a kristályképző anyagok kiterjedt expozíciója miatt az oldott anyagok kristályosodását eredményezi a vesetubulusokban [20]. Ezek a lerakódott kristályok ezután hozzájárulnak a vesekárosodáshoz azáltal, hogy közvetlen és közvetett citotoxicitást váltanak ki, valamint a nekro-gyulladás auto-amplifikációs hurokjának felállításával [23-25].

2. ábra.

A kristályok által indukált nekro-gyulladás molekuláris mechanizmusai. A vesesejtek megpróbálják megemészteni a fagolizoszómákban a vesékben lerakódott kristályokat, miután fagocitózis révén elnyelik őket. Ez Ca 2+ felszabadulást eredményez a citoszolban, majd a kalpainok aktiválódását eredményezi, ami IL-1α felszabaduláshoz vezet, amely gyulladást idéz elő. A nagyobb és emészthetetlen kristályok azonban lizoszomális destabilizációt indukálnak, és ezáltal a katepszin B-t felszabadítják a citoszolban. A katepszin B és a reaktív oxigénfajok aktiválják a 3-as protein (NLRP3) gyulladásos NACHT, LRR és PYD doménjeit, és az érett IL-1β szekrécióját okozzák. A katepszin B emellett hasítja a RIPK1-et is, amely kaszpáz-mediált apoptózishoz, vagy RIPK3- és MLKL-közvetített sejtes nekroptosishoz vezet kaszpáz 8 hiányában. A haldokló vesesejtek különféle DAMP-kat és riasztókat szabadítanak fel, amelyek hozzájárulnak a vese gyulladásához. Bizonyos gyulladáscsökkentő citokinek a szabályozott sejthalált is kiválthatják a szomszédos élő sejtekben, és így felállíthatják a nekro-gyulladás auto-amplifikációs hurokját. DAMP-k, a veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták; MLKL, kevert származási kináz doménszerű; RIPK1, receptor-kölcsönhatásban lévő szerin/treonin-protein-kináz 1; RIPK3, receptor-kölcsönhatásban lévő szerin/treonin-protein-kináz 3.

Közvetett kristály citotoxicitás. A kristályok a tubuláris sejtek nekrózisát indirekt módon is kiválthatják nekro-gyulladás útján [23] (2. ábra). A kristályok által kiváltott celluláris nekrózis veszélyekhez társuló molekuláris minták, a nagy mobilitású 1-es fehérje, hisztonok, mitokondriális DNS, demetilezett DNS és RNS, ATP, húgysav és kétszálú DNS felszabadulásához vezet az extracelluláris rekeszben [23]. . Ezek a tényezők a szomszédos sejtek szabályozott nekrózisát indukálhatják azáltal, hogy a felületükön halálreceptorokat kapcsolnak be [7, 23]. Sőt, az extracelluláris hisztonok erős alaptöltetük miatt megzavarják a szomszédos élő sejtek plazmamembránját, és ezáltal súlyosbítják a vesekárosodást [30]. Továbbá a különböző méretű és alakú kristályok széles skálájáról számoltak be, hogy neutrofil nekroptosist indukálnak [31, 32]; mindazonáltal mind a mai napig felderítetlen, hogy a kristályok által kiváltott neutrofil nekroptosis hozzájárul-e a kristályos nephropathiák kialakulásához.

Kristály okozta vese gyulladás. Amint azt korábban említettük, a kristály által kiváltott sejtekrózis veszélyekhez kapcsolódó molekuláris minták, riasztók, hisztonok, proteázok stb. Felszabadulásához vezet, amelyek szintén gyulladást válthatnak ki a Toll-szerű receptorok (TLR) aktiválásával. A tubuláris sejtekrózis elősegíti a leukocita beáramlását a vesében, valamint a komplement aktiválódását, ezáltal fokozva a veseelégtelenséget [24]. Ezenkívül a kristályok aktiválják az NLRP3 gyulladásos állapotát a vesefagocitákban, és az érett IL-1β szekrécióját indukálják kristályos nephropathia során [33]. Számos kristály hasonló mechanizmusokkal rendelkezik az NLRP3 gyulladásos aktiválásához hasonlóan - például fagocitózis, reaktív oxigénfajok termelése, katepszin B felszabadulás és kálium kiáramlás [33, 34]. Továbbá az érett IL-1β a későbbi gyulladást az IL-1 receptoron keresztül hozza létre [33]. Egyes kristályok más utakon keresztül is gyulladást indukálhatnak a gyulladásos aktiválás mellett. Például az MSU kristályok közvetlen membránhoz kötődése receptorfüggetlen módon indukálja a sejtfelszíni lipidek rendezését és a tirozin protein kináz Syk aktiválódását [34].

Az NLRP3 gyulladásos sejtek aktiválása sejtpusztulást vált ki, amelyet piroptosisnak neveznek [7]. Bár a kristályok nem közvetlenül indukálják a tubuláris sejtek piroptosisát [5, 6], a kristályos nephropathiákban a piroptosis révén a tubuláris sejtek pusztulásának esélyét nem lehet figyelmen kívül hagyni. Egyes gyulladásos citokinek (pl. TNFa) a tubuláris sejtek nekroptózisát hajtják végre, hogy fokozzák az oxalátkristály által kiváltott AKI-t [5]. Több katepszin is javasolt a kristályok által kiváltott sejthalál gyulladásos-független szabályozására [35]. Ezenkívül maguk a kristályok vagy a nekrotikus sejtek de bris által okozott tubuláris lumen fizikai elzáródása hozzájárul a vesefunkció csökkenéséhez a kristályos nephropathiákban [1]. Mindezek a folyamatok alkotják a nekro-gyulladás automatikus amplifikációs körét [7, 23]. Érdekes módon a közelmúltban egy gátló C-típusú lektinreceptort (Clec12a) azonosítottak az MSU gátló receptoraként, amely a sejthalálra reagálva szabályozza a gyulladást [36], bár a kristályok által kiváltott vese gyulladásának elnyomásában való hozzájárulását még vizsgálni kell.

A CKD kórélettana

A vesekő betegségnek is nevezett kristályos CKD, ha gyakran olyan genetikai rendellenességek következménye, amelyek bizonyos ásványi anyagok vagy metabolitok szintézisét annyira elősegítik, hogy vizeletben való koncentrációjuk eléri a túltelítettséget, ami kristályosodásukhoz vezet (1. táblázat). A nephrocalcinosis kifejezés csak a kalcium-foszfát és a kalcium-oxalát kristályok jelenlétére utal a vesében. A vesekövek azonban a kalciumtartalmú kristályok mellett húgysav és adenin kristályait tartalmazzák.

Az intrarenalis kristályosítás helyszínei. a) A proximális tubulus. A vese kristályosodásának legelőnyösebb helye, natív funkciójának köszönhetően. A proximális tubulusok felszívják a glomeruláris szűrlet nagy részét, és így koncentrálják a vizeletet, amely elősegíti az ásványi anyagok, metabolitok, apró fehérjék, például könnyű láncok, stb. Túltelítettségét és kristályosodását. (B) Henle vastag emelkedő hurkája. Visszaveszi a kloridionokat a vizeletből, ami vizelet savanyulásához vezet, elősegítve a litogén oldott anyagok, például a húgysav kristályosodását, és kalciumionokat választ ki a vizeletbe, elősegítve a kalciumtartalmú oldott anyagok, például a kalcium-foszfát és az oxalát kristályosodását. Ezenkívül szekretálja az uromodulint, amely a könnyű láncokkal, nekrotikus törmelékekkel, valamint a mioglobinnal együtt fokozza a gipszképződést [1]. (c) A medulláris gyűjtőcsatornák. Passzívan választják ki a karbamidot a vizelettel, ezért a húgysav kristályosodásának elsődleges helyei a vesében [37]. d) A közbenső rekesz. Az intratubuláris kristálydugók extratubulációja kristály granulomához vezet a vese interstitialis részében [38]. A kristályos granulomák jelenléte a kristályos CKD bizonyos formáinak, például az urát nephropathiának a jellemző jellemzője.

A makrofágok, amelyek gyakran óriási sejtszerű megjelenésűek, határolják az interstitialis rekeszben levő extratubuláris kristály plakkokat, amelyek a „kristály granuloma” kifejezéshez vezetnek [1]. Úgy gondolják, hogy hozzájárulnak a kristálylerakódások fagocitózis és emésztés útján történő eltávolításához [1]. Következetesen a kolóniastimuláló faktor elnyomta a vesekristály lerakódását azáltal, hogy M2 makrofágokat indukált a hiperoxalurikus egerek veséjében [43]. A molekuláris mechanizmusok, amelyek kiváltják a kristályos granulomák képződését a kristályos CKD-ben, mindmáig ismeretlenek.

Ezenkívül maga a kristályosítási eljárás immunstimuláló hatású - például a húgysav magas koncentrációja aktiválja a TLR-eket (TLR4) és indukálja a gyulladásos komponensek expresszióját [34], míg az oxalátionok a kemokinek és az osteopontin expresszióját indukálják, amelyek szabályozzák a gyulladást [44]. Ezenkívül a kristálydugók tapadnak a tubuláris lumenhez és elzáródást okoznak, ami a veseműködés csökkenéséhez vezet. A tubuláris hámhoz való kristály tapadást számos felszíni molekula szabályozza, mint például a CD44, az Annexin II, az osteopontin, a foszfatidil-szerin, a hialuronán, valamint a TNF receptor szignalizáció [45-47].

3. típusú kristályos nephropathia: urolithiasis

A nephrolithiasis, az ureterolithiasis vagy a cystolithiasis az obstruktív nephropathia megnyilvánulásaként nephronvesztést, vese gyulladást és fibrózist okozhat. Az észak-amerikai populációban 7–11% -ot urolithiasis vált ki, túlsúlyban vannak a férfi egyedek; a CKD azonban az urolithiasis nyilvánvaló következményeként csak a kőképzők kis százalékában ismerhető fel [45]. Számos tényező járul hozzá az urolithiasis kialakulásához, de a cisztein, a húgysav vagy az oxalát fokozott termelésével járó örökletes metabolikus betegségek paradigmatikus példák a kristályuria és a kőképződés patogenezisére (1. táblázat). Az ásványi anyag vagy metabolit transzportereket kódoló gének változatai, amelyek elősegítik az ásványi anyagok vagy metabolitok vizelettel való túltelítettségét, az urolithiasis másik gyakori okai [17]. Ezenkívül a fruktózban vagy oxalátban gazdag étrend, alacsony folyadékfogyasztással vagy túlzott izzadással vagy hasmenéssel együtt, szinergikus hatást gyakorolhat a mikrokristályra és a kőképződésre [45, 48].

Az urolithiasis leggyakrabban vesekólikaként vagy a hirtelen megjelenő crescendo és decrescendo megjelenéseként jelentkezik az oldalsó fájdalom vagy az inguinalis régióban. Az oliguria hiányzik, hacsak a bilaterális urolithiasis nem okoz egyidejű elzáródást [49]. A kő áthaladása vagy eltávolítása enyhíti a nyomást és a fájdalmat. Leggyakrabban a kövek hirtelen mobilizálódnak a vese medencéjéből, de a kiváltó események nagyrészt ismeretlenek. A kő áthaladása során a kalkulus érdes felülete az ureter perisztaltika mechanikai erőivel együtt nyálkahártya sérülést, vérzést és duzzanatot okozhat az elzáródás helyén. A riasztó klinikai megjelenés ellenére a vese kólika nem feltétlenül jár együtt a húgyúti működés hosszú távú károsodásával, kivéve, ha a krónikus obstrukció obstruktív nephropathiához és irreverzibilis nephron veszteséghez vezet.

A fogképződés gyakran a vesemedence belsejében lévő Randall-plakkoknál kezdődik, azaz a Henle hurkainak vékony részei mentén kialakuló intersticiális apatit plakkok [46]. A Randall-plakkok a kalcium-oxalát kövek egyik előnyös nidus-helye. A plakk-kő határfelület egy többrétegű szalag, amely olyan mátrix molekulákból áll, mint Tamm-Horsfall vizeletglikoprotein és kalcium-oxalát kristályok. Valójában, bár az uromodulin gátolja a luminalis kristályképződést, az intersticiális kristály plakkok rendszeres összetevője. A vese medencében található brushite és hidroxi-apatit kő képződésének helye a Bellini-csatornák belsejében található dugók és a belső medulláris gyűjtőcsatornák képződése. Ilyen dugók ileostomia, vékonybél reszekció vagy bariatrikus műtét, valamint cystinuria, primer hyperparathyreosis vagy primer hyperoxaluria esetén fordulnak elő [50].

Egészséges vesékben a kristály magképződése nem feltétlenül vezet kristály kötődéshez vagy növekedéshez [46]. Valójában a hám sérülése vagy a kristályosodás gátlóinak hiánya fokozza a kristály tapadást a tubuláris hámhoz [38, 46]. Például saját kísérletek azt sugallják, hogy a TNFα receptorai közvetítik a kalcium-oxalát kristályok tapadását a tubuláris hámhoz azáltal, hogy indukálják a kristályadhéziós molekulák expresszióját a luminális felületen [47]. A kalcium-oxalát kövek tapadásának és növekedésének folyamata Randall-plakkokon és dugókon, amelyek eltorlaszolják a Bellini csatornáit, továbbra sem ismert. Néhány tényező a dugó összetétele, a vizelet áramlása és az ásványi anyagok túltelítettsége [38, 46].

Összegzés

A kristályok hozzájárulnak a vesekárosodáshoz, különféle patomechanizmusok széles skálájával. Az érrendszeri megnyilvánulások (1. típus) kalcium-foszfát-lerakódásokkal járnak az érfalban vagy CC-lerakódások atheromatous plakkokban, amelyek mind hozzájárulhatnak a vese ischaemiához azáltal, hogy hozzájárulnak a veseartér szűkületéhez vagy a koleszterinembóliához. Az ásványi anyagok vagy bizonyos fehérjék túltelítettsége elősegítheti a kristályosodást a tubuláris rekesz belsejében, és tubuláris obstrukciót és tubuláris hámsejtek sérülését okozhatja nekrózisig. Ezek a folyamatok gyulladást, interstitialis ödémát és végül vesefibrózist (2. típus) váltanak ki. A nephro- és urolithiasis vese kólika vagy obstruktív nephropathia formájában jelentkezik, amely krónikus állapotban kiterjedt nephron károsodást okozhat. Azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek összekapcsolják a kristályképződést az adhézióval, a növekedéssel, a vese gyulladásával és a vesesejtek pusztulásával, továbbra is felfedezésre várnak. Van remény, hogy az alapul szolgáló patofiziológia jobb megértése segíteni fog új gyógymódok kidolgozásában a kristályos nephropathiában szenvedő betegek számára.

Köszönetnyilvánítás

S.R. Mulay és H. J. Anders támogatását a Deutsche Forschungsgemeinschaft támogatta (MU 3906/1-1, AN372/16-2, 20-1 és 24-1). A szerzők köszönetet mondanak Dr. Peter Boor-nak (Aachen, Németország), hogy különböző kristályokról készített SEM-képeket adott át.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzőknek nem áll fenn összeférhetetlenségük.