1. és 2. típusú cukorbetegség

Mi bennük a kozos?

Absztrakt

Az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség gyakran ugyanazon családokban fordul elő együtt, ami közös genetikai fogékonyságra utal. Az ilyen vegyes családi anamnézis a cukorbetegség közbenső fenotípusához kapcsolódik: inzulinrezisztencia és kardiovaszkuláris szövődmények 1-es típusú cukorbetegeknél, alacsonyabb BMI és kevesebb kardiovaszkuláris szövődmények, valamint alacsonyabb C-peptid-koncentrációk 2-es típusú cukorbetegeknél. A GAD antitest-pozitivitás gyakoribb a vegyes családokból származó 2-es típusú cukorbetegeknél, mint a 2-es típusú cukorbetegekből. A vegyes családi anamnézis több típusú 1-szerű genetikai (HLA és inzulin gén) és fenotípusos tulajdonságokkal társul a 2-es típusú cukorbetegeknél, különösen a GAD antitest-pozitív alcsoportban. Kihagyva a cukorbetegség fenotípusainak szélső végeit, a teljes inzulinhiányig terjedő kisgyermekek és az erősen inzulinrezisztens, többnyire nem Europid etnikai származású alanyok, a cukorbetegek nagy részének mind az 1., mind a 2. típusú folyamatok hozzájárulhatnak cukorbetegségükhöz fenotípus.

1. ÉS 2. TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉGEK CSALÁDI CSOMAGOLÁSA

Számos tanulmány arról számolt be, hogy a 2-es típusú cukorbetegség gyakoribbá vált az 1-es típusú cukorbetegségben (8–13). Svédországban az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 32% -a számolt be családi anamnézisben a 2-es típusú cukorbetegségről, míg a nem cukorbeteg referenciacsoportban 12,5% -uk volt (8). A valódi prevalenciát nehéz megállapítani, mert a legtöbb betegnél 1-es típusú cukorbetegséget diagnosztizálnak olyan korban, amikor szüleik vagy nagyszüleik még túl fiatalok lehetnek ahhoz, hogy 2-es típusú cukorbetegség alakuljon ki náluk. Emellett a 2-es típusú cukorbetegségre vonatkozó, az életkorhoz igazított prevalencia-adatok az általános populációban ritkán állnak rendelkezésre. Megjegyzendő, hogy a 2-es típusú cukorbetegség szülői kórelőzménye az 1-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatával társult az 1-es típusú cukorbetegek testvéreiben (14, 15).

A fentieknek megfelelően megfigyelték az 1-es típusú cukorbetegség gyakori előfordulását a 2-es típusú cukorbetegek rokonaiban is (16–19). Az egynél több 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő finn családok összesen 14% -ában 1-es típusú cukorbetegek is szerepelnek, a 2-es típusú diabéteszes probandumok 5% -ának pedig első fokú rokona van 1-es típusú cukorbetegségben (19). Ez egyértelműen megnő a finnországi 1-es típusú cukorbetegség 0,5–1% -os prevalenciájához képest.

A CSALÁDI Klaszterezés fenotípusos következményei

A vegyes családi anamnézis ellentétes hatást mutat a 2-es típusú cukorbetegség fenotípusával szemben. Az 1-es típusú cukorbetegség családi kórtörténete viszonylag fiataloknál negatívan társult a koszorúér-betegséghez (- betegek (25). Összességében a vegyes családtörténetben szenvedő betegek szérum C-peptid-koncentrációja is alacsonyabb volt, de ez nagyban függött a keringés magas gyakoriságától a GAD autoantitestek (GADA) ebben a csoportban, míg a BMI és a koszorúér betegség társulása a GADA betegeknél is jelen volt (24). A vegyes családi anamnézissel rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél a GADA pozitivitás gyakorisága 18% volt, szemben a 8% -kal a családban csak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (19). Így az 1-es típusú cukorbetegség családtörténete hozzájárulhat a GADA + betegeknél megfigyelt heterogenitáshoz (26).

LATENT AUTOIMMUN CUKORBETEGSÉGEK FELNŐTTEKBEN

Két populációalapú vizsgálatban, a Botnia-vizsgálatunkban (27) és a sokkal nagyobb brit prospektív diabétesz-tanulmányban (28) a GADA-k a 2-es típusú cukorbetegséggel diagnosztizált betegek 15–35% -ában voltak jelen 45 évnél fiatalabb korban, és Az idősebb betegek ~ 7–9% -a (1. ábra). Neveztük ezt az alcsoportot látens autoimmun diabétessel felnőtteknél (LADA) (29), és javasoltunk egy meghatározást a keringő GADA-k, a cukorbetegség diagnosztizálásakor ≥35 éves életkor és az inzulinkezelés nélküli kezelés után a diagnózis utáni első évben (27). E meghatározás szerint, kivéve a sovány, fiatal vagy inzulinnal kezelt betegeket kiválasztó vizsgálatokat, valamint a kórházi vizsgálatokat, a főként angol-kelta vagy skandináv származású kaukázusiak körében a LADA prevalenciája ~ 4,2–13,2% (28). –31) és 10,2% az afro-amerikaiaknál (31), de alacsonyabb a japánoknál (1,1% [32]) és esetleg az olaszoknál (2% [33]) és a dél-európai származású ausztráloknál (1,7% [30]).

Klinikailag a LADA heterogén csoport, és a GADA-k átlagos koncentrációja alacsonyabb, mint az 1-es típusú cukorbetegségben diagnosztizált egyéneknél (34). Ha a diagnózist követő első évben az állandó inzulinkezelést kezdő alanyokat kizárják, a LADA-betegek 50-50% -ában, míg az antitest-negatív betegek 2% -ában markáns inzulinhiány alakul ki a diagnózistól számított 6-10 év alatt (28, 35). Az inzulinhiány progressziója a jelek szerint a fiatalabb életkorral, a GADA-k magas szintjével és a többszörös autoantitestek pozitivitásával függ össze; ennek a csoportnak más endokrin autoantitestjei is lehetnek (27, 28, 36, 37). Másrészt a LADA-ban szenvedő betegek felének soha nem lesz szüksége inzulinkezelésre, és csak enyhén romlik a maximális inzulinszekréciós képességük a GADA-betegekhez képest (38). A GADA-betegekhez képest azonban kevesebb bizonyítékuk van a metabolikus szindrómára (kissé alacsonyabb BMI, jobb vérnyomásszint, kevesebb diszlipidémia) (27, 39). Feltételezhető, hogy a β-sejtek szubklinikai romlása miatt az inzulinrezisztencia alacsonyabb foka kiváltja a cukorbetegséget a LADA-ban, összehasonlítva a közönséges 2-es típusú cukorbetegséggel (26).

VAN EGY KÖZÖS GENETIKAI ELŐREHATÁS?

HLA II. Osztályú gének.

A 6p21 kromoszóma HLA II osztályú régiójában található IDDM1 lokusz szorosan kapcsolódik az 1-es típusú cukorbetegséghez (az esélyek logaritmusa 65,8 [40, 41]). Úgy gondolják, hogy az 1-es típusú cukorbetegség családi kockázatának 42% -át magyarázza (40). A HLA genotípussal kapcsolatos kockázatot különösen a DQB1, DQA1 és DRB1 gének érzékenységének és védőalléljeinek kombinációja határozza meg (rev. 42-ben). A 02 és 0302 DQB1 allitást a finn 1. típusú cukorbetegek 49,6, illetve 71,1% -ában találták (n = 560), szemben a kontroll alanyok 25,5, illetve 20,6% -ával (n = 10 541). A 0301 és 0602 (3) védőallélokat a betegek 7,7 és 6,6% -ában találták, szemben a kontroll alanyok 21 és 42,2% -ával (42). Így Finnországban a lakosság legalább egyharmada hordoz legalább egy fogékonysági allélt.

Az 1-es típusú cukorbetegség családtörténetének hatása a cukorbetegség fenotípusára azonban nem korlátozódik a GADA + csoportra, amint azt korábban említettük. Az 1-es típusú cukorbetegséggel társult kockázat HLA-haplotípusának megoszlása az 1-es típusú cukorbeteg rokonával a 2-es típusú cukorbetegek orális glükóz hatására az inzulin szekréciójának károsodásával járt. Ilyen hatást azonban nem tapasztaltak a 2-es típusú cukorbetegeknél, akiknek hasonló kockázati haplotípusuk volt 1-es típusú cukorbeteg rokonok nélkül, ami arra utal, hogy a 6-os kromoszóma rövid karján más géneket kell megosztani (19). Összességében ezek az adatok az 1. és a 2. típusú cukorbetegség közötti genetikai kölcsönhatásra mutatnak, amelyet a HLA lokusz vagy egy közeli gén közvetíthet.

Inzulin gén.

Az inzulin gén promoterében változó számú tandem ismétlődés (VNTR) polimorfizmus befolyásolja az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor II gének transzkripciós szintjét (48-50). A VNTR nagyon változó mind az ismétlések számának, mind szekvenciájának tekintetében. A kaukázusiaknál a hosszeloszlás bimodális, a rövid (I. osztályú) 75% -kal és a hosszú allélok (III. Osztály) 25% -ával (51). Érdekes módon a VNTR mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegséghez társult. Az 1-es típusú cukorbetegségben számos populációban kimutatták, hogy kapcsolódik ehhez a régióhoz a 11p15 (40, 41) kromoszómán és két I. osztályú allél (kaukázusi [48]) vagy két rövid I. osztályú allél (japán [52]) megnövekedett gyakorisága. . Az inzulin gén hatása az 1-es típusú cukorbetegség kockázatára a közepes vagy alacsony kockázatú HLA genotípusokat hordozó alanyokban tűnik a legerősebbnek, bár minden HLA kockázati kategóriában kimutatható (53, 54).

A HphI genotípust nem társították semmilyen klinikai paraméterrel a kontroll, az 1-es típusú cukorbetegek vagy a vegyes 2-es típusú cukorbetegeknél, de a III/III osztályú homozigóta betegek kis száma kizárta a külön elemzésüket. Bár a 2. típusú cukorbetegségben nem találtunk a III/III. Osztály feleslegét, adataink összefüggést támasztottak alá a III. Osztályú allélok, valamint a testtömeg és az inzulinkoncentráció között a férfiaknál, a nőknél azonban nem. A III. Osztályú allél szignifikánsan társult a magas BMI-vel [I/I vs. I/III vs. III/III: 27,5 (5,3) vs. 28,6 (4,9) vs. 31,6 (6,6) kg/m 2, P = 0,002] és a zsírtömeg [24,5 (7,1) vs. 27,2 (7,6) vs. 27,4 (8,9)%, P = 0,001]. A III. Osztályú allélokkal rendelkező férfiaknál magasabb volt az éhomi inzulinkoncentráció, mint a csak az I. osztályú allélekkel rendelkezőknél [11,1 (8,9) vs. 8,7 (8,3) mU/l, P = 0,009], és inzulinrezisztensebbek is voltak [homeosztázis modell értékelése az inzulinrezisztencia szempontjából]: 4,71 (4,64) vs. 3,12 (4,22), P = 0,012].

A nem cukorbetegek (61–67) korábbi adataival együtt ezek az eredmények alátámasztják a VNTR inzulin gén szerepét a testtömeg és az inzulinérzékenység befolyásolásában. Bár tanulmányunk és néhány más tanulmány szerint a III. Osztályú allélek magas in vivo inzulin-koncentrációval (61–63) jártak kapcsolatban, mások ezt az összefüggést az I. osztályú allélok esetében mutatták (64, 65). Sőt, in vitro az I. osztály magasabb inzulin expresszióhoz vezet, mint a III. Osztály. Ezen eltérések megoldásához további vizsgálatokra van szükség sokkal nagyobb, gondosan fenotípusú csoportokban, és funkcionális adatokra.