Van-e szerepe a szénhidrát-korlátozásnak a rák kezelésében és megelőzésében?

Rainer J Klement

1 Sugár onkológiai osztály, Würzburgi Egyetemi Kórház, D-97080 Würzburg, Németország

Ulrike Kämmerer

2 Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály, Würzburgi Egyetemi Kórház, D-97080 Würzburg, Németország

Absztrakt

Ebben az áttekintésben az alacsony CHO-tartalmú étrendnek a rák megelőzésére és kezelésére gyakorolt lehetséges jótékony hatásával foglalkozunk. Hangsúlyt kap az inzulin és az IGF1 jelátvitel szerepe a tumorgenezisben, valamint a daganatos betegek megváltozott étrendi igényei.

Bevezetés

A modern vadász-gyűjtögetők étrendje

A felülvizsgált Néprajzi Atlaszban szereplő 229 vadász-gyűjtögető társaság adatai azt mutatják, hogy a vadász-gyűjtögető étrend alapvetően két szempontból különbözik a tipikus nyugati étrendektől: egyrészt erőteljes támaszkodás az állati táplálékra (az energia 45-65% -a vagy E%), másrészt, alacsony GI-értékű növényi élelmiszerek, például zöldségek, gyümölcsök, magvak és diófélék fogyasztása [7]. Ez összhangban áll az emberi kövületek stabil izotópvizsgálataival [8,9]. Ennek következtében a tipikus nyugati étrendben a szénhidrátok mennyisége és típusa jelentősen eltér azoktól, amelyekhez génjeink alkalmazkodtak. Különösen Cordain és munkatársai becsülték, hogy a modern vadászó-gyűjtögetők mintegy 22-40 E% -ot származnak CHO-ból, és 19-30 E% -ot fehérjéből, ami alacsonyabb, illetve magasabb, mint amit a nyugati élelmiszer-ügynökségek ajánlanak. Nemrégiben Ströhle & Hahn megerősítette, hogy a CHO-kból származó energia - annak ellenére, hogy függ a földrajzi szélességtől és az ökológiai környezettől - a modern vadászó-gyűjtögetőknél jelentősen alacsonyabb, mint a nyugatiasodott társadalmakban [10]. A magas CHO-bevitel, különösen cukor és más magas GI-tartalmú ételek formájában, összefüggésben van a modern betegségekkel, például a metabolikus szindrómával [11], az Alzheimer-kórral [12,13], a szürkehályoggal és a makula degenerációjával [14-16] és a köszvénygel [ 17]. Érdekes módon az Alzheimer-kór [18] esetleges kivételével a rák előfordulása és prognózisa pozitív összefüggésnek tűnik mind e betegségek prevalenciájával [19–28], mind az étrend GI-jével és glikémiás terhelésével (GL) ]; ez magában foglalja a magas CHO-bevitel lehetséges szerepét a rákban is.

Ebben az áttekintésben néhány olyan érvet fogunk bemutatni, amelyek alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a diétában lévő CHO mennyiségének csökkentése közvetlen jótékony hatással lehet a rosszindulatú betegségek megelőzésére és kezelésére. A fő hangsúly a nagyon alacsony CHO-tartalmú, ketogén étrendre fog koncentrálni, mint hatékony támogató terápiás lehetőségre a rákos betegek számára.

A tumorsejtek metabolizmusa - a glükózról szól

A "Warburg-effektus" lehetséges okai

Bal oldali központi tüdőrákban szenvedő beteg PET-képe (nyilak). Vegye figyelembe a vesék (D ábra), az agy és a szívizom (E ábra) magas FDG-felvételét is. Forrás: PET/CT képalkotó központ, Würzburgi Egyetemi Kórház.

A HIF-1α további fontos a hipoxiához való alkalmazkodás szempontjából azáltal, hogy növeli a glikolitikus enzimek, köztük a GLUT1 és a hexokinase (HK) II, valamint számos angiogén faktor expresszióját [49,52]. Azt a megfigyelést, miszerint bizonyos rosszindulatú sejtek aerob körülmények között képesek használni mind a glikolízist, mind az OXPHOS-t, azzal érvelték, hogy a mitokondriális diszfunkció önmagában nem elegendő oka a Warburg-hatásnak [53]. Valójában a legtöbb onkogén és a tumor szupresszor gén szomatikus mutációi kimutatták, hogy közvetlenül vagy közvetve aktiválják a glikolízist még oxigén jelenlétében is. Amint azt a fentiekben leírtuk, főként a fő metabolikus jelátviteli utak, például az inzulinszerű növekedési facor-1 receptor (IGFR1) -inzulin receptor (IR)/PI3K/Akt/mTOR jelátviteli út hiperaktiválásával teszik (2. ábra). ). Elvileg ennek az útnak a hiperaktiválása több ponton is bekövetkezhet az upstream (receptor) vagy a downstream (transzducer) fehérjék változásaiból és/vagy a negatív visszacsatoló hurkok megszakadásából a szuppresszor gének funkcióvesztés mutációi révén [44,45,54 ]. Így az onkogének és a tumorszuppresszor gének genetikai változásai a Warburg-effektus második lehetséges okai.

Az IGF1R-IR/PI3K/Akt/mTOR útvonal és kezelése diétán keresztül. A vércukor-koncentráció emelkedése az inzulin szekréciójához vezet, majd a szabad IGF1 emelkedik. Az inzulin és az IGF1 kötése receptor tirozin kinázaikhoz utóbbinak autofoszforilációját indukálja, amely a PI3K későbbi aktiválódásához vezet legalább három különböző út egyikén [54]. A továbbiakban a PI3K szignalizáció a szerin/treonin kináz Akt (más néven protein kináz B) foszforilációját és aktiválódását okozza. Az Akt aktiválja a rapamicin (mTOR) emlős célpontját, amely maga is aerob glikolízist indukál a legfontosabb glikolitikus enzimek felfelé szabályozásával, különösen a downstream effektorain keresztül, a c-Myc és a hypoxia által indukálható faktor (HIF) -1α révén. Az mTOR-t negatívan befolyásolja az AMPK aktiválása, amely étrendi korlátozással érhető el [67]. Ezenkívül az inzulin és az AMPK lehetséges negatív kölcsönhatását in vivo tárgyalják [60].

Harmadik mechanizmusként, előrehaladott tumorgenezissel, a HIF-1α nem mutáció által kiváltott stabilizálása az oxigénhiány révén következik be a hipoxiás daganatos régiókban, és hozzájárul a fokozott glikolízishez. Az agresszív daganatok elterjedése túl gyorsan halad az egyidejű vaszkularizációhoz, így hipoxiás régiók alakulnak ki. Mivel a glükóz diffúziós együtthatói nagyobbak, mint az oxigén esetében, ezek a régiók nagymértékben támaszkodnak a glikolízisre. A hipoxiás rákos sejtek különösen rádió- és kemorezisztensek. A PET-vizsgálatok során a magas FDG felvételű tumorterületeket következetesen a rossz prognózishoz kötötték [55,56], és manapság fontos biológiai céltérfogatnak tekintik őket a sugárkezelés során alkalmazott dózisnöveléshez [57].

Az inzulin és az IGF1 hatása

Glikolízis: előnyös a tumorsejtek számára

A glükóz elérhetősége a rák növekedésének elősegítőjeként

A glükóz elérhetőségének közvetett hatásai

Amellett, hogy több glükózt juttat a daganatszövetbe, a hiperglikémia két másik fontos negatív hatást gyakorol a gazdaszervezetre: Először, amint Ely és Krone rámutatott, még a szerény vércukorszint-emelkedés is, amely általában egy nyugati diétás étkezés után következik be, versenyképesen rontja az aszkorbin transzportját. sav az immunsejtekbe [88,91]. Az aszkorbinsavra a hatékony fagocitózis és mitózis érdekében van szükség, így csökken a rosszindulatú sejtekkel szembeni immunválasz. Másodszor, in vitro és in vivo kimutatták, hogy a hiperglikémia aktiválja a monocitákat és a makrofágokat olyan gyulladásos citokinek előállítására, amelyek szintén fontos szerepet játszanak a rák előrehaladásában [92-94] (lásd alább). Harmadszor, a plazma magas glükózkoncentrációja megemeli a keringő inzulin és a szabad IGF1 szintjét, amely két erős anti-apoptotikus és növekedési faktor a legtöbb rákos sejt számára [60]. A szabad IGF1 megemelkedik az IGF-kötő fehérje (IGFBP) -1 inzulin által közvetített csökkent májtranszkripciója miatt [95]. A GLUT2 expressziója miatt a hasnyálmirigy β-sejtjei nagyon érzékenyek a vércukor-koncentrációra, és meredeken megnövelik inzulinszekréciójukat, ha ez meghaladja a normál

5 mM. A tipikus nyugati étrendben, amely napi három étkezésből áll (plusz alkalmi CHO-tartalmú rágcsálnivalók és italok), ez azt jelenti, hogy az inzulinszint a nap nagy részében az éhezési alapvonal fölé emelkedik. Az inzulin és az IGF1 egyaránt aktiválja a PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α útvonalat az IGF1 receptorhoz (IGF1R) és az inzulinreceptorhoz (IR) való kötődéssel (2. ábra). Ezenkívül az inzulin stimulálja a gyulladásgátló citokin interleukin (IL) -6 felszabadulását az emberi adipocitákból [96]. Így feltételezhető, hogy egy olyan étrend, amely a magas GL miatt ismételten emeli a vércukorszintet, további növekedési ingereket biztosít a neoplasztikus sejtek számára. E tekintetben Venkateswaran et al. humán prosztatarák xenograft-modelljében kimutatták, hogy a magas CHO-tartalmú étrend stimulálta az IR-ek expresszióját és az Akt foszforilációját a tumorszövetben, összehasonlítva az alacsony CHO-tartalmú étrenddel [97]. A colorectalis [27], a prosztata [24] és a korai stádiumú emlőrákos betegeknél [23,98] a magas inzulinszint és az alacsony IGFBP-1 szintek rossz prognózishoz társultak. Ezek az eredmények ismét hangsúlyozzák a vércukorszint és ezáltal az inzulinszint szabályozásának fontosságát a rákos betegeknél. Az étrend korlátozása és/vagy a csökkentett CHO bevitel egyszerű stratégia e cél elérése érdekében.

A rákos betegek megváltozott táplálkozási igényei

A cachecticus állapot kialakulása tartós gyulladásos szignálozással. A perifériás szövetekben a glükóz metabolizmus már a korai szakaszban károsodott, míg a máj glükoneogenezise a tumor előrehaladása során a későbbi szakaszokban fokozódik.

Zsír- és ketontestek: anti-cachecticus hatások

A zsír és a cachexia klinikai vizsgálata

Az enyhe ketózis előnyei

Breitkreuz és mtsai tanulmánya. azt mutatja, hogy a ketózisra nem lehet szükség a rákos betegek kachektikus állapotának javításához. Az utóbbi években azonban mind az állat-, mind a laboratóriumi vizsgálatokból újabb bizonyítékok merültek fel, amelyek arra utalnak, hogy a rákos betegek további előnyöket élvezhetnek a nagyon alacsony CHO KD-ben. Egérmodelljeikben Tisdale és mtsai. már megjegyezte, hogy a KD nemcsak csillapította a tumor kachektikus hatásait, hanem azt is, hogy a daganatok lassabban növekedtek (bár ezt nem tulajdonították a β-hidroxi-butirát közvetlen tumorellenes hatásának). A daganatnövekedés gátlása KD révén számos állatmodellben megállapítást nyert, ezt néhány klinikai esetjelentés is alátámasztja, és laboratóriumi vizsgálatok megkezdték az alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok feltárását.

In vitro vizsgálatok

Több mint 30 évvel ezelőtt Magee és mtsai. elsőként mutatták be, hogy a transzformált sejtek kezelése különféle, bár fiziológián felüli β-hidroxi-butirát koncentrációkkal dózisfüggő és reverzibilis gátlást okoz a sejtproliferációban [116]. Az eredmények értelmezése, hogy ''. a ketontestek vagy a glükóz bejutását, vagy a glükóz anyagcseréjét zavarják. '' megerősítette és tovább pontosította Fine és munkatársai, akik bőséges ketontestek jelenlétében összekapcsolják a glikolízis gátlását a szétkapcsolódó protein-2 (UCP-2), amely sok daganatos sejtben előforduló mitokondriális hiba, túlzott expressziójával [ 127.]. Normál sejtekben a zsírsavak és keton testek bomlásából származó bőséges acetil-CoA és citrát gátolná a glikolízis kulcsfontosságú enzimeit a stabil ATP szint biztosítása érdekében; daganatos sejtekben azonban ugyanez a jelenség az ATP termelés csökkenését jelentené, ha a mitokondriumban a kompenzáló ATP termelés károsodna. Több vastagbél- és emlőrákos sejtvonal esetében Fine és mtsai. kimutatta, hogy az acetoacetáttal kezelt ATP veszteség mértéke összefügg az UCP-2 expresszió szintjével.

Nemrégiben Maurer et al. kimutatta, hogy a glioma sejtek - bár a β-hidroxi-butirát nem befolyásolja negatívan - a jóindulatú idegsejtekkel ellentétben nem képesek ezt a ketontestet a glükóz helyettesítőjeként használni, ha ez utóbbit éhezik [128]. Ez alátámasztja azt a hipotézist, miszerint alacsony glükózkoncentráció mellett a ketontestek jóindulatú sejteket szolgálhatnak az anyagcsere igényeinek helyettesítésére, miközben a rosszindulatú sejteknek nem nyújtanak ilyen előnyt.

Állatkísérletek

Asztal 1

Állatkísérletek, amelyek a KD hatását vizsgálták a tumor progressziójára és a gazdaszervezet túlélésére

A kontroll étrendek egy kivételével minden esetben legalább 40% CHO-t tartalmaztak. Az étrend megindítása a tumorsejtek ültetésének idejére utal.

SCID = súlyos kombinált immunhiány; C/P/F = CHO: fehérje: zsír arány; E% = az energia százaléka; BW = testtömeg; BG = vércukorszint

1 plusz további specifikáció nélküli pellet az 5., 8. és 11. napon, plusz 3 mg/ml béta-hidroxi-butirát ivóvízben/3 kontrollt adtak KD-vel ad libitum, nem magas CHO/4 értékkel hasonló eredmények emberi kolorektális Rag2M egereknél A 2010. évi ASCO-ülésen [141] bemutatott HCT-116 tumorok/apbpcpdp> NCT00575146) jó megvalósíthatóságot mutatott, és némi daganatellenes aktivitást javasolt. Egy másik klinikai intervenciós vizsgálat (RECHARGE-vizsgálat,> NCT00444054) metasztatikus rákban szenvedő betegeket nagyon alacsony CHO-diétával kezelő protokollját 2008-ban tették közzé [142], és a 2011. évi ASCO-ülésen bemutatott tanulmány előzetes adatai egyértelmű összefüggést mutattak. a betegség stabilitása vagy részleges remisszió és magas ketózis között, függetlenül a fogyástól és a betegek öntudatlan kalória-korlátozásától [136]. Míg az Atkins-diéta (> NCT00932672) alkalmazásával végzett prosztatarák-szabadalmak kezelésére irányuló randomizált vizsgálat jelenleg a Duke Egyetemen vesz fel betegeket, a klinikai vizsgálatok adatbázisában (ClinicalTrials.gov) közzétett másik vizsgálat még nem nyitott toborzásra (> NCT01092247 ). A közelmúltban két, a KetoCal® 4: 1 alapú ketogén étrendet alkalmazó I. fázisú vizsgálat indított toborzást az Iowai Egyetemen, prosztatarákos betegek (KETOPAN,> NCT01419483) és nem kissejtes tüdőrák (KETOLUNG,> NCT01419587) kezelésére. ). Így a jövőben több adatnak kell rendelkezésre állnia annak eldöntésére, hogy ez a fajta táplálkozás hasznos-e akár támogató, akár terápiás kezelési lehetőségként a rákos betegek számára.

Van-e szerepe a szénhidrát-korlátozásnak a rák megelőzésében?

A "rák megelőzése" utalhat önmagában a karcinogenezis gátlására, vagy - ha a sejtek áttérnek a rosszindulatú daganatra - a daganat növekedésének elégséges késleltetése, így az észlelés nélkül marad és tünetmentes az alany életében. Bizonyíték van arra, hogy még a szerény CHO korlátozás is pozitívan befolyásolhatja mindkét mechanizmust különböző utakon keresztül. Az IGF1R-IR útvonalról már tárgyaltunk: amint egy potenciálisan karcinogén szomatikus mutáció bekövetkezik, az apoptózis és a rosszindulatú daganat között határos sejt karcinogenezisének valószínűségét megnövelheti a mikrokörnyezet magas inzulin- és IGF1-szintje. Amint egy sejt rosszindulatúvá válik, a magas inzulin- és IGF1-szint felgyorsíthatja a proliferációt és az agresszívebb, glikolitikus fenotípus felé való haladást. N-metil-N-nitrozo-karbamiddal kezelt patkányokban kimutatták, hogy az étrend CHO-tartalmának 60 E% -ról 40 E% -ra történő csökkentése a fehérje egyidejű növelésével elegendő volt az étkezés utáni inzulinszint, valamint csökkentse a daganatok megjelenési arányát (18,2 ± 1,3)%/hétről (12,9 ± 1,4)%/hétre (p 50 E% a nyugati étrendben fontos szerepet játszhat a rák megelőzésében és kimenetelében.

Következtetések

Összefoglaljuk az irodalom főbb megállapításait az étrendi CHO korlátozás szerepéről a rák kialakulásában és kimenetelében.

(i) A daganatos sejtek többségében, ha nem is mindegyikében, nagy az igény a glükózra az azonos szövet jóindulatú sejtjeihez képest, és oxigén jelenlétében is glikolízist végeznek (Warburg-effektus). Ezenkívül számos rákos sejt expresszálja az inzulinreceptorokat (IR), és hiperaktiválja az IGF1R-IR utat. Bizonyíték van arra, hogy a krónikusan emelkedett vércukor-, inzulin- és IGF1-szint megkönnyíti a tumor kialakulását és rontja a kimenetelt rákos betegeknél.

(ii) A glükóz-inzulin tengely részvétele magyarázhatja a metabolikus szindróma összefüggését több rák megnövekedett kockázatával. A CHO korlátozásról már kimutatták, hogy kedvező hatást gyakorol a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. Epidemiológiai és antropológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az étrendi CHO korlátozása előnyös lehet a rák kockázatának csökkentésében.

(iii) Sok daganatos beteg, különösen azok, akiknél a betegség előrehaladott stádiuma van, megváltoztatja az egész test anyagcseréjét, amelyet a gyulladásos molekulák megnövekedett plazmaszintje, károsodott glikogénszintézis, fokozott proteolízis és fokozott zsírfelhasználás jelent az izomszövetben, fokozott zsírbontás szövet és a máj fokozott glükoneogenezise. A magas zsírtartalmú és alacsony CHO-tartalmú étrend célja ezen anyagcsere-változások elszámolása. Eddig végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ilyen étrendek biztonságosak és valószínűleg előnyösek, különösen az előrehaladott stádiumú rákos betegek számára.

(iv) A CHO korlátozás utánozza a kalória korlátozás metabolikus állapotát, vagy - KD esetén - az éhezést. A kalória-korlátozás és az éhezés jótékony hatása a rák kockázatára és a progresszióra jól megalapozott. A CHO korlátozása tehát lehetőséget nyújt ugyanazok mögöttes mechanizmusok célzására az éhség és a fogyás mellékhatásai nélkül.

(v) Egyes laboratóriumi vizsgálatok a keton testek közvetlen tumorellenes potenciálját jelzik. Az elmúlt években egérkutatások sokasága bizonyította a KD daganatellenes hatásait különféle daganattípusok esetében, és néhány esettanulmány és preklinikai tanulmány ígéretes eredményeket hozott a rákos betegeknél is. Számos regisztrált klinikai vizsgálat fogja megvizsgálni a KD esetét, mint támogató terápiás lehetőséget az onkológiában.

Rövidítések listája

AMPK: AMP-aktivált protein-kináz; CHO: szénhidrát; CT: számítógépes tomográfia; E%: az energia százalékos aránya; FDG: 18 F-fluor-2-dezoxi-D-glükóz; GI: glikémiás index; GL: glikémiás terhelés; HIF-1α: hipoxiában indukálható faktor-1α; IGF: inzulinszerű növekedési faktor; IR: inzulin receptor; KD: ketogén étrend; LCT: hosszú láncú trigliceridek; MMP: mátrix metalloproteináz; MCT: közepes láncú trigliceridek; mTOR: a rapamicin emlős célpontja; PET: pozitronemissziós tomográfia; PI13K: Foszfoinozidid-3-kináz; ROS: reaktív oxigénfajok.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása

Az RJK elkészítette a kéziratot, az Egyesült Királyság pedig ábrákat és a kézirat egyes részeit, mindkét szerző véglegesítette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Köszönetnyilvánítás

Hálásak vagyunk a két névtelen játékvezetőnek azokért a javaslatokért, amelyek hozzájárultak a cikk javításához. Ezúton is szeretnénk köszönetet mondani Bill Lemke-nek és Sebastian Baiernek az eredményes beszélgetésekért és a cikk előző verziójához fűzött megjegyzésekért. Nagy-Britannia értékeli a "Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)" kutatási támogatását. Ezt a kiadványt a Német Kutatási Alapítvány (DFG) és a Würzburgi Egyetem finanszírozta az Open Access Publishing finanszírozási programban.