Növényi gyógymódok az emlőrák megelőzésére és kezelésére

Írta: Yahyea Baktiar Laskar, Romen Meitei Lourembam és Pranab Behari Mazumder

Beküldve: 2019. május 6. Felülvizsgálat: 2019. szeptember 11. Megjelent: 2020. március 25

Absztrakt

Kulcsszavak

gyógynövényes gyógyszerek
fitokémiai anyagok
fitoösztrogének
mellrák

fejezet és a szerző információi

Szerzői

Yahyea Baktiar Laskar

Természetes termékek és biomedicina kutató laboratórium, Biotechnológiai Tanszék, Assami Egyetem, Cachar, Assam, India

Romen Meitei Lourembam

Természetes termékek és biomedicina kutató laboratórium, Biotechnológiai Tanszék, Assami Egyetem, Cachar, Assam, India

Pranab Behari Mazumder *

Természetes termékek és biomedicina kutató laboratórium, Biotechnológiai Tanszék, Assami Egyetem, Cachar, Assam, India

* Az összes levelezést címezze: [email protected]

A szerkesztett kötetből

Szerkesztette: Bassam Abdul Rasool Hassan

1. Bemutatkozás

2. Az emlőrák jelenlegi forgatókönyve és jövőbeli terhe

Az emlőrák a nőknél világszerte a leggyakrabban diagnosztizált rák és a rákhoz kapcsolódó halálesetek egyik vezető oka. A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) Globocan 2018-as adatai szerint 2018-ban az emlőrák 0,62 millió halálesetet okozott, és további 2,08 millió új esetet azonosítottak, ami az összes regisztrált ráktípus 11,6% -a [5]. A jelenlegi ütem szerint az incidensek száma várhatóan 3,05 millióra, a halálozási troll pedig 2040-re várhatóan idegőrlő 6,99 millióra nő [6]. Tíz nőből körülbelül 1-nél emlőrákot diagnosztizálnak valamikor az életükben [3].

Az epidemiológiai megfigyelések azt mutatják, hogy az emlőrák előfordulása mind az ipari, mind a fejlődő országokban folyamatosan növekszik [7]. Az emlőrák olyan betegség, amelyet nagyrészt környezeti és életmódbeli tényezők váltanak ki, nem pedig genetikai jellegűek, és úgy gondolják, hogy az összes emlőrákos eset csak 10–15% -áért felelős [8]. Különböző kockázati tényezők, mint az életkor (> 50), az emlőrák családi kórtörténete, a nő reproduktív kórtörténete, például a korai menarche, a semmisségi állapot vagy a késői terhesség, valamint a késői menopauza elsősorban az emlőrák kialakulását segítik elő [9]. Ezen túlmenően az orális fogamzásgátló és a hormonpótló terápia hosszan tartó alkalmazása szintén ismert rizikófaktora ennek a betegségnek a posztmenopauzás nők körében [10].

3. Az emlőrák előfordulásának, progressziójának és kezelésének molekuláris jellemzői

A rák kialakulása több szekvenciális molekuláris esemény eredménye. Ezek közül a leggyakoribb egy olyan DNS-molekula mutációja, amely olyan fehérjét kódol, amely vagy kiváltja a sejtosztódást, a proliferációt és a növekedést, vagy amely jelzi ezeknek a molekuláris eseményeknek a végét [11]. Ezért a DNS vagy a sejtciklust szabályozó fehérje károsodása a sejtek ellenőrizetlen osztódásához és növekedéséhez vezethet, az állapot rák. Ez egy hiperproliferatív betegség, amely molekuláris változással jár, ami apoptózis diszregulációt, proliferációt, angiogenezist és áttétet eredményez [12].

Asztal 1.

Gyakran alkalmazott emlőrák kemoterápiás gyógyszerek, azok célpontjai és hatásmechanizmusa [26].

4. Kemoterápiával összefüggő toxicitás az emlőrák kezelésében

A kemoterápia szerepe a rák gyógyításában még mindig kétséges [27]. Még ez is csökkenti a kiújulás kockázatát, és segíti a beteget abban, hogy áttétes emlőrák esetén tovább éljen jobb életminőséggel. De alkalmazása bizonyos kockázati tényezőkkel vagy mellékhatásokkal jár - egyes mellékhatások rövid távúak és csekélyek, míg mások súlyosabbá és életveszélyessé válhatnak [27]. A 2. táblázat néhány általánosan alkalmazott kemoterápiás gyógyszert és azok mellékhatásait ismerteti.

