Útmutató a megszerzett K-vitamin koagulophathia diagnosztizálásához és kezeléséhez: az orosz perspektíva

Absztrakt

Az orvosok gyakran találkoznak K-vitamin antagonistáktól függő koagulopathia eseteivel, például olyan okok miatt, mint a K-vitamin antagonisták (VKA) véletlenszerű használata, az előírt közvetett hatású antikoagulánsok túlzott adagolása vagy a K-vitamin antagonisták be nem jelentett adagolása memóriazavar miatt és/vagy egyéb mentális rendellenességek, akár szándékos felhasználásuk (gyilkossági kísérlet vagy öngyilkosság). Élelmiszerek vagy foglalkozási balesetek okozta rágcsálóirtás-mérgezést (kumarinok, warfarinok) nehéz diagnosztizálni. Ez a cikk a szerzett K-vitamin-függő koagulopathia különböző típusait tárgyalja. A differenciáldiagnózis elsősorban a betegek nyilatkozatain alapul, mielőtt feltárják a K-vitamin-hiány további okait. Még akkor is, ha a kóros K-vitamin-hiányt még nem állapítják meg, megfelelő és sürgős orvosi kezelésre van szükség: frissen fagyasztott plazma vagy a protrombin-komplex koncentrált faktorainak beadása, K-vitamin-szerek alkalmazása tüneti terápiával együtt. Korai diagnózis és megfelelő terápia felírása esetén a prognózis kedvező.

Grafikai absztrakt

A K-vitamin antagonistáktól függő koagulopátia esetei

Háttér

A K-vitamin-függő koagulopathiák meglehetősen gyakoriak a klinikai gyakorlatban, különösen a közvetett hatású, orálisan előírt antikoagulánsok, más néven K-vitamin antagonisták (VKA) túladagolása esetén. A K-vitamin-hiány oka lehet a bélrendszer hiányos bioszintézise, amely különböző kóros helyzetekben hiányos biohasznosuláshoz vezet, például: az orvostudomány által kiváltott bél dysbacteriosis, különösen antibiotikum-kezelés után; súlyos hasmenéssel járó enteropátiák; mechanikus sárgaság achóliával, amely az epeválasztás csökkenéséhez vagy hiányához vezet a bélrendszerben; az újszülöttek koraszülöttsége, amely a bélrendszerben a K-vitamin szubnormális szintéziséhez kapcsolódik; súlyos májbetegség (akut dystrophiák, hepatitis, cirrhosis); autoimmun rendellenességek a kettős antivírus terápia miatt Peginterferonnal és Ribavirinnel hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő betegeknél [1].

Az orvosok időnként egészen más eredetű K-vitamin-függő koagulopathia eseteivel találkoznak: pszichiátriai rendellenességben szenvedő betegeknél nem jelentették a VKA alkalmazását; közvetett antikoagulánsok véletlenszerű használata más előírt gyógyszerek helyett; szenilis amnézia esetén a VKA túlzott használata; mérgezések VKA-t tartalmazó rágcsálóirtó-mérgekkel; a VKA illegális esetei gyilkosság vagy öngyilkosság céljából. Annak ellenére, hogy az ilyen esetek nem gyakoriak, az orvosok hasonló tapasztalatokat is leírhatnak.

A cikk célja egy alapos irodalmi áttekintés a K-vitamin-függő mesterséges koagulopátiák minden típusáról, valamint az orvosi gyakorlat reprezentatív klinikai eseteinek bemutatása.

Alvadási vitamin - K-vitamin

Csak 1939 előtt különítették el a dicumarol, egy kombinált növényi és gombás eredetű természetes kémiai anyag kristályait. A dicumarol a növények által előállított keserű ízű, de édes illatú anyag kumarán származéka, amely önmagában nem befolyásolja az alvadást, de ha penészes takarmányokban vagy szilázsokban számos gombafaj átalakul aktív dicoumarolvá, amely befolyásolja az alvadást, és a penészes nedves édes-lóhere szénában fedezték fel, mint a szarvasmarhák természetesen előforduló vérző betegségének okát.

A K-vitamin a lipofil és hidrofób vitaminok csoportjába tartozik. A K-vitamin részt vesz a glutaminsavmaradékok karboxilezésében bizonyos fehérjék polipeptidláncaiban, gamma-karboxi-glutaminsavat (Gla-gyököket) képezve. A Gla-gyökök, amelyek a Gla-fehérjék részei, számos biológiai tevékenységben játszanak nagy szerepet, például a véralvadásban, a csontanyagcserében, a kötőszövet kialakulásában és a vese működésében. Az említett vitamin részt vesz a kalcium felszívódásában a Gla-gyökök két szabad karboxilcsoportja miatt, és megkönnyíti a kalcium kölcsönhatását a D-vitaminnal. A szívben és a tüdőben fehérjeszerkezetek vannak, amelyeket csak a vitamin bevonásával lehet szintetizálni. K.

A K-vitamin-hiány oka az emberben változhat (1. ábra). A jelenlegi klinikai gyakorlatban nagyon hasznos a koagulopathia okának meghatározása a megfelelő kezelés megkezdése előtt.

K-vitamin hiány

A közvetett hatású antikoagulánsok túladagolása

A kumarin számos származéka, például a 4-hidroxi-kumarin hasonló antikoaguláns tulajdonságokkal rendelkezik. A közvetett antikoagulánsok közül az első felfedezett gyógyszer a dicumarol volt, és 1941-ben szabadalmaztatták. A kumarin-szerű antikoagulánsokat mérgekként használják a rágó állatokra is. Az 1948-ban az Egyesült Államokban a rágó állatok szintetizált és mérgeként előállított varfarin gyorsan széles körben elfogadott [2]. Elég hamar, 1951-ben a varfarint öngyilkossági kísérletben használta egy amerikai hadsereg katonája, akit kórházban K-vitaminnal adtak specifikus ellenszerként [2]. Idővel rágcsálók alakultak ki rezisztenciával a warfarinnal szemben, és számos hosszú hatású kumarin-származékot (úgynevezett szuperwarfarin antikoagulánsokat, például brodifacoumot, difenadiont, klorofacinont és bromadiolont) fejlesztettek ki. Ugyanakkor a warfarin mint közvetett antikoaguláns széles körben elterjedt a klinikai gyakorlatban.

A warfarin és az acenocoumarol hatásmechanizmusa

Kémiai szerkezetük szerint a közvetett hatású antikoagulánsokat három csoportba sorolják (3. ábra):

✓ monokumarin származékai (warfarin, acenocoumarol);

✓ kumarin származékok (etil-biszcoumacetate);

✓ indandion (fenindion) származékai

A közvetett hatású antikoagulánsok kémiai szerkezete

Az indandionszármazékok antikoaguláns hatással bírnak, mint a kumarinok, de gyakrabban okoznak mellékhatásokat, például máj-toxikus hatásokat és a bőr megnyilvánulásait. Ezért írják fel általában az indandion-származékokat a kumarin-származékokra allergiás reakcióban szenvedő betegek számára. A warfarin alternatívái az orális antikoagulánsok, mint például a közvetlen trombin inhibitor dabigatran [4] és a Xa faktor közvetlen inhibitora - rivaroxaban [5] és apixaban [6].

A warfarin kezdeti dózisa 5 mg/nap, és a beadási ütemtervet a protrombin időtől és/vagy a nemzetközi normalizált aránytól (INR) függően tovább szabják. A CYP2C9 és a VKORC1 genotípusának meghatározása megkönnyítheti a warfarin adagolásának szabályozását [7]. Általánosságban elmondható, hogy a warfarin adagját csökkenteni kell, vagy akár abba kell hagyni, az INR monitorozásának gyakoribbá kell válnia, és meg kell vizsgálni a betegeket, hogy vannak-e vérzési tünetek és vörösvértestek a vizeletben. A vérzéses kockázat folyamatosan növekszik az INR növekedésével: a 4. ábra értékeinél

A K-vitamin beadását magában foglaló terápiás megközelítések

A warfarin bevitelének első napjaiban masszív trombózis alakulhat ki, bőrelhalás és végtagok gangrénája kíséretében. Ebben az esetben a C fehérje meghatározó szerepet játszik, mivel elsőként kimerül, így potenciálisan a prohtrombotikus diatézis paradox növekedéséhez vezet. Ennek a jelenségnek az elkerülése érdekében a warfarin és a heparin együttes alkalmazása javasolt a kezelés elején [13, 14].

A VKA túladagolását vagy az úgynevezett „mesterséges kumarin vérzést” gyakran bemutatják a klinikai gyakorlatban, és könnyen kezelhető a megfelelő laboratóriumi vizsgálatok és a beteg kijelentéseinek elemzése, amelyeket kritikusnak tartanak [15–17].

Az emberi gyógyszereken kívül a warfarinok a háztartási higiéniában is megtalálhatók. Számos különféle vegyszert használnak rágcsálóirtóként (RD, zoocidok csoportja), mint például alumínium és cink-foszfid, arzén, tallium, sztrichin, bárium carbonicum, közvetett antikoagulánsokkal együtt [18]. A legszélesebb körben alkalmazott RD-k az 1,3-indandionok és a 4-hidroxi-kumarin osztályok. Szelektíven antikoagulánsként hatnak.

Az első generációs antikoagulánsok (warfarin RD) lassan működnek (a rágó állatok pusztulása egy hónapot késik), és ismételt alkalmazást igényelnek (3-6-szor). A megerősítés visszavonási ideje 15–20 napot, néha havonta késik.

A második generációs antikoagulánsok - a szuperwarfarinok (brodifacoum, bromadiolone, flocumafen, difetialon és difenacoum) gyorsabban működnek: az állatok pusztulása 4-10 nap alatt történik a csali egyetlen fogyasztásával. Szuperwarfarinokat fejlesztettek ki a warfarin hatásának ellenálló rágó állatok visszaszorítására. A testből könnyen eltávolítható warfarinnal ellentétben a szuperwarfarinok fogyasztásuk után felhalmozódnak a májban és a vesékben.

A munkavállalók és az állampolgárok kapcsolatba léphetnek az RD-k hatóanyagaival és kereskedelmi formáival az előkészítés és a felhasználás különböző szakaszaiban, figyelembe véve kumulatív hatásukat és a környezetben élettartamuk körülbelül 157 napos hosszú élettartamát. Általában az irodalomban leírt mérgezés esetén az RD-kórokozókkal való érintkezés otthon, munkahelyen vagy más anyagokban található RD-kkel való közvetlen érintkezés után következett be [20–23]. Elszigetelt esetekben a mérgezés része volt az öngyilkossági kísérleteknek [24]. Ezen túlmenően gyakran leírják az öngyilkossági válságban szenvedő mentális rendellenességekben szenvedő betegek szuperwarfarinokkal történő mérgezését [25].

A mérgezéseket általában előre megfontoltnak, véletlenszerűnek és ismeretlen etiológiájúnak minősítik [26]. Az RD emberi mérgezése ritka más mérgező anyagokkal összehasonlítva, de folyamatosan növekszik [27–29]. 1988-ban az Egyesült Államokban 5133 szuperwarfarin-mérgezést regisztráltak véletlenszerű beadás, öngyilkossági kísérletek és pszichiátriai rendellenességek tünetei (Munchausen-szindróma) miatt, míg 1995-ben 13423-ra emelkedtek [30]. Ezenkívül 2004-ben az USA-ban több mint 16000 RD-mérgezést, köztük 15000-et gyermekkorban mérgeztek [26]. 2015-ben közzétették az USA-ban 25 év alatt közvetett koaguláns-mérgezést tartalmazó rágcsálóirtókról szóló adatokat. 315951 esetet vizsgáltak meg, amelyekből az alanyok közel 90% -a gyermek volt más publikált adatoknak megfelelően [31]. A véletlenszerű beadás különböző útjait azonosították: orális, inhalációs, intradermális és egyéb. Csak az esetek 2% -ában figyeltek meg vérzéses szindrómát és halálos kimenetelt [32].

A K-függő koagulopátiákkal járó bűnügyi esetek az 1970-80-as évek óta találhatók az irodalomban, ahol a VKA-t gyógyszerként vagy rágcsálóirtóként használt VKA-t gyilkosság vagy öngyilkosság céljából használták fel [35–37].

Jugoszláviában 1968 és 2000 között rágcsálóirtókat alkalmazó esetek és öngyilkossági kísérletek áttekintése során 88 esetet írtak le Zn-foszfid vagy VKA-t tartalmazó rágcsálóirtók alkalmazásával [38]. Az általános iskola tanulóit, az alkoholfogyasztást túlzottan fogyasztókat, valamint a mentális depresszióban, neurózisban és más mentális zavarokban szenvedő betegeket azonosították. A nők a férfiaknál fogékonyabbak voltak rágcsálóirtókkal végzett öngyilkossági kísérletekre.

Még a szulfarfarinok egyetlen adagja is, amely százszor erősebb, mint a varfarin, időben súlyos következményekkel járó mérgezés jeleit okozhatja; még 1 mg szuperwarfarin is koagulopathiához vezethet a K-vitamin-hiány révén [39]. A superwarfarinok hosszan tartó koagulopathiát okozhatnak több héttől több hónapig [39, 40].

A véletlen RD mérgezést vérzéses szindróma jellemzi (vérzés a bőrön, orrvérzés, véres széklet, hematuria, vérköpés), gyengeség, sápadtság, légszomj, étvágytalanság, hányás, ájulás, hasi fájdalom. A haematuria az egyik leggyakoribb klinikai tünet a superwarfarins mérgezésében [39]. Egyes kutatók leírják a bal fossa poplitea területén a paradox véralvadással járó vérzéses koagulopathia jelenlétét (amely nyilvánvalóan a természetes antikoaguláns fehérje C hiányával jár együtt) [34, 41].

A szuperwarfarin által kiváltott koagulopathia diagnosztizálása nehéz, mert a toxikus anyagot nehéz azonosítani, és a korai klinikai tünetek nem mindig specifikusak [23]. A diagnózis a beteg megállapításain, vérszegénység, trombocitopénia, hipoproteinémia, az alkalikus foszfatáz és a májenzimek mérsékelt emelkedésén alapuló klinikai tüneteken és vérvizsgálaton alapul. A koagulogram emellett felfedheti az INR, a protrombin idő és az aktivált parciális thromboplastin idő (A-PPT) növekedését, valamint a II, VII, IX és X véralvadási faktor szintjének csökkenését.

Amikor az ismeretlen etiológiájú koagulopathiás beteg megjelenik a sürgősségi osztályokon, differenciáldiagnózisra van szükség a warfarin-mérgezés, a disszeminált intravaszkuláris koagulációs (DIC) szindróma, a súlyos celiocele és a malabszorpció, K-vitamin-hiány vagy a koaguláció patológiás inhibitoraival való érintkezés között [23]., 42]. A májműködési rendellenesség hátterű koagulopathia differenciáldiagnózisában figyelembe kell venni azt a tényt, hogy a májbetegség nemcsak a K-függő tényezőket, hanem a K-vitamintól független V-faktort is lenyomhatja. Ez a megfigyelés egyszerűsíti a a hemorrhagiás szindróma máj és nem máj formája [43].

A szuperwarfarin jelenléte folyadékkromatográfia segítségével bizonyítható [44, 45], de sajnos sok egészségügyi központ nem fér hozzá ezekhez a technológiákhoz, és ezért nagy dózisú K-vitamin-gátlók adása RD gyanúja esetén mérgezés ajánlott [26]. Az irodalomban a mérgezési esetek többségében még a súlyos esetekben sem mutatkozik maradék patológia jele. A halál és más súlyos szövődmények ritkák [28, 31]. Mindössze 8 (0,08%) halálos esetet regisztráltak 79025 szuperwarfarin mérgezéses eset között, amelyekről 8 éven át számoltak be. A brodifacoum-mérgezés 24 esetének közzétett áttekintése során 6 (25%) személy halt meg akut mérgezés után [46].

Az esetek többségében a Munchausen-szindrómás betegek fizikailag károsítják önmagukat a vérzés szimulálásához [48]. Vannak dokumentált esetek, amikor ezek a betegek orális K-vitamin antagonistákat és K-vitamin antagonistákat tartalmazó rágcsálók-mérgeket szednek [36, 49, 50] a hemorrhagiás szindróma szimulálása céljából.

A Munchausen-szindróma által meghatalmazott (MSBP) egyfajta tényszerű rendellenesség, amikor a szülők vagy más személy gondozásában lévő emberek, általában nők, szándékosan indukálják vagy képzelik el a gyermek vagy egy sebezhető felnőtt felnőttkori betegség állapotát, hogy orvosi segítséget kérjenek [51–53 ]. Az MSBP-vel kapcsolatos leggyakoribb klinikai megnyilvánulások a vérzések, hasmenés, hányás, mérgezések, fertőzések, légszomj, láz, allergiák és a hirtelen csecsemőhalál szindróma [54]. K-függő gyermekek rokonai által kiváltott koagulopátiákról is beszámoltak [55].

Mivel gyakorlatilag lehetetlen elemezni a Munchausen-szindrómában szenvedő betegek kórtörténetét, a megfelelő kezelésnek azonnali diagnózisnak kell lennie K-függő koagulopathiával, anélkül, hogy megvárná a rágcsálóirtó definíció véreredményeit [56].

Klinikai esetek sorozatáról számolnak be.

Klinikai esettanulmányok

A VKA-mérgezés terápiája

A közvetett koaguláns-mérgezés terápiája a következőket tartalmazza:

Az antikoagulánsokkal való érintkezés leállítása.

Kórházi kezelés az intenzív terápiás egységbe ruha nélkül, több mint 24 órán át, tilos csomagokat kapni a rokonoktól.

Frissen fagyasztott plazma transzfúziója vagy koncentrált protrombin komplex beadása. Az antikoaguláció sürgősségi korrekciójához a háromfaktoros protombin komplex koncentráció (PCC) használata javasolt (Prothrombinex®-HT, CSL Limited; Profilnine SD®Grifols Biologicals Inc.; Uman Complex DI Kedrion, CastelvecchioPascoli, Olaszország, Prothromplex TIM 3 (Baxter) INR 4 és magasabb INR szinttel rendelkező betegeknél előnyösebb a négy faktoros PCC-t használni: Prothromplex® 600, Baxter, Bécs, Ausztria; Confidex® CSL Behring, Marburg, Németország; Kaskadil®LFB Biomedicaments Pharmaceutical; Octaplex®Octapharma Canada; Cofact®, Sanquin Plasma Products BV [57].

K-vitamin recept. Célszerű a K1-vitamin és nem a K3-vitamin készítményeit használni. Ha a beteg nem mutat aktív vérzést, és nincs szükség az akut INR korrekcióra, akkor előnyösebb a K1-vitamin szájon át történő felírását 1-2 mg-os dózisban, vagy magas INR esetén 5 mg-os orális dózist alkalmazni. . A hatalmas életveszélyes vérzés kezelésére a K1-vitamint lassan, 10–20 mg dózisban kell beadni, legalább 30 percig; az intravénás beadás után a hatás 2–4 óra alatt jelentkezik, a maximális hatás 24 óra alatt jelentkezik, függetlenül az adagolás módjától [58–63]. A koagulogram indexeket teljes normalizálásáig követni kell. Ez néha hetekig vagy hónapokig tart.

A véralvadási faktorok szintézisének kezdete a K-vitamin-készítmények beadása után 6 és 12 óra között változik, normalizálásuk 3-5 nap alatt következik be. Ezért lehet a sürgős esetekben megfelelőbb a frissen fagyasztott plazmával történő transzfúzió vagy a protrombin komplex koncentrációjának beadása, mint a véralvadási faktorok forrása. Egyes szerzők rámutatnak, hogy koagulopathia súlyos eseteiben a rekombináns VIIa faktort kell előkészíteni [21, 61, 64].

A warfarin mérgezés terápiáját legalább 15 napig, a második generációs vagy ismeretlen osztályú RD esetén pedig legalább 1 hónapig kell alkalmazni. A terápia befejezéséről szóló döntés összetett, és a gyógyszer abbahagyásától eltelt időn, valamint a véralvadási vizsgálatok eredményén alapul a terápia abbahagyását követő első 36–48 vagy 96 órában.

Következtetés

Rövidítések

Aktivált parciális thromboplastin idő

Disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma