A bél perisztaltikájának valós idejű manipulálása bélben kapszulázott mágneses nanorészecskékkel és viselhető 3D nyomtatott eszközökkel

Tárgyak

Absztrakt

Jelen tanulmány egy új orvosbiológiai mérnöki koncepciót vezetett be a tápanyagok felszívódásának valós idejű beállításának megvalósítása érdekében. A 3D nyomtatású, hordható külső mágneses eszköz segítségével mind a vékonybélben, mind a bélben oldódó bevonattal ellátott mágneses nanorészecskék (EMNP) elhelyezkedése és rezgése szabályozható volt. Könnyű mobilalkalmazással a gyomor-bélrendszeri mozgékonyság közvetlenül, valós időben nyomon követhető volt. További vizsgálatok feltárták, hogy ez a technológia vonzó módja lehet a testsúly beállításának diéta vagy testmozgás módosítása nélkül.

Bevezetés

A javasolt műszaki koncepció illusztrációja. a A súlygyarapodás sematikus diagramja. Ha a bevitel nagyobb, mint a fogyasztás, nő a testtömeg. b Jelen tanulmány elméleti alapjai. A felszívódási arány csökkentésével fogyást érhetünk el fogyókúra és testmozgás nélkül. c, d Az EMNP-k rezgése által stimulált bélperisztaltika vázlata. A vékonybél felgyorsítja a perisztaltikát az EMNP-k mágneses mezővel történő stimulálása alatt, és szabályozza az ételek és az alkohol felszívódását. A H-tér erőssége mobilalkalmazással szabályozható, amely beállíthatja a bevitel abszorpciós arányát

Anyagok és metódusok

Az EMNP gyártása

Összesen 1,5 g enterális kapszulát adunk 10 ml gyengén lúgos oldathoz. Miután a kapszulák teljesen feloldódtak, 0,01 g mágneses nanorészecskéket adtunk hozzá. Ezután a mágneses nanorészecskék keverés közben teljesen be voltak kapszulázva. Végül enterális mágneses nanorészecskék (EMNP) nyerhetők.

A C57BL/6 egerek folyamatos gyógykezelése és időszakos gyógyszerei

Mindegyik egeret napi 0,1 ml/10 g EMNP-vel kezeltük három héten át, minden hétvégén lemértük őket, majd a harmadik hétvégén flebotomizáltuk és teszteltük a vér TC, TG és D-xilózát egy reagenskészlettel. A kezelést a negyedik héten egy hétre leállítottuk, és az egereket lemértük és phlebotomizáltuk a vértartalom vizsgálatához. Ezután az egereket ismét egy hétig gyógykezeltük és lemértük; a kezelést a hatodik héten abbahagyták, és a hatodik hétvégén feljegyezték az egerek súlyát.

Eredmények

Az EMNP-k jellemzése

Ebben a tanulmányban a bélperisztaltika szabályozását három lépésre osztották. Először a bélben oldódó kapszulát használták a mágneses nanorészecskék burkolására, amelyek nemcsak az EMNP-ket tudták megvédeni a gyomorsav okozta eróziótól, hanem a vékonybél hámját is elfedték, majd akadályt képeztek az abszorpció blokkolásában. Ezután ezeket a kapszulákat fokozatosan feloldják a bélfolyadékok, ezáltal felszabadítva a mágneses nanorészecskéket. Ezt követően a 3D-nyomtatási technológia segítségével a viselhető külső mágneses tér eszköze testreszabható volt a különböző populációk szerint. Végül a mobilalkalmazás manipulálásával a mágneses mező szükség szerint távvezérelhető volt, és megvalósította az élelmiszer és az alkohol felszívódásának valós idejű szabályozását a súlykontroll céljának elérése érdekében (1c, d séma).

a Illusztráció arról, hogyan lehetne az EMNP-ket új módszerként alkalmazni az irreverzibilis bariatrikus műtét (RYGB) pótlására. b Az MNP-k TEM képe. c Az EMNP-k TEM képe. A skála sávja 50 nm. A kék rész az enterális kapszula membránját, a lila rész pedig az MNP-ket jelenti. d Az EMNP-k, az MNP-k és az E-kapszula (bélben oldódó kapszula) XRD-adatai. e A bélben oldódó kapszula reakciója különböző oldatokban (víz, sóoldat, pH = 6,5 (szimulált bélfolyadék) és pH = 1,0 (szimulált gyomornedv)) vízzel elegyedő folyadékok képződésére; mind a szimulált gyomornedv kivételével. f H-mezővel ellátott 3D-nyomtatott rugalmas eszköz optikai diagramja. A betét egy személyre szabott viselhető rugalmas eszköz modellt mutat, amelyet digitálisan 3D nyomtatási technikákhoz terveztek. g Optikai fényképek C57BL/6 egerekről (balra) és SD patkányokról (jobbra) a hordható súlycsökkentő eszközzel

Mivel az egerek testtömege a kezelési időszak alatt csökkent, testhosszuk és hasuk kerülete is változott. A melltartóhoz hasonló vállpántokat úgy tervezték, hogy az egér vállához rögzüljenek, és a felhasználók a tényleges követelményeknek megfelelően állíthatják be a vállpántok hosszát (1g. Ábra). Ezenkívül a PLA, amely a 3D-nyomtató anyagok fő rugalmas polimer komponense, lehetővé tette az eszköz alakjának a karosszéria típusának megfelelő beállítását. Az egyéni terápia céljának megvalósítása érdekében a viselők a tényleges táplálékfelvétel alapján választhatták ki a használati időt.

Súlycsökkentő kísérlet

a, b A C57BL/6 egerek és az SD patkányok testtömege változó volt különböző kezelésekkel. A csoport: normál étellel táplálva és egyéb kezelés nélkül; B csoport: magas zsírtartalmú ételekkel táplálják és egyéb kezelés nélkül; C csoport: magas zsírtartalmú táplálékkal és változó mágneses térrel (MF) táplálják; D csoport: magas zsírtartalmú ételekkel táplálják és E-kapszulákkal kezelik; E csoport: magas zsírtartalmú ételekkel táplálják és EMNP-kkel kezelik; F csoport: magas zsírtartalmú táplálékkal táplálják, és EMNP-kkel és változó mágneses térrel kezelik. Az „On” a folyamatos gyógyszeres kezelést jelenti; Az „off” azt jelenti, hogy a kezelést visszavonták. c Digitális gasztrointesztinális kontrasztröntgenfelvétel különböző kezelésekkel. d-f Képek a májszeletek hematoxilin-eozin (HE) festéséről három csoportra, nevezetesen az A csoport, a B csoport és a magas F csoport. g-én A zsírszövet szövetszeleteinek hematoxilin-eozin (HE) festésének képei az A, a B és a magas F csoport számára. j, k A C57BL/6 egerek és az SD patkányok testformáinak optikai képei különböző kezelések után (A csoport, B csoport és F csoport). Méretarányok itt:d-én) 100 mm

TC, TG és D-xilóz abszorpció

Az EMNP alkohol-méregtelenítése

Érdekes, hogy a fogyás mellett az EMNP-k szerepet játszottak az alkohol méregtelenítésében is. A szérum véralkohol-koncentrációja és ADH-tartalma az alkoholmérgezés után megnő, és a legjelentősebb különbség az első 90 percben 30. A gyógyulási idő egy másik meggyőző index a kezelés részegségre gyakorolt hatásának tesztelésére. A várakozásoknak megfelelően az eredmények rendkívül hasonlóak voltak a fogyás kísérletéhez (3d. E ábra). Az F csoport véralkohol-koncentrációja és ADH-tartalma hasonló volt a vak csoportéhoz (A csoport), míg a többi csoport eredménye majdnem megegyezett az alkoholizmus-csoportéval (B csoport). A C (H-mező), a D (E-kapszula) és az E (EMNP) csoportok véralkohol-koncentrációja csökkenést mutatott a B csoportéhoz képest, amelyet állítólag a metil-cellulóz hidrofil felszívódása okozhat. Ezenkívül az F csoport (EMNP-k és H-mező) helyreállítási ideje nyilvánvalóan rövidebb volt, mint a többi csoporté. A véralkohol-koncentráció, a szérum ADH-tartalom és a gyógyulási idő fenti eredményei azt mutatták, hogy módszerünk (EMNP-k és H-mező) antidotumként és megelőző intézkedésként szolgálhat az alkohol-mérgezés ellen.

Az MNP-k biokompatibilitása

A kísérleti csoportban nem észleltek jelentős vas-oxid-maradékot. A pozitív kontrollcsoportban a meztelen vas-oxid nanorészecskék könnyen megtalálhatók voltak. A Fe-t piros színnel jelölik az elem-szkennelés elemzésében (a képek beszúrása)

Az MNP-k biokompatibilitásának értékelésére in vitro citotoxicitási tesztet végeztek. Az 5a, b ábrán két sejtvonal, a HUVEC és a RAW 264.7 MTT-eredményei azt mutatják, hogy az EMNP-knek nincs szignifikáns citotoxicitása a hatékony koncentráción belül. Az 5c. Ábra a szív, a máj, a lép, a tüdő, a vese és az agyi szövetszeletek HE-festése a B és F csoportból, amelyek nem mutattak gyulladást, atipiát és normális morfológiai jellemzőket. A villák/kripták aránya a proximális és a disztális belekben nem változott (5d. Ábra, e), ami arra utal, hogy az MNP-k kedvező biokompatibilitást mutatnak a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájával. Ezenkívül a vér anyagának kompatibilitását hemolízissel vizsgálták. Az MNP-k hemolízisének aránya mind 1,5% alatt volt, ami azt jelzi, hogy az anyag jó vérkompatibilitással rendelkezik (5f. És S8. Ábra). Összességében a SEM-képek és a szövetszeletek elemi szkennelésének, elemi spektrumának, ICP, MTT és HE festésének eredményei azt mutatták, hogy az EMNP-k nem tapadnak a nyálkahártyára, vagy a test felszívódik, ami biztosítja az emberek biztonságát.

Két sejtvonal, a HUVEC és a RAW 264.7 MTT-eredményei az EMNP-k jó biokompatibilitását mutatták különböző koncentrációkban (a, b). A szív, a máj, a lép, a tüdő, a vese és az agy patkányszeleteinek HE festése a B (magas zsírtartalmú étrend) és az F (magas EMNP rázás) csoportokban, amelyek nem mutattak gyulladást vagy atipiát, és határozottan normális morfológiai jellemzők voltak (c). HE festett mikroszkópos képeket 200-szoros nagyítás mellett. d) e) A proximális bélbolyhok/kripta átlagos aránya (d) és a disztális bélbolyhok/kripta arány (e). f Az EMNP-k hemolízisaránya. Triton X-100-at állítottunk be kontrollként

Vita

Hivatkozások

Tanaka, M. és mtsai. A makrofágok által indukálható C-típusú lektin az elhízás okozta zsírszöveti fibrózis mögött áll. Nat. Commun. 5., 4982 (2014).

Yang, L. & Colditz, G. A. A túlsúly és az elhízás előfordulása az Egyesült Államokban, 2007-2012. JAMA Intern. Med. 175, 1412–1413 (2015).

Lee, H. és mtsai. Grafén alapú elektrokémiai eszköz, hőre érzékeny mikrotűkkel a cukorbetegség monitorozásához és terápiájához. Nat. Nanotechnol. 11., 566–572 (2016).

Wu, S. L., Weng, Z. Y., Liu, X. M., Yeung, K. W. K. & Chu, P. K. Funkcionált TiO2 alapú nanoanyagok biomedicinikus alkalmazásokhoz. Adv. Funkció Mater. 24., 5464–5481 (2014).

Cai, W. és mtsai. Az orálisan előrehaladott glikációs végtermékek (AGE) elősegítik az inzulinrezisztenciát és a cukorbetegséget azáltal, hogy kimerítik az AGE receptor-1 és a sirtuin 1 antioxidáns védelmet. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109., 15888–15893 (2012).

Luo, N. Q. és mtsai. Rugalmas piezorezisztív érzékelő tapasz, amely lehetővé teszi az ultravékony teljesítményű, mandzsetta nélküli vérnyomásmérést. Adv. Funkció Mater. 26., 1178–1187 (2016).

Isomaa, B. és mtsai. A metabolikus szindrómához kapcsolódó kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás. Cukorbetegség ellátása 24., 683–689 (2001).

Voytek, B. & Knight, R. T. Prefrontalis kéreg és bazális ganglionok hozzájárulása a vizuális munkamemóriához. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107., 18167–18172 (2010).

Xue, Y., Xu, X., Zhang, X.-Q., Farokhzad, O. C. & Langer, R. A diéta okozta elhízás megelőzése egerekben zsírszövet-transzformációval és angiogenezissel, célzott nanorészecskék alkalmazásával. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 5552–5557 (2016).

Névtelen. Klinikai útmutatások a túlsúly és az elhízás felnőttek azonosításához, értékeléséhez és kezeléséhez - a bizonyítékjelentés. Nemzeti Egészségügyi Intézetek. Am. J. Clin. Nutr. 68, 51S – 209S (1998).

Padwal, RajS., Majumdar & Sumit, R. Az elhízás gyógyszeres kezelése: orlisztát, szibutramin és rimonabant. Gerely 369, 71–77 (2007).

Flynn, C. R. és mtsai. Az epe elvezetése a distalis vékonybélhez hasonló metabolikus előnyökkel jár, mint a bariatrikus műtét. Nat. Commun. 6., 7715 (2015).

Zoon, H. F. A. és mtsai. Az étkezési jelekre vonatkozó megváltozott idegi reakciókészség az étkezési preferenciákkal kapcsolatban, de az étvágyhoz kapcsolódó hormonkoncentrációk nem az RYGB-műtét után. Viselkedés Brain Res. 353, 194–202 (2018).

Garb, J., Welch, G., Zagarins, S., Kuhn, J. & Romanelli, J. Bariatrikus műtét a kóros elhízás kezelésére: a súlycsökkenés kimenetelének metaanalízise laparoszkópos állítható gyomorszalag és laparoszkópos gyomor bypass. Obes. Surg. 19., 1447–1455 (2009).

Julià, D., Gómez, N. & Codinacazador, A. Sebészeti készség és szövődmények aránya bariatrikus műtét után. New Engl. J. Med. 370, 1223–1224 (2014).

Elsom, K. A., Glenn, P. M. és Drossner, J. L. Az emberi vékonybél intubációs vizsgálata. Am. J. Dig. Dis. 6., 593–597 (1939).

Wang, D. Q. A bél koleszterin felszívódásának szabályozása. Annu. Tiszteletes Physiol. 69, 221–248 (2007).

Cole, E. T. és mtsai. Bélben oldódó HPMC kapszulák, amelyeket a bél célzásának elérésére terveztek. Int. J. Pharm. 231, 83–95 (2002).

Ruiz-Hernandez, E., Baeza, A. & Vallet-Regi, M. intelligens gyógyszer-szállítás DNS/mágneses nanorészecske kapukon keresztül. ACS Nano 5., 1259–1266 (2011).

Eifler, A. C. és Thaxton, C. S. nanorészecske terápiák: FDA jóváhagyás, klinikai vizsgálatok, szabályozási utak és esettanulmány. Módszerek Mol. Biol. 726, 325–338 (2011).

McNeil, N. I. A vastagbél hozzájárulása az ember energiaellátásához. Am. J. Clin. Nutr. 39, 338–342 (1984).

Gunzerath, L., Faden, V., Zakhari, S. & Warren, K. Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet jelentése a mérsékelt alkoholfogyasztásról. Alkoholklin. Exp. Res. 28., 829–847 (2004).

Leuner, C. & Dressman, J. A gyógyszer oldhatóságának javítása orális beadásra szilárd diszperziók alkalmazásával. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50, 47–60 (2000).

Wang, Z. L. az alakkal vezérelt nanokristályok és azok együtteseinek transzmissziós elektronmikroszkópiája. J. Phys. Chem. B 104, 1153–1175 (2000).

Liu, Z.-C és mtsai. Kétféle fluorouracil mágneses albumin mikrogömb célzott eloszlásának összehasonlítása vastagbél-neoplazma meztelen egerekben in vivo mágneses mező alatt. J. Gastrointest. Surg. 15, 622–624 (2012).

Zhang, Y. és mtsai. Az elhízott egér gén és humán homológjának helyzeti klónozása. Természet 372, 425–432 (1994).

Martin, T. R., Vennes, J. A., Silvis, S. E. és Ansel, H. J. A felső gasztrointesztinális endoszkópia és radiográfia összehasonlítása. J. Clin. Gasztroenterol. 2, 21–25 (1980).

Benson, J. A. és mtsai. A d-xilóz abszorpciós teszt malabszorpciós szindrómákban. New Engl. J. Med. 256, 335–339 (1957).

Lee, Y. és mtsai. A bél terápiás luminalis bevonata. Nat. Mater. 17., 834–842 (2018).

Liu, Y. és mtsai. Biomimetikus enzim nanokomplexek, antidotumokként történő alkalmazásuk és az alkoholos mérgezés megelőző intézkedései. Nat. Nanotechnol. 8., 187–192 (2013).

Hilty, F. M. és mtsai. A vasat és a cinket tartalmazó nanokomponensekből származó vas biológiai hozzáférhetőség patkányokban szövet felhalmozódása nélkül. Nat. Nanotechnol. 5., 374–380 (2010).

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatta (31860263-tól XW-ig; 51102131-től F.A-ig; és 81660392-ig Caifeng Xie-től); Kína nemzeti kulcsfontosságú kutatási alapprogramja (2013CB531103 - H.X.); Jiangxi Tartományi Oktatási Minisztérium Tudományos Alapítványa (KJLD14010, 20153BCB23035, 20161ACB21002 és 20165BCB19002 - X.W.); és a Nanchang Egyetem magvető támogatása a biomedicináért.

Szerzői információk

Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá: Fen Yu, Xiao Cui

Hovatartozások

Kémiai Főiskola, Nanchang Egyetem, Nanchang, 330088, Jiangxi, P. R. Kína

Fen Yu és Hsziaolei Wang

Sugárzási és Orvosi Onkológiai Tanszék, Zhongnan Kórház, Wuhani Egyetem, Wuhan, 430071, Hubei, P. R. Kína

A Nanchang Egyetem második kapcsolt kórháza, Nanchang, 330088, Jiangxi, P. R. Kína

Yuanyuan Lang és Xinxin Miao

A Biomérnöki Gyógyszerek és Technológiák Országos Mérnöki Kutatóközpontja: Translációs Orvostudományi Intézet, Nanchang Egyetem, Nanchang, 330088, Jiangxi, P. R. Kína

Fei Huang, Lingfang Wang, Fanrong Ai, Caifeng Xie, Hongbo Xin és Xiaolei Wang

Kémiai Tanszék, Vegyészmérnöki Iskola, Dalian Műszaki Egyetem, Dalian, 116024, Liaoning, P. R. Kína

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre