A bél mikrobioma és az ellenőrző pont blokád terápiája a melanoma esetén

Rohit Thakur, PhD
Sebészeti Onkológiai Osztály
Texasi Egyetem
MD Anderson Rákközpont
Houston

Jennifer L. McQuade, MD
Melanoma Orvosi Onkológiai Osztály
Texasi Egyetem
MD Anderson Rákközpont
Houston

Jennifer A. Wargo, MD
Sebészeti Onkológiai és Genomikai Orvosi Osztály
Texasi Egyetem
MD Anderson Rákközpont
Houston

Az elmúlt évtizedben jelentős előrelépéseket tapasztaltunk a melanoma terápiájában és a melanoma mortalitás csökkenésében. 1 Ezek az előrelépések tükrözik a kutatók és oktatók világszerte elért eredményeit a melanoma kezelésének, a korai felismerés és a megelőzés stratégiájának javításában.

Az egyik olyan terület, amely nagyon ígéretes és nagy figyelmet igényel a melanoma terápiában, a mikrobióm. A legfrissebb bizonyítékok azt mutatják, hogy a testünkben élő mikrobák és kollektív genomjaik - különösen a bélmikrobiom - befolyásolhatják a gazda immunitását és a melanoma terápiára adott választ. Ennek fontos következményei vannak, mivel számos tényező befolyásolja a bél mikrobiomját, és stratégiákat dolgoznak ki annak terápiás célú módosítására.

A bél mikrobioma és az immunterápiára adott válasz

A válasz előrejelzőinek és az immunellenőrzési blokád (ICB) terápiával szembeni rezisztencia mechanizmusainak, valamint a válasz fokozására szolgáló célok azonosítása az aktív vizsgálat területe. 2,3 A mikrobiómát második emberi genomnak nevezik, 4 és számos tanulmány kimutatta, hogy összefüggés van a bél mikrobiomjának sokfélesége és összetétele, valamint az immunterápiára adott válasz között. 5-11

Két kulcsfontosságú, 2015-ben publikált tanulmány kimutatta az anti-CTLA-4 és az anti-PD-1 kezelésre adott válasz különbségét egér modellekben, a bél mikrobiomjának összetételétől függően. 5,6 Ezek a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a bél mikrobiómájának összetétele megváltoztathatja az ICB-re adott reakciót. Ezt a munkát számos tanulmány követte emberi kohorszokban, amelyek bemutatták a bél mikrobiómájának és az ICB-re adott válaszok közötti kapcsolatot. 7-11. Ez magában foglalta a korai munkát, amely a bél mikrobiómájának és az anti-CTLA-4 kezelésre adott válasz összefüggéseit vizsgálta, ahol a kiindulási bélben lévő különálló bél mikrobiómák összetétele mind a rákellenes válasz, mind az immunrendszerhez kapcsolódó vastagbélgyulladással társult metasztatikus melanómás betegeknél. 7 Későbbi munka az anti-PD-1 kezelésre reagáló vagy nem válaszadó betegek közötti mikrobiom összetételbeli különbségekre irányult anti-CTLA-4 kezeléssel vagy anélkül, és ismét egyértelmű bél mikrobiómás különbségeket találtak. 8.

Ezenkívül a 2018-ban publikált preklinikai és emberi kohorszok két tanulmánya elemezte a bél mikrobiómájának aláírását a válaszadókban és az ICB-ben nem válaszolókban, mechanisztikus betekintést nyújtva a bél mikrobiomjának szerepére. 9,10 Ezen kohorszok mindegyikében (köztük Rumicococcus, Faecalibacteria és Bifidobacteria) számos „válaszhoz kapcsolódó” taxont azonosítottak, bár a kohorszok közötti átfedés kétségtelenül szerény volt - ami vonatkozhat az egyes kohorszokban alkalmazott különböző szekvenálási megközelítésekre is mint az adatok különféle adatbázisok előfeldolgozásának különböző módszerei. Nyilvánvaló, hogy más tényezők is szerepet játszhatnak, például az étrend és a földrajzi különbségek.

Ezek a tanulmányok együttesen alátámasztják a bél mikrobiom és immunitás közötti kapcsolat feltételezését, valamint a melanoma immunterápiára adott választ. Ezenkívül fontos kérdéseket vetnek fel. Először is használható-e a bél mikrobioma diagnosztikai és terápiás célpontként melanómában és más daganatos betegeknél?

A bél mikrobiomját befolyásoló tényezők

Tekintettel a mikrobák lehetséges hatására a rák immunterápiájára adott válaszra, alaposan meg kell vizsgálnunk azokat a tényezőket, amelyek befolyásolják a bél mikrobiómáját a terápiában részesülő betegeknél. A környezeti tényezők egyértelműen túlsúlyban vannak a genetikai tényezőkkel szemben, mint a bél mikrobiomjának módosítói, 12 és a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a környezeti és a gazda tényezők erős szerepet játszanak a mikrobaközösség összetételének, sokféleségének és kollektív metabolikus aktivitásának módosításában.

Az étrend és más életmódbeli tényezők erősen befolyásolják a bél mikrobiom összetételét. Az étrend hatását alaposan tanulmányozták a bél mikrobiom-összetételének összefüggésében, és az étrendi beavatkozás potenciális terápiás stratégia ezen összetétel módosítására. Legalább egy diétás beavatkozási kísérlet zajlik melanómás betegeknél (Asztal 1). Bebizonyosodott, hogy a növényi eredetű rostokban (gyümölcsök, zöldségek és teljes kiőrlésű gabonák), valamint a feldolgozott élelmiszerekben és a hozzáadott cukrokban kevés, a halakból és hüvelyesekből származó fehérjeforrásokkal járó étrend alacsonyabb rákkockázattal és „kedvezőbb” mikrobiomával, ill. anyagcsere profilok. 14,15 Ez releváns a melanómás betegek számára, mivel az Amerikai Rákkutatási Szövetség (AACR) 2019. évi éves ülésén bemutatott előzetes adatok azt mutatták, hogy a magas rosttartalmú étrendet fogyasztó melanomás betegek nagyobb valószínűséggel reagálnak az ICB-re. 16.

Egyéb életmódbeli tényezők, amelyekről kimutatták, hogy hatással vannak a bél mikrobiotájára más populációkban, a testmozgás, az alvási szokások és a stressz. A gazda tényezők, mint például az életkor, a nem és a testtömeg-index, szintén módosítják a bél mikrobiómájának összetételét. 17,18 Az ok-okozati összefüggések, amelyek összekapcsolják ezeket a tényezőket a bél mikrobiómájával, még mindig nem világosak a rák összefüggésében, és az alapul szolgáló mechanizmusok megértése lehetővé teheti a bél mikrobiomjának jobb módosítását.

A gyógyszerek hatással lehetnek a bél mikrobiomjára is. Ez magában foglalja az antibiotikumokat, olyan vizsgálatokkal, amelyek káros hatásokat mutatnak az ICB-re olyan nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akik antibiotikumot kaptak az ICB megkezdése előtt. 11 Hasonló eredményeket mutattak ki a melanómás betegek kohorszaiban. 19.

Az antibiotikumokon kívül számos gyógyszer is kimutatta, hogy hatással van a bél mikrobáira. 20 A vény nélkül kapható kiegészítők és probiotikumok szintén befolyásolhatják a bél mikrobiomját, korai bizonyítékok szerint a vény nélkül kapható probiotikumokat szedő betegek csökkentették a mikrobiom sokféleségét; Így ezeknek a vegyületeknek a beteg általi alkalmazását meg kell vitatni és gondosan mérlegelni kell, talán még egy klinikai vizsgálat keretein kívül is el kell vetni.

1. táblázat: A bél mikrobioma modulációjának klinikai vizsgálata melanomában

ICB = immunellenőrzési blokád. FMT = széklet mikrobiota transzplantáció. ORR = általános válaszarány.

Stratégiák a bél mikrobiomjának modulálására

Ezen megállapítások figyelembevételével nagy az érdeklődés a bél mikrobiomjának modulálása iránt a terápiás válaszok javítása érdekében, és ezeket a stratégiákat magában foglaló klinikai vizsgálatok jelenleg folynak (Asztal 1). A bél mikrobiotája számos különböző megközelítéssel modulálható - ideértve a széklet mikrobiota transzplantációját, az egyes baktériumtörzsek vagy mikrobiális konzorciumok (két vagy több szimbiotikusan élő mikrobacsoport) beadását, a prebiotikumok vagy probiotikumok, a célzott antibiotikus megközelítések és más új stratégiák, valamint diéta.

A székletmikrobiota transzplantáció (FMT) talán az eddigi legtöbb provokatív adatot hozta létre a metasztatikus melanómában szenvedő betegek mikrobioma modulációjában. Az FMT-t széles körben tanulmányozták olyan gyomor-bélrendszeri megbetegedésekben, mint a gyulladásos bélbetegség (IBD) és a Clostridium difficile fertőzés (CDI), 21, és most a rák összefüggésében vizsgálják. Az FMT magában foglalja a széklet anyagának egy vagy több donortól a beteg egyének gyomor-bél traktusába történő átvitelét, és bizonyos betegségekben bizonyítottan hatékony. (Például refrakter CDI esetén a betegek 80-90 százaléka részesül FMT-ben. 23)

Az FMT azonban még mindig nem szabványosított kezelés, bizonyos kockázatokkal, ezért az ilyen megközelítést alkalmazó beavatkozásokat csak egy gondosan megtervezett klinikai vizsgálat keretében szabad elvégezni. Ilyen vizsgálatok jelenleg folynak (Asztal 1), és e tanulmányok közül kettő előzetes adatait közölték nemrég az AACR 2019-es éves ülésén. A válaszokat metasztatikus melanómás betegeknél figyelték meg, akik előrehaladtak az anti-PD-1 terápiában, majd ezt követően teljes válaszadó donor FMT-vel és az anti-PD-1 reindukciójával kezelték (NCT03817125, NCT03353402). További vizsgálatok nyíltak és metasztatikus melanomában szenvedő betegeket gyűjtenek fel (Asztal 1). Vannak adatok arra is, hogy az FMT sikeres lehet az immunterápiával összefüggő vastagbélgyulladás kezelésében. 24 Két, ebben az állapotban szenvedő, FMT-vel kezelt betegnél a klinikai tünetek teljesen megszűntek. 24 Mindazonáltal ezek a megközelítések bonyolultak, és számos egyéb tényező mellett megválaszolatlan kérdések maradnak az optimális donorokkal és konzorciumokkal kapcsolatban. 22.

Tekintettel az étrendnek a bél mikrobiotájára, erős indoklása van az immunterápiában részesülő melanómás betegek étrendi beavatkozási kísérleteinek, és ilyen vizsgálatok folynak (NCT03950635). Ez a megközelítés nagyon ígéretes; a hosszú távú étrendi változásokat azonban köztudottan nehéz fenntartani, és nem világos, hogy az ilyen beavatkozások hatékonyak lesznek széles körben elterjedt metasztatikus melanómában szenvedő betegeknél. Mindazonáltal ezeket a beavatkozásokat tesztelni kell, és beépíteni kell más mikrobiom-modulációs stratégiákba (például FMT és specifikus bakteriális konzorciumok beadásával). Végül segíthetnek az étrendi ajánlások megismertetésében az immunitás és a válaszreakciók javítása, valamint a toxicitás felszámolása érdekében.

Következtetések és jövőbeli irányok

Jelentős előrelépéseket tettünk a melanoma terápiában; óriási lehetőségek vannak azonban a további javításra. Az előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a terápiára adott válasz optimális biomarkerei továbbra is megfoghatatlanok, és olyan integratív megközelítésekre van szükség, amelyek beépítik a gazdaszervezet belső és külső tényezőit is. 25 Ezenkívül fel kell használnunk az új kísérleti terveket (ideértve a neoadjuváns kísérleteket is) és egy globális tudományos tudományos megközelítést (például a Nemzetközi Neoadjuvant Melanoma Konzorciumban foglaltakat). [Lát Neoadjuváns terápia melanoma esetén]

A mikrobiom-moduláció nagy lehetőséget mutatott az ICB terápiás hatékonyságának növelésére, de további vizsgálatokra van szükség az optimális stratégiák meghatározásához a klinikai körülmények között. A bél mikrobiomját erősen befolyásolják az étrend és más életmódbeli tényezők; ezért kritikusan figyelembe kell vennünk ezeket a tényezőket az individualizált kezelések kidolgozása során. Ezenkívül a megközelítések szabványosítása, a klinikai vizsgálatok kiterjedt adatrögzítése és az adatok globális megosztása a csapatalapú kutatás fejlesztése érdekében kulcsfontosságú a melanoma kezelésének (és végső soron a megelőzésének) tovább fokozására szolgáló, klinikailag alkalmazható stratégiák kidolgozásában.