2. táblázat.

Az emlőrák kezelésében gyakran alkalmazott kemoterápiás gyógyszerek és azokhoz kapcsolódó gyakori mellékhatások [26, 28, 29, 30].

Emellett a hosszú távú kemoterápiás toxicitás szívbetegségeket eredményez, és másodlagos rákot, például velő neoplazmát vagy leukémiát válthat ki [36, 37]. A kemoterápiával összefüggő kardiotoxicitás a rákterápia másik fő hátránya, amely növeli a halálozási arányt, mivel a rákos betegeknél nagy a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása [38]. A kardiotoxicitás pangásos szívelégtelenséghez (CHF) vezet, amely nagyobb gyakorisággal fordul elő fiatal és idős betegeknél. Beszámoltak arról, hogy a 65 és 70 év közötti emlőrákos betegeknél, akik adjuváns antraciklin kemoterápiában részesültek, a CHF aránya lényegesen magasabb volt [39]. Egy másik vizsgálat szerint egy széles körben alkalmazott kemoterápiás gyógyszer, a doxorubicin jelentette CHF-t az emlőrákban szenvedő betegek aggasztóan 26% -ában [40, 41]. Ezenkívül megfigyelték, hogy az emlőrákos betegek 0,5% -ánál néhány év kemoterápia után különböző típusú velő neoplazma (MN) vagy leukémia alakult ki [42]. Az MN kialakulásának kockázata magasabb a kemoterápiát követő első években. Ezenkívül a kemoterápiás gyógyszerek bizonyos esetekben a betegek normális pszichológiai állapotát is megzavarhatják [43, 44].

A hagyományos kemoterápia következtében felmerülő mellékhatások elsősorban a gyógyszerek rákos sejtekre való specifitásának hiányából adódnak. A széles körben alkalmazott kemoterápiás gyógyszerek többsége káros károsodást okoz a normál sejtekben és a legfontosabb szervekben, ami korlátozza az alkalmazható gyógyszer adagját [45]. Ez megmagyarázza azt az okot, amely miatt a rákos gyógyszerek terápiás indexe alacsony. Számos megközelítést fontolgatnak ennek a kérdésnek a kezelésére a rákellenes gyógyszerek hatékonyságának javítása érdekében. Közülük az egyik népszerű megközelítés olyan természetes vegyületek keresése, amelyek gátolják a rákos sejtek növekedését az egészséges sejtek működésének megzavarása nélkül.

5. Etnomedicina és növényi vegyületek, amelyeket rák kezelésére használnak

A növényi vegyületek különféle rákellenes aktivitást mutatnak, főleg antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antimutagén és apoptózis-indukáló aktivitással, amelyek a korai stádiumban elősegíthetik a rák kialakulásának megakadályozását (1. ábra). E növényi termékek megfelelő mennyiségének étrendi fogyasztása segíthet az emlőrák megelőzésében és kezelésében a sejtciklus leállításával, az apoptózis kiváltásával, a rákkeltő anyagcsere és az onkogén expresszió szabályozásával, a sejtadhézió, a proliferáció és a migráció gátlásával, valamint a jelátviteli utak blokkolásával. rák progressziója [47].

1.ábra.

A rákellenes aktivitásuknak tulajdonítható növényi vegyületek jellemzői.

1981 és 2014 között 136 rákellenes gyógyszert hoztak használatba szerte a világon, amelyeknek majdnem 83% -a növényi vegyület vagy származéka volt [48]. Az emlőrák kezelésére már számos rákellenes gyógyszert alkalmaztak - ideértve a vinkrisztint, a vinblasztint, a paklitaxelt és a docetaxelt [49]. Annak ellenére, hogy a növényi termékek sikert arattak az emlőrák gyógyításában, és az ezzel járó bonyolultságokat, nem sok növényi termék készül preklinikai vagy klinikai vizsgálatok során. Ennélfogva nagyobb erőfeszítésekre van szükség ahhoz, hogy ezeket a szereket sikeresen át lehessen vinni egy ideális klinikai környezetbe, hogy felmérjék a gyógynövényterápiákban rejlő lehetőségeiket.

6. Az emlőrák megelőzésére használt növényi termékek

2. ábra.

A fitoösztrogének különböző osztályainak néhány fontos tagja [61].

A természetben előforduló fenolos vegyületek, nevezetesen a fenolsavak, flavonoidok, tanninok, kinonok, antocianinok és mások fontos szerepet játszanak a rák megelőzésében és/vagy kezelésében [47]. Ezek a fenolos vegyületek mindenütt jelen vannak, és gyógynövényekben és diétás növényekben gazdagok. Számos fenolos vegyület hozzájárul a karcinogenezis mechanizmusának gátlásához, és a biológiai aktivitás sokfélesége révén mutat kemopreventív aktivitást [62] (4. táblázat).

7. Az emlőrák kezelésére használt növényi termékek

Egy nemrégiben végzett népességalapú felmérés kimutatta, hogy az emlőrákban szenvedő nők csaknem 80% -a valamilyen kiegészítő vagy alternatív gyógyszert használ a rák kezelésében [63]. A növényi gyógymódok az alternatív orvoslás leggyakoribb és legnépszerűbb formája közöttük, amelyet gyakran alkalmaznak mellrákban szenvedő nők. Íme néhány bizonyíték, amely segíthet az emlőrák és a kapcsolódó toxicitás kezelésében:

7.1 Szelektív citotoxikus gyógynövény kiválasztása

A gyógynövényes gyógyszerek egyik érdekes tulajdonsága, hogy szelektíven mérgezik a rákos sejteket. Számos olyan fitovegyületről számoltak be, amelyek szelektív toxicitással rendelkeznek az emlőrák sejtjeivel szemben. Az artemizinin az egyik, az Artemisia annua L.-ből izolálva szelektíven citotoxikusnak bizonyult az emlőrák sejtjeivel szemben, ha megfelelő mennyiségű vas (azaz vas-vas) van jelen a sejtekben. Mivel a rákos sejtekben nagyobb a vas beáramlás, ezért az artemisinin és analógjai szelektíven elpusztíthatják a rákos sejteket magas vaskoncentráció mellett [64]. Ezenkívül az Artemisia annua L.-ből származó polifenolokról beszámoltak arról, hogy gátolják az erősen metasztatikus emlőrákos sejtek, az MDA-MB-231 adhézióját és epiteliális-mezenhimális átmenetét (EMT) [65]. Ezen kívül a Hibiscus sabdariffa polifenolban gazdag kivonatairól és a Brucea javanica vizes kivonatáról is beszámoltak, hogy szelektív citotoxicitást mutatnak az MCF7 és a HTB-126 emlőrák sejtvonalakkal szemben [66, 67]. Ezen növények szelektív citotoxikus összetevőinek elkülönítéséhez azonban további kutatások szükségesek (3. táblázat).

3. táblázat.

Növényi alapú rákterápiák a klinikai vizsgálatok és kutatások különböző szakaszaiban [68].

7.2 Kombinált terápia gyógynövényekkel és szintetikus kábítószerekkel

7.3 Gyógynövény-kiegészítők és táplálékgyógyszerek az emlőrák terápiájához

A rák kimutathatóan megelőzhető betegség a táplálkozás és az étrend változásával. Egy korábbi vizsgálat kimutatta, hogy a rákos megbetegedések csaknem 35% -a összefügg az étrenddel [75]. Epidemiológiai és laboratóriumi vizsgálatokból több megerősítés is kiderül, hogy a gyümölcs, zöldség és növényi kiegészítők elegendő bevitele fordítottan összefügg az emlőrák előfordulásával. A megfelelő mennyiségű fitoösztrogénekből, polifenolokból és egyéb kemopreventív szerek gazdag forrásaiból álló étrend segít csökkenteni az emlőrák kockázatát. A növényi forrás étrend-kiegészítői kevésbé mérgezőek és könnyen metabolizálódnak. Ezenkívül ezeknek a növényi gyógyszereknek az étrendi fogyasztása segít a postchemoterápiás betegek mellékhatásainak leküzdésében. Az adjuváns kemoterápiás károsodás egyik elsődleges tünete a terápiás emlőrákos betegeknél a hőhullámok. A fekete cohosh vagy az Actaea racemosa növényt az emlőrákban szenvedő betegek népszerűen használják hőhullámok kezelésére, ami ellentmondásos, de ígéretes eredményeket ad [76].

8. A növényi vegyületek rákellenes hatásának molekuláris mechanizmusa az emlőrákra

Amint azt a korábbi szakaszban kifejtettük, a növényi vegyületek igazolják a rákellenes hatásokat - ideértve az antioxidáns, citotoxikus, antiproliferatív, apoptotikus aktivitást stb. hiszton-dezacetiláz-inhibitorok és mitózis-zavarók. Általában a növényi eredetű vegyületek antioxidáns, citotoxikus, antimitotikus és apoptotikus aktivitásukkal járulnak hozzá az antikarcinogenezis mechanizmusához (4. táblázat). Mások a kemoprevencióban segítenek a DNS károsodásának megakadályozásában, a karcinogenezis szignalizáció modulálásában és az apoptotikus sejthalál kiváltásában (4. táblázat). Számos in vitro és in vivo vizsgálat alátámasztja a rákellenes aktivitással összefüggő növényi vegyületek aktivitását. Íme néhány példa a növényi vegyületek rákellenes mechanizmusára.

4. táblázat.

Néhány olyan növényi forrásból származó új vegyület, amely ígéretes rákellenes hatást mutatott mind in vivo, mind in vitro vizsgálatokban.

8.1 A növényi vegyületek antioxidáns aktivitása

Az oxidatív stressz növényi vegyületeinek antioxidáns aktivitása akkor alakul ki, ha a reaktív oxigénfajták (szabad gyökök) termelődése és az antioxidáns védekezés egyensúlya megszakad [77]. Az oxidatív stressz kialakulása és az ennek következtében kialakuló reaktív oxigénfajok (ROS) keletkezése számos betegség patogeneziséhez kapcsolódik, beleértve a rákot is. Az oxidatív stresszel a szervezet antioxidáns mechanizmusa foglalkozik, és számos növényi vegyület segíti ennek a gépezetnek a fellendülését. Például a kurkumin fokozza az antioxidáns enzimek aktivitását, és fokozza a sejtek ellenállását az oxidatív károsodásokkal szemben [78]. Ezenkívül azt találták, hogy a kurkumin emeli a máj GSH, SOD, GPx, GR, GST és CAT aktivitását is paracetamollal kezelt patkányokban [79]. Más növényi alapú vegyületek, például az epigallokatechin-gallát, a zöld tea egyik összetevője, megállapították, hogy csökkentik a patkányok lipid-peroxidációs szintjét és a fehérje-karbonil-tartalmat, valószínűleg a GSH redox állapotának jelentős fokozásával, ha orálisan adják őket [80]. Hasonlóképpen számos növényi vegyület segít csökkenteni az oxidatív stresszt, ezért megelőző szerepet játszik a rák kialakulása ellen.

8.2 Növényi vegyületek anti-angiogenezis aktivitása

Jó néhány növényi vegyület segít gátolni az angiogenezist az emlőrákban. A genistein, a flavonoid fitoösztrogén, a leghatékonyabb angiogenezis inhibitor, amely a VEGF, PDGF, uPA, valamint az MMP-2 és az MMP-9 csökkent expressziójához kapcsolódik [81]. A kurkuminról azt is megállapították, hogy az angiogenezis hatékony gátlója, amely csökkenti a különféle proangiogén fehérjék, például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és a bázikus fibroblaszt növekedési faktor expresszióját [82]. A resveratrol és a kvercetin gátolta a migrációt és a csőképződést a szarvasmarha aorta endothel sejtjeiben, következésképpen gátolta az angiogenezist ezekben a sejtekben [83, 84]. Ezenkívül a zöld teában jelen lévő katechin-származékok, mint például az epikatechin (EC), az epigallokatechin (EGC), az epikatechin-3-gallát (EKG) és az epigallokatechin-3-gallát (EGCG), erős angiogenezis-gátlók [85]. Az EGCG anti-angiogén aktivitását az érrendszeri endothelialis növekedési faktor (VEGF) termelésének gátlásával és a mátrix metalloproteinase-2 (MMP-2) aktivitásának csökkentésével mutatták ki az MDA-MB231 emlőrák sejtjeiben [85].

8.3. Növényi vegyületek apoptózist kiváltó aktivitása

Érdekes módon az artemisininről, amely egy ősi kínai növényi vegyület a maláriás lázakról, a közelmúltban kiderült, hogy erős és szelektív toxicitással rendelkezik a rákos sejtekkel szemben. Vassal reagálva alkilező képességű szabad gyököket képez, amelyek képesek elpusztítani a sejteket. Mivel a rákos sejtek nagy mennyiségű vasfelvételt igényelnek a szaporodáshoz, így érzékenyebbek az artemisinin citotoxikus hatására [117]. Ezenkívül az artemisinin orális beadása késleltette az emlőrák megjelenését 7, 12-dimetilbenz [a] antracén (DMBA) által indukált patkányokban [118]. Ez a biztató eredmény új kemoterápiás gyógyszerek tervezéséhez vezethet, hatékony rákellenes tulajdonságokkal és alacsony toxicitással.