A béllúgos foszfatáz szerepe a gyomor-bél traktus gyulladásos rendellenességeiben

1 Ergonómiai és Gyakorlási Élettani Tanszék, Egészségtudományi Kar, Jagiellonian University Medical College, Krakkó, Lengyelország

2 Fiziológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Jagiellonian University Medical College, Krakkó, Lengyelország

3 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Klinika, Egyetemi Kórház, Jagiellonian University Medical College, Krakkó, Lengyelország

Absztrakt

1. Bemutatkozás

2. Az IAP hatásmechanizmusai

Az LPS ezen hatásait főként az LPS lipid A-csoportja közvetíti, amely lehetővé teszi annak kötését az autópálya-szerű receptorhoz 4 (TLR4), és két különböző utat aktivál, nevezetesen a mieloid differenciáló faktor 88- (MyD88-) függő és a MyD88- független út. A MyD88-függő útvonal elindítása a nukleáris faktor aktiválódásához vezethet-κB (NF-κB) és számos proinflammatorikus citokin felszabadulása [15].

3. IAP és a bél mikrobiota

A gyomor-bél traktus hatalmas számú mikroorganizmust tartalmaz, együttesen a bél mikrobiotájaként. A bél mikrobiota jelentős szerepet játszik az emberi egészség és a dysbiosis fenntartásában, amelyet a bél mikrobiota kóros egyensúlyhiányaként határoznak meg. A bél mikrobiotájának változása szerepet játszik különböző betegségek patogenezisében, beleértve a gyulladásos bélbetegséget (IBD), az antibiotikumokkal társított hasmenést (AAD), Clostridium difficile-társult betegség (CDAD), metabolikus szindróma, elhízás és rák [30, 31].

4. Diéta és IAP

5. IAP és gyulladásos krónikus betegségek

A csökkent IAP expresszió sok krónikus gyulladásos betegségben szerepet játszik, mint például a gyulladásos bélbetegség (IBD), a lisztérzékenység, a metabolikus szindróma és az elhízás.

5.1. IBD

Továbbá az UC vagy CD betegek alacsony IAP aktivitást mutattak a normál egészséges kontrollokhoz képest [19, 53]. Következésképpen az IBD-ben szenvedő betegeknél megfigyelt bélvédő mechanizmus károsodása az endogén IAP alsó bélszintézisének és aktivitásának tulajdonítható, de ennek a rendellenességnek az IAP-hiány szempontjából fennálló patomechanizmusát még nem vizsgálták teljes mértékben [19].

5.1.1. Állatkísérletek

Számos tanulmány vizsgálta az IAP szerepét a kísérleti vastagbélgyulladásban (1. táblázat). Az ischaemia által kiváltott bélgát diszfunkcióval rendelkező IAP-knockout (IAP-KO) egerekben a megnövekedett bélgyulladást figyelték meg, valószínűleg ezeknek az állatoknak a bélgáton keresztüli bakteriális transzlokációjának elősegítése miatt, a vad típusú egerekhez képest [21]. Egy másik tanulmányban Martínez-Moya és mtsai. [6] kimutatták, hogy az intrarektális IAP beadása megakadályozta a baktériumok transzlokációját a vastagbélgyulladás különböző modelljeiben. Sőt, bár az IAP-KO egerek nem mutattak spontán vastagbélgyulladást, kimutatták, hogy hajlamosabbak a kísérleti vastagbélgyulladásra [54]. Tuin és mtsai. [19] az orálisan beadott saválló IAP tabletták hatékonyságát vizsgálták dextrán-nátrium-szulfát (DSS) által kiváltott kísérleti vastagbélgyulladáson patkányokban. Felfedték a DSS által kiváltott gyulladás jelentős csökkenését az IAP terápiával [19].

Hasonló megfigyelést tettek a DSS által kiváltott vastagbélgyulladás egérmodelljében egy másik kutatócsoport [25]. Megállapították, hogy az IAP-val kezelt egereknél a testtömeg-csökkenés lényegesen kisebb volt, és csökkent vastagbélkárosodás kísérte őket, ami a betegség aktivitásának szövettani indexével, például kriptával és serlegsejt-vesztéssel, bélödémával és kevésbé súlyos neutrofilek beszivárgása a bélfalba [25].

Ramasamy és mtsai. [26] értékelte az orálisan beadott IAP potenciális terápiás szerepét a krónikus vastagbélgyulladás két független egérmodelljében, nevezetesen a DSS által kiváltott egér colitis modellben vad típusú egerekben és IAP-knockout egerekben, és a besugárzás érintett egerekben hiányos volt a Wiskott- Aldrich-szindróma fehérje (WASP) vastagbélgyulladás. Megállapították, hogy az orálisan beadott IAP ebben a krónikus vastagbélgyulladás-modellben szignifikánsan gyengítette a gyulladást mind az IAP-knockout, mind a vad típusú egerekben [26]. Lee és mtsai. [27] a piroxicam által kiváltott IL-10 knockout egér modellt alkalmazták, és megfigyelték a kísérleti vastagbélgyulladás súlyosságának jelentős csökkenését az IAP orális beadása után. Ezek az eredmények határozottan arra utalnak, hogy az endogén IAP alacsonyabb aktivitása a bélkárosodás fokozott súlyosságával jár együtt kísérleti vastagbélgyulladásban, és ezt a káros hatást megfordítja exogén módon beadott IAP-val történő kiegészítés.

5.1.2. Humán tanulmányok

Humán vizsgálatban [29] az IAP napi 7 napos beadása UC-ben szenvedő betegeknél a betegség aktivitási pontszámainak rövid távú javulásával járt, és a klinikai előnyös hatásokat 21 napon belül figyelték meg, és a C-reaktív fehérje és széklet kalprotektin. Érdekes, hogy az exogén IAP-val történő kezelést ezeknél a betegeknél jól tolerálták, toxicitás jele nélkül [29], amint azt a 2. táblázat mutatja.

A hipertrófiás mesenterialis zsírszövet az IBD-ben a megnövekedett keringő proinflammatorikus citokinek fő hozzájárulója lehet, és kétségtelenül szerepet játszhat e betegség patogenezisében és aktivitásában [55–58]. Az úgynevezett „kúszó zsír” képződése miatt ezt a gyulladásos citokinek növekedését - legalábbis részben - az LPS okozhatja [57, 59, 60], de az IAP beadása vélhetően csökkenti ezt a folyamatot. Ezenkívül a krónikus testmozgás hozzájárulhat a proinflammatorikus citokinek enyhüléséhez azáltal, hogy stimulálja az aktív izomegységekből származó vazodilatációs myokinek szekrécióját, amelyekről kimutatták, hogy befolyásolják az izom-zsír áthallást [61–63].

Kiváló áttekintésben Lallès [10] két AP izoformának lehetséges ellentétes hatásait javasolta az IBD-ben. Klinikai vizsgálatok [19, 28, 29] és állatkísérletek [6, 19, 25, 26, 74, 75] alapján Lallès [10] megfigyelte, hogy az IAP csökken, de a TNAP az IBD-ben fel van szabályozva. Úgy tűnik, hogy a megnövekedett TNAP mind a vastagbél hámsejtjeiből, mind a neutrofilekből származik. Lallès [10] azt állította, hogy a TNAP vastagbél-újraszabályozása gyulladásos körülmények között védőbél-alkalmazkodást jelenthet az oxidatív stressz és a gyulladás progressziója ellen.

5.2. Egyéb krónikus betegségek

Különösen jól tanulmányozták az IAP-hiány szerepét a metabolikus szindróma patogenezisében. A metabolikus szindróma a feltételek csoportja: központi elhízás, emelkedett vérnyomás, megemelkedett inzulinrezisztencia, dyslipidaemia és zsírmáj. A metabolikus szindróma 2-es típusú cukorbetegséghez, érelmeszesedéshez és nem alkoholos zsírmájbetegséghez vezet [76, 77]. Korábbi tanulmányok feltárták, hogy a magas zsírtartalmú étrend (HFD) modulálja a bél mikrobiotáját és növeli az LPS plazmakoncentrációját, és kiváltja a testtömeg-növekedést és a cukorbetegséget [78, 79]. Ezenkívül az endotoxémiát kulcsszerepet játszották a metabolikus szindróma patogenezisében [78, 79].

Az LPS alapvető szerepét megerősítette az a megfigyelés, miszerint az egerek, amelyekből hiányzik a TLR4, az LPS receptora, rezisztensek a HFD által kiváltott gyulladásra, elhízásra és inzulinrezisztenciára [80]. Azoknál az egereknél, akiknél IAP-hiányt szenvedtek, fokozott bélpermeabilitása és magas LPS-szintje volt, elhízás, megemelkedett vércukorszint és inzulinrezisztencia [34]. A magas zsírtartalmú diéta és az IAP együttesen teljesen megakadályozta a metabolikus szindróma kialakulását [34]. Egy másik tanulmányban az antibiotikum-kezelés korai életkorban az egereket fogékonyabbá tette a metabolikus szindrómára felnőttkorban, de az IAP és antibiotikum együttes alkalmazása teljesen megakadályozta ezt a hajlamot a metabolikus szindrómára [81].

A lisztérzékenységben a bélgát integritása romlik. Erre az IAP expressziójának és aktivitásának csökkenésére utalnak a lisztérzékenységben szenvedő gyermekeknél [81]. Ez a bélkárosodás továbbá kifejezetten súlyos volt a betegség súlyos eseteiben [82]. Gluténmentes étrenddel rendelkező gyermekeknél az IAP expresszió normalizálódott. Ugyanez a csoport megtalálta a megnövekedett mRNS és fehérje szintjét a TLR4-nek az újonnan diagnosztizált cöliákiás gyermek nyombél nyálkahártyájában [83]. Felvetették, hogy a TLR4 LPS általi ellenőrizetlen aktiválása a nyálkahártya működésének elvesztését okozhatja a gyulladás előtti kaszkád indukciója miatt [82].

Az IAP potenciális védő szerepét számos más betegségben és kísérleti állatmodellben javasolták, amelyek az alapkutatást a klinikai körülményekre fordítják. Az exogén IAP jótékony hatással volt a nekrotizáló enterocolitis (NEC) kísérleti modelljére is, és azt javasolták, hogy értékes kiegészítő kezelés legyen a NEC-ben [18]. Ebrahimi és mtsai. [84] kimutatták, hogy az IAP-val végzett peritonealis öntözés hatásosan fokozta a túlélést a peritonitis egérmodelljében. A legutóbbi cikkben Wang és mtsai. [85] kimutatták az exogén IAP terápiás hatását a peritonitis egérmodelljében, ami a bélpermeabilitás és a baktériumok transzlokációjának gátlásában nyilvánul meg. Az exogén IAP antibiotikumokkal társult hasmenéses egerekben is védőhatású volt [86]. Továbbá az IAP aktivitásának jelentős csökkenését dokumentálták a cisztás fibrózisban (CF) szenvedő betegektől vett duodenális biopsziákban [87, 88]. A CF egérmodellben is megfigyelték az IAP szintjének csökkenését és a fokozott bélpermeabilitást [89].

6. IAP és szeptikus sokk

A szepszis az intenzív osztályon az akut vesekárosodás (AKI) egyik fő oka [90], amely magas halálozással és a túlélők krónikus veseelégtelenségének kialakulásának fokozott kockázatával jár. Két kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, II. Fázisú klinikai vizsgálat kimutatta a szarvasmarha IAP alkalmazásának kedvező vesehatásait kritikusan betegekben, szepszis társult AKI-ban [91, 92]. Az IAP ezen védőhatásait az LPS defoszforilezésének és az extracelluláris ATP növekedésének tulajdonították [93, 94]. A szarvasmarha-eredetű anyagok beadása emberben korlátozott és sok hátrányt jelent. Ezért nemrégiben kifejlesztettek egy humán rekombináns AP-t (recAP) [95], amelynek védőhatásait in vitro és in vivo vizsgálatok igazolták az LPS által indukált AKI patkánymodelljében [96]. Egészséges önkéntesekkel végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, I. fázisú vizsgálatban a recAP farmakokinetikáját, biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálták, és ezek az eredmények nem vetettek fel biztonsági aggályokat [97].

7. Következtetés

Az IAP szerepe a gyulladás, a fertőzés és a bél mikrobiota kulcsfontosságú szabályozójaként, főleg az LPS defoszforilezésével. Az IAP csökkent aktivitása növelheti a betegségek kockázatát a mikrobiom változásai, a bélgyulladás fokozódása és a bél permeabilitása révén. Az ebben a felülvizsgálatban felhalmozott bizonyítékok és az a tény, hogy az IAP humán rekombináns formáját (recAP) kifejlesztették, és az IAP ezt a rekombináns formáját káros hatások nélkül biztonságosan beadták az embereknek, arra a következtetésre jutunk, hogy az IAP potenciális lehet terápiás szer a bélgát diszfunkciója, például az IBD által kiváltott gyulladásos betegségek kimenetelének javítására. Az IAP rekombináns formájának felfedezése azt a reményt kelti, hogy a jövőbeni klinikai tanulmányok jobban megvilágíthatják egy terápiás stratégia érdekes lehetőségét, amely az enzim emberi betegségek kezelésében mutatott hatékonyságára vonatkozik, különösen a dysbiosis, valamint a gyakran társuló bél- és szisztémás gyulladások megelőzésére alacsonyabb emésztőrendszeri rendellenességekkel, például IBD, IBS és Clostridium difficile fertőzés.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a cikket a tudományos kutatási támogatás (UMO-2015/19/B/NZ4/03130) támogatta, amelyet a lengyel Nemzeti Tudományos Központ finanszírozott